TRANSAMINASI (AMINOTRANSFERASI) agiscono con un meccanismo ping-pong. sono presenti sia nel citosol che nei mitocondri

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Timoteo Longo
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1 TRANSAMINASI (AMINOTRANSFERASI) sono PLP-dipendenti agiscono con un meccanismo ping-pong catalizzano reazioni reversibili sono presenti sia nel citosol che nei mitocondri Seguiamo le fasi di una reazione di transaminazione Tappa iniziale: spiazzamento della Lys da parte dell aa entrante.

3 Meccanismo a ping-pong delle transaminasi Le reazioni di transaminazione sono reversibili e quindi possono servire per sintetizzare gli aa non essenziali a partire dai corrispondenti chetoacidi.

4 La finalità principale delle reazioni di transaminazione è di raccogliere i gruppi aminici dei diversi aa sul Glu, che verrà poi trasportato nei mitocondri, dove andrà incontro ad una reazione di deaminazione ossidativa ad opera della Glu deidrogenasi (GluDH). DEAMINAZIONE OSSIDATIVA La reazione è catalizzata dalla Glu deidrogenasi (Glu DH)

5 DEAMINAZIONE OSSIDATIVA AMINAZIONE RIDUTTIVA La GluDH - è un enzima mitocondriale - catalizza una reazione reversibile - può utilizzare sia NAD + che NADP + Generalmente: - NAD + interviene nella deaminazione ossidativa - NADPH nella aminazione riduttiva

6 La direzione delle reazioni dipende dalle concentrazioni relative di Glu, α-kg e NH 3 e dal rapporto [NAD + ]/[NADPH]. La GluDH è regolata allostericamente: - GDP e ADP sono modulatori positivi - GTP e ATP sono modulatori negativi Una bassa carica energetica promuove la degradazione degli aa e la produzione di energia dai loro scheletri carboniosi.

7 L azione combinata delle transaminasi e della GluDH è detta transdeaminazione. Serve nella degradazione degli aa. Al contrario l azione della GluDH e delle transaminasi serve nella sintesi degli aa.

8 La direzione delle reazioni dipende dalle concentrazioni relative di Glu, α-kg e NH 3 e dal rapporto [NAD + ]/[NADPH]. La transdeaminazione è la fonte principale di NH 3 nei vari tessuti. Altre fonti sono le basi azotate ed altri composti azotati. L NH 3 così prodotta deve poi arrivare al fegato, che la eliminerà sotto forma di urea.

9 L NH 3 è molto tossica, in particolare per il cervello: essendo in grado di attraversare facilmente la barriera ematoencefalica, un incremento dei livelli ematici (5-50 μm) può indurre - stato comatoso - edema cerebrale - aumento della pressione intracranica. L NH 3 deve quindi arrivare al fegato in una forma non tossica. Gln e Ala rappresentano le forme di trasporto dell NH 3 dai tessuti extra-epatici e dai muscoli al fegato. - Gln dalla maggior parte dei tessuti attraverso la reazione catalizzata dalla Gln sintetasi - Ala dai muscoli attraverso la transaminazione Pir->Ala (ciclo Glc-Ala)

10 Cause della tossicità dell NH 3 alcalinizzazione eccessiva aminazione riduttiva dell α-kg a Glu eccessiva aminazione di Glu a Gln Alcalinizzazione A ph fisiologico, quindi, l ammoniaca è presente quasi totalmente come ione ammonio

11 Un eccesso di NH 3, che si può verificare come conseguenza di patologie epatiche (epatiti, cirrosi, etc), determina: 1. aminazione riduttiva dell a-kg 2. ulteriore aminazione del Glu a Gln 1. aminazione riduttiva dell a-kg, con sottrazione di questo metabolita dal ciclo citrico, deleteria per il cervello 2. ulteriore aminazione del Glu a Gln, anch essa deleteria per il cervello

12 Gln è la forma di trasporto dell NH 3 dai tessuti extra-epatici al fegato La reazione avviene in due tappe con il -glutamil-p come intermedio. La concentrazione ematica di Gln è maggiore rispetto a tutti gli altri aa. Oltre che per il trasporto dell NH 3, la Gln serve: - nella sintesi proteica - quale fonte di NH 2 in numerose vie biosintetiche

13 L eccessiva aminazione di Glu a Gln è deleteria per il cervello perché provoca deplezione di ATP oltre che di Glu e GABA, che funzionano da neurotrasmettitori. Inoltre l accumulo di Gln esplica una forte azione osmotica determinando: - rigonfiamento degli astrociti - edema cerebrale - aumento della pressione intracranica

14 Ricapitolando: l azione tossica dell NH 3 a carico del SNC avviene principalmente attraverso: - aminazione riduttiva dell α-kg a Glu - ulteriore aminazione del Glu a Gln con forte effetto osmotico - deplezione di Glu, GABA e ATP.

15 Nei reni l azione di quest enzima consente l eliminazione dell eccesso di H + ed il mantenimento dell equilibrio acido-base in condizioni di acidosi metabolica. Infatti NH 3 si combina con i H + per formare ioni NH + 4 che vengono eliminati con le urine.

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