In questa slide sono elencati gli obiettivi del modulo 2.

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2 In questa slide sono elencati gli obiettivi del modulo 2. 2

3 Sono qui sintetizzati i processi che conducono alla produzione di acido cloridrico da parte delle cellule parietali situate nel fondo gastrico. Sotto stimolo della gastrina, liberata dalle cellule a gastrina situate nell antro gastrico, e di sostanze liberate dal sistema nervoso enterico, si ha l attivazione dell AMP ciclico delle cellule parietali con produzione di acido cloridrico che viene rilasciato nel lume gastrico. La pompa che presiede a quest ultimo processo, detta pompa protonica, introduce il potassio ed estrude ioni idrogeno con un meccanismo ATPasi-dipendente. 3

4 I mediatori coinvolti e le sostanze in grado di bloccare o stimolare le tappe metaboliche specifiche che portano alla produzione di acido cloridrico sono diversi. Per esempio, diciclomina è in grado di inibire i recettori colinergici di membrana, inibendo l attività dell acetilcolina; cimetidina è in grado di inibire i recettori H2 dell istamina, inibendo l attività della stessa, e ancora misoprostolo stimola i recettori della prostaglandina E2. Sempre sul versante ematico delle cellule parietali vi è il recettore della gastrina. Gli inibitori di pompa protonica (IPP) agiscono con un meccanismo completamente diverso, in quanto bloccano non una singola tappa metabolica, ma la via ultima comune, quindi rappresentano i farmaci più potenti e selettivi nell inibizione della produzione acida gastrica. 4

5 Focalizziamo ora l attenzione sull istamina, che agisce attraverso un meccanismo AMP ciclico-dipendente, sull acetilcolina, che agisce attraverso un meccanismo calcio-dipendente e sulla gastrina, anch essa attiva attraverso un meccanismo calcio-dipendente caratterizzato da recettori diversi dall acetilcolina. 5

6 Gli IPP rappresentano gli agenti inibitori della secrezione acida più potenti e usati. Sono stati introdotti negli anni 90 e dal punto di vista chimico sono sostituti benzimidazolici. In particolare, omeprazolo rappresenta una miscela racemica di isomeri destrogiri e levogiri. Esomeprazolo è l isomero levogiro di omeprazolo. 6

7 Gli IPP vengono somministrati come profarmaci inattivi. Generalmente la somministrazione è per via orale, in capsule o tavolette enteric-coated acidoresistenti. Il rivestimento viene dissolto nel duodeno (ph alcalino) e solo a quel punto il profarmaco viene assorbito. È mandatorio somministrare gli IPP mezz ora prima del pasto, che rappresenta il tempo necessario perché il profarmaco venga attivato. Gli IPP sono deboli basi lipofiliche, potendo così diffondere facilmente nei canalicoli delle cellule parietali. Gli IPP sono concentrati più di 1000 volte nei canalicoli delle cellule parietali, perché vengono protonati e intrappolati. 7

8 Gli IPP vengono convertiti in forma attiva e vanno incontro a un rapido metabolismo epatico e sistemico. La clearance renale è trascurabile e il tempo di dimezzamento è di 0,5-2 ore con una durata di azione di 24 ore, caratterizzata da inibizione irreversibile della pompa protonica. L effetto massimo si protrae per 3-4 giorni e questo rende ragione della completa ripresa della secrezione acida dopo sospensione del farmaco. Fra gli IPP, omeprazolo è disponibile anche in unione con sodio bicarbonato, che ne accelera l assorbimento. Lansoprazolo, pantoprazolo ed esomeprazolo possono anche essere somministrati per via endovenosa, in infusione continua di ore oppure a boli. 8

9 Vengono elencate, per gli IPP di più frequente uso, le caratteristiche principali, quali costante di dissociazione (pka), percentuale di biodisponibilità e tempo di dimezzamento. 9

10 I principali campi di applicazione degli IPP sono rappresentati da: malattia da reflusso gastroesofageo; ulcera peptica. In dettaglio, sia le ulcere gastriche sia quelle duodenali rispondono pienamente alla terapia, che deve essere combinata qualora sussista positività per infezione da Helicobacter pylori. Un ulteriore indicazione è rappresentata dalle ulcere correlate all uso di farmaci antinfiammatori non steroidei e dalla prevenzione del risanguinamento da ulcera peptica; dispepsia non ulcerosa; prevenzione del sanguinamento mucosale correlato allo stress in reparti ospedalieri a rischio ; condizioni di ipersecrezione gastrica delle quali la forma più severa è rappresentata dalla sindrome di Zollinger-Ellison causata da un gastrinoma. 10

11 Gli effetti collaterali degli IPP possono essere sintetizzati come segue: di tipo generale: rappresentati da nausea, vomito, dolori addominali, diarrea e flatulenza; da diminuzione di acidità che influenza negativamente l assorbimento della vitamina B12 e del calcio. Gli studi più recenti peraltro non hanno confermato queste osservazioni, confermando la sicurezza degli IPP; in relazione alla soppressione dell acidità gastrica a lungo termine, possibile comparsa di polipi benigni nel fondo gastrico, secondari all ipergastrinemia e da considerarsi del tutto benigni. 11

12 Per quanto riguarda le interazioni farmacologiche, durante terapia con IPP si possono osservare: ridotto assorbimento di antifungini e digossina; inibizione del citocromo P450 epatico con conseguente riduzione del metabolismo di diazepam, warfarin e fenilidantoina. Questo aspetto è oggetto di ricerca e un più attento timing nella somministrazione dei farmaci sembra essere la soluzione per le eventuali interazioni; aumento della clearance della teofillina osservata con lansoprazolo; non sono state riportate interazioni importanti per rabeprazolo e pantoprazolo. 12