I BENEFICI DEL INOSITOLO NELL INDUZIONE DELL OVULAZIONE NELLA PAZIENTE CON OVAIO POLICISTICO

Transcript

1 I BENEFICI DEL INOSITOLO NELL INDUZIONE DELL OVULAZIONE NELLA PAZIENTE CON OVAIO POLICISTICO Simone Ferrero IRCCS AOU San Martino - IST DINOGMI, Università degli Studi di Genova

2

3 CONOSCENZA MOLECOLARE DELLA PATOLOGIA NUOVE MOLECOLE CON MAGGIOR EFFICACIA TERAPEUTICA

4 Obiettivo: valutare se il D-chiro-inositolo migliora l ovulazione e la produzione ovarica di androgeni nelle donne con PCOS Popolazione: 44 donne con PCOS e BMI > 28 kg/m ;340: Disegno dello studio: RCT in doppio cieco Randomizzazione: 6-8 settimane - D-chiro-inositolo (1200 mg al giorno per via orale) - placebo

5 Obiettivo: valutare se il D-chiro-inositolo migliora l ovulazione e la produzione ovarica di androgeni nelle donne con PCOS Popolazione: 44 donne con PCOS e BMI > 28 kg/m ;340: Disegno dello studio: RCT in doppio cieco Randomizzazione: 6-8 settimane - D-chiro-inositolo (1200 mg al giorno per via orale) - placebo L 86,4% (19/22) delle donne trattate con D-chiro-inositolo ha ovulato rispetto al 27,3% (6/22) di quelle trattate con placebo (p < 0,001)

6 Popolazione: 20 donne magre (BMI 20,0-24,4 kg/ m 2 ) con PCOS (oligomenorrea e iperandrogenismo) Disegno dello studio: RCT in doppio cieco 2002;8: Randomizzazione: - D-chiro-inositolo (600 mg al giorno per via orale) - placebo D-chiro-inositolo placebo p * basale dopo trattamento basale dopo trattamento Indice di massa corporea (kg/m2) 22,4 ± 0,3 22,5 ± 0,3 22,1 ± 0,3 21,8 ± 0,1 < 0,001 Rapporto vita-fianchi 0,81 ± 0,02 0,80 ± 0,02 0,80 ± 0,02 0,82 ± 0,01 < 0,001 Pressione sistemica (mmhg) 128 ± ± ± ± 1 0,002 Pressione diastolica (mmhg) 85 ± 1 79 ± 3 83 ± 7 87 ± 1 0,001 Colesterolo totale (mg/dl) 208 ± ± ± ± 9 0,001 Trigliceridi (mg/dl) 192 ± ± ± ± 19 0,001 * cambiamento medio dal basale nel gruppo placebo versus il gruppo di trattamento

7 Popolazione: 20 donne magre (BMI 20,0-24,4 kg/ m 2 ) con PCOS (oligomenorrea e iperandrogenismo) Disegno dello studio: RCT in doppio cieco 2002;8: Randomizzazione: - D-chiro-inositolo (600 mg al giorno per via orale) - placebo D-chiro-inositolo placebo p * basale dopo trattamento basale dopo trattamento Glicemia a digiuno (mg/dl) 86 ± 4 80 ± 4 84 ± 6 87 ± 4 0,12 Insulinemia a digiuno (μu/ml) 30 ± 4 24 ± 8 29 ± 7 36 ± 7 0,20 Glicemia AUC (mg/dl/min) ± ± ± ± 793 0,40 Insulina AUC (μu/ml/min) 8343 ± ± ± ± ,03 ISIcom (mg -2 /dl -2 ) 2,68 ± 0,35 4,92 ± 0,59 3,11 ± 0,48 2,68 ± 0,54 < 0,002 * cambiamento medio dal basale nel gruppo placebo versus il gruppo di trattamento

8 Popolazione: 20 donne magre (BMI 20,0-24,4 kg/ m 2 ) con PCOS (oligomenorrea e iperandrogenismo) Disegno dello studio: RCT in doppio cieco 2002;8: Randomizzazione: - D-chiro-inositolo (600 mg al giorno per via orale) - placebo D-chiro-inositolo placebo p * basale dopo trattamento basale dopo trattamento Testosterone totale (ng/dl) 99 ± 7 34 ± 4,3 116 ± ± 7,5 0,003 Testosterone libero (ng/dl) 0,83 ± 0,11 0,22 ± 0,03 0,87 ± 0,12 0,83 ± 0,13 0,01 Picco di progesterone (ng/ml) 13,1 ± 2,2 4,6 ± 1,3 0,003 SHBG (nmol/l) 142 ± ± ± ± 26 0,40 Androstenedione (ng/dl) 264 ± ± ± ± 41 0,09 DHEAS (μg/dl) 365 ± ± ± ± 35 0,06 * cambiamento medio dal basale nel gruppo placebo versus il gruppo di trattamento

9 Popolazione: 20 donne magre (BMI 20,0-24,4 kg/ m 2 ) con PCOS (oligomenorrea e iperandrogenismo) Disegno dello studio: RCT in doppio cieco 2002;8: Randomizzazione: - D-chiro-inositolo (600 mg al giorno per via orale) - placebo Hanno ovulato il 60% (6/10) delle donne trattate con D-chiro-inositolo e il 20% (2/10) di quelle trattate con placebo. La differenza nei tassi di ovulazione non ha raggiunto la significatività statistica (p = 0,17). Il limite principale dello studio è il campione molto piccolo. Fra le donne che hanno ovulato nei due gruppi il picco di progesterone è risultato più alto nelle donne trattate con D-chiro-inositolo (18,3 ± 0,5 ng/ml; n = 6) rispetto a quelle trattate con placebo (12,3 ± 2,8 ng/ml; n = 2; p = 0,004).

10 Popolazione: 283 donne con oligomenorrea e PCOS Disegno dello studio: RCT in doppio cieco Randomizzazione: 16 settimane - inositolo (100 mg due volte al giorno) - placebo 5,9% (8/136) delle pazienti trattate con inositolo e l 11,6% delle pazienti trattate con placebo non hanno ovulato (p = 0,04) La frequenza di ovulazione con difetto della fase luteale (picco del progesterone < 7 ng/ml) era simile nei due gruppi di studio; la maggioranza dei cicli ovulatori erano normali sia nelle pazienti trattate con inositolo che in quelle trattate con placebo L intervallo di tempo al primo ciclo ovulatorio era inferiore nelle pazienti trattate con inositolo (17,3 giorni) rispetto a quelle trattate con placebo (28,6 giorni; p = 0,02)

11 Popolazione: 283 donne con oligomenorrea e PCOS Disegno dello studio: RCT in doppio cieco Randomizzazione: 16 settimane - inositolo (100 mg due volte al giorno) - placebo Rispetto alle pazienti che non hanno risposto all inositolo (meno di 3 ovulazioni in 16 settimane), quelle che hanno risposto avevano più basso T, più alte SHBG e più basso indice di androgeni liberi.

12 Popolazione: 25 donne con PCOS affette da anovulazione Pervietà tubarica bilaterale e liquido seminale normale dei partners Trattamento: mio-inositolo 2 g due volte al giorno μg di acido folico pazienti trattate 25 pazienti con ciclo mestruale dopo il trattamento (n,%) 22 (88,0%) pazienti con ovulazione mensile (n,%) 18 (72,0%) gravidanze (n) 10 gravidanze/pazienti trattate (%) 40,0% gravidanze/pazienti con ovulazione mensile (%) 55% aborti (n,%) 2 (20%) gravidanze multiple (n) 0

13 Popolazione: 25 donne con PCOS affette da anovulazione Pervietà tubarica bilaterale e liquido seminale normale dei partners Trattamento: mio-inositolo 2 g due volte al giorno μg di acido folico baseline dopo mio-inositolo progesterone (ng/ml) 1,8 ± 0,7 10,5 ± 1,8 testosterone totale (ng/dl) 95,6 ± 8,5 45,2 ± 6,7 * testosterone libero (ng/dl) 1.0 ± 0,8 0,38 ± 0,1 ** androstenedione (ng/dl) 230 ± ± 28 * p = 0.003; ** p = 0.005

14 Popolazione: 92 donne con oligomenorrea o amenorrea Randomizzazione: 16 settimane mio-inositolo 2 g due volte al giorno μg di acido folico (n = 45) 200 μg di acido folico (n = 47) Non hanno ovulato il 17,8% (8/45) delle pazienti trattate con mio-inositolo e il 36,2% (17/47) di quelle trattate con placebo (p = 0,04)

15 Popolazione: 92 donne con oligomenorrea o amenorrea Randomizzazione: 16 settimane mio-inositolo 2 g due volte al giorno μg di acido folico (n = 45) 200 μg di acido folico (n = 47) Fra le pazienti che hanno risposto e non hanno risposto al mio-inositolo, non sono state osservate differenze significative nel BMI, WHR, E2 circolante, inibina B, insulinemia e glicemia a digiuno. Le pazienti che hanno risposto al mio-inositolo avevano più basso T, più alte SHBG, e più basso indice di androgeni liberi

16 Popolazione: 20 donne con PCOS con oligomenorrea (n=15) o amenorrea (n=5) Randomizzazione: 12 settimane Gruppo A (n = 10): mio-inositolo 2 g due volte al giorno μg di acido folico Gruppo B (n = 10): 200 μg di acido folico Le pazienti trattate con mio-inositolo hanno avuto cicli mestruali durante le 12 settimane di trattamento Le 5 pazienti in amenorrea hanno avuto cicli mestruali regolari o oligomenorrea Le pazienti trattate con placebo sono rimaste in oligomenorrea

17 Popolazione: 48 donne con PCOS affette da oligomenorrea Disegno: RCT doppio cieco Randomizzazione: mio-inositolo 2 g due volte al giorno μg di acido folico (n = 23) 200 μg di acido folico (n = 19) 16 donne (69,5%) hanno ovulato nel gruppo trattato con mio-inositolo e 4 (21,1%) hanno ovulato nel gruppo placebo (p = 0,001) Il picco di progesterone è risultato più alto nel gruppo trattato con mio-inositolo (15,1 ± 2,2 ng/ml).

18 Obiettivo: valutare l efficacia di mio-inositolo e metformina (in monoterapia o in combinazione a rfsh) nel trattamento di irregolarità mestruali, anovulazione cronica, e infertilità in donne con PCOS Popolazione: 120 donne con PCOS (Rotterdam Criteria ) con pervietà tubarica e normale liquido seminale del partner Randomizzazione: 6 mesi - metformina (1500 mg al giorno, n = 60) - mio-inositolo (4 g) + acido folico (400 μg) (n = 60) - se non concepiscono: rfsh (37,5 UI al giorno)

19 Obiettivo: valutare l efficacia di mio-inositolo e metformina (in monoterapia o in combinazione a rfsh) nel trattamento di irregolarità mestruali, anovulazione cronica, e infertilità in donne con PCOS Popolazione: 120 donne con PCOS (Rotterdam Criteria ) con pervietà tubarica e normale liquido seminale del partner Randomizzazione: 6 mesi - metformina (1500 mg al giorno, n = 60) - mio-inositolo (4 g) + acido folico (400 μg) (n = 60) - se non concepiscono: rfsh (37,5 UI al giorno)

20 Popolazione: 30 donne con PCOS (criteri di Rotterdam) resistenti al clomifene citrato con insulino-resistenza (HOMA index) Stimolazione: rfsh dal 3 giorno del ciclo (150UI per 3 giorni, poi 75 UI); induzione dell ovulazione con hcg (5000 UI) Disegno: caso-controllo (età, BMI) Morgante G, Orvieto R, Di Sabatino A, Musacchio MC, De Leo V Fertil Steril 2011;95: Trattamento: - solo stimolazione - stimolazione + inositolo (1500 mg), lattoferrina (100 mg), bromelina (20 mg) senza inositolo con inositolo p Follicoli > 15 mm (n) 3,5 ± 1,2 2,1 ± 0,5 <.001 Follicoli > 18 mm (n) 2,0 ± 0,9 1,1 ± 0,5 <.003 Picco E2 nel giorno dell hcg (pg/ml) 955 ± ± 91 <.001 Tasso di cancellazione (%) 6/15 (40%) 0 <.002 Gravidanze cliniche (%) 2/15 (13,3%) 5/15 (33,3%) ns

21 Popolazione: 30 donne con PCOS (criteri di Rotterdam) resistenti al clomifene citrato con insulina resistenza (HOMA index) Stimolazione: rfsh dal 3 giorno del ciclo (150UI per 3 giorni, poi 75 UI); induzione dell ovulazione con hcg (5000 UI) Disegno: caso-controllo (età, BMI) Morgante G, Orvieto R, Di Sabatino A, Musacchio MC, De Leo V Fertil Steril 2011;95: Trattamento: - solo stimolazione - stimolazione + inositolo (1500 mg), lattoferrina (100 mg), bromelina (20 mg) Limiti metodologici dello studio - Il protocollo (step-down) con una dose iniziale di 150 UI/giorno aumenta il rischio di iperstimolazione (un protocollo chronic low-dose step-down con una dose iniziale di 37,5-50 UI riduce il rischio di iperstimolazione) - non è chiaro perché sia stato utilizzato un multivitaminico (con lattoferrina e bromelina)

22 CONCLUSIONI Il mio-inositolo è efficace nel migliorare i disturbi relativi all asse riproduttivo, ripristinando l'ovulazione e migliorando la qualità ovocitaria e l iperandrogenismo Il DCI è in grado anch esso di migliorare la regolarità mestruale e ovulatoria, ma avrebbe un effetto più marcato nel ridurre l insilino-resistenza MI e DCI svolgono ruoli differenti, ma sinergici nel metabolismo del glucosio e nella regolazione insulinica, nel contrastare i problemi del sistema endocrino e i disturbi riproduttivi che caratterizzano la PCOS MI e DCI possono, quindi, essere utilizzati nei soggetti con PCOS, anche in combinazione con altre molecole (acido folico, pillole anticoncezionali, metformina). In termini di effetto terapeutico, sembra che la combinazione MI:DCI possa essere più efficace rispetto alla somministrazione di una singola specie di inositolo; tuttavia, il preciso rapporto MI:DCI da utilizzare è materia di dibattito, poiché gli elementi correntemente disponibili non permettono di fornire una risposta definitiva; in particolare, mancano specifici studi farmacocinetici che confrontano MI, DCI e combinazione MI:DCI.