Agonisti diretti dei recettori dopaminergici
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1 Agonisti diretti dei recettori dopaminergici
2 I recettori della dopamina
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8 Tossicologia generale e del farmaco Anno accademico Caratteristiche dei DA agonisti Non necessitano di conversione metabolica (la loro azione non cambia con il progredire della degenerazione) Emivita più lunga della L-DOPA Minore insorgenza di discinesie dopo 5 anni di terapia Non competono con gli aminoacidi aromatici per l assorbimento a livello intestinale né per l attraversamento della BEE
9 Farmacocinetica dei principali agonisti della dopamina
10 Dosi efficaci equivalenti dei principali agonisti della dopamina
11 Bromocriptina (D2/D3, D1)
12 Diidroergocriptina (D2, D1)
13 Cabergolina (D2/D3, alfa) Particolarmente adatta per l acinesia notturna
14 Lisuride (D2/D3/D4, alfa) Molto solubile, anche usata per somm. endovenosa o sottocutanea per infusione continua
15 Pergolide (D2/D3, D1/D4, alfa)
16 Effetti collaterali della bromocriptina e dei derivati ergolinici edema agli arti inferiori fibrosi pleuropolmonari, pericardiali, valvolari e retroperitoneali sonnolenza comportamenti impulsivi/compulsivi (5%)
17 Pramipexolo (D3, D2/D4)
18 Ropinirolo (D3>D2>D4)
19 Proprietà farmacologiche di pramipexolo e ropinirolo
20 Effetti collaterali di pramipexolo e ropinirolo Comportamenti impulsivi/compulsivi +
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22 Apomorfina (D1/D2, D3/D4, alfa)
23 Rotigotina Neupro preparazione transdermica (D3/D2) Problemi con la cristallizzazione locale della rotigotina (2-8 C) e reazioni locali, ne limitano l uso
24 Non motor complications associated to DA replacement therapy in PD DA dysregulation syndrome Hypersexuality Euphoria and hypomania Punding Pathological shopping Pathological Gambling Impulse control disorders and dopamine dysregulation syndrome associated with dopamine agonist therapy in Parkinson s disease Sandro Fenu, Jadwiga Wardas and Micaela Morelli Behav Pharmacol Sep;20(5-6):363-79
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26 Orfenadrina (Disipal) Triesifenidile (Artane) Biperidene (Akineton) Metixene (Tremaril) Bornaprina (Sormodren) Anticolinergici (tremore, rigidità muscolare) Effetti collaterali: offuscamento vista secchezza fauci ritenzione urinaria costipazione perdita di memoria, confusione mentale Ipertrofia prostatica Glaucoma
27 Anticolinergici Tmax T 1/2 Orfenadrina Triesifenidile
28 Inibitori delle MAO-B e delle COMT
29 Metabolismo della dopamin
30 Localizzazione delle monoammino ossidasi
31 Inibitori delle MAO-B Selegilina Rasagilina
32 3-O-METIL-DOPA BEE COMT TIROSINA TH L-DOPA DDC selegilina rasagilina MAO-B L-DOPA DDC DOPAMINA DOPAMINA DOPAC DAT DA agonisti DA DA COMT 3 METOSSI TIRAMINA DAR
33 Selegilina
34 Azione della selegilina nel metabolismo della dopamina
35 Inibitori delle COMT Entacapone Tolcapone (Tasmar)
36 3-O-METIL-DOPA COMT BEE entacapone TIROSINA TH L-DOPA DDC MAO-B L-DOPA DDC DOPAMINA DOPAMINA DOPAC DAT DA entacapone tolcapone agonisti DA DA COMT 3 METOSSI TIRAMINA DAR
37 Effetto dell entacapone sulla concentrazione di DOPA nel SNC
38 L-DOPA + COMT inibitori Quando la L-DOPA è somministrata per via orale, ha una emivita plasmatica di circa 60 minuti Il 99% viene rapidamente metabolizzato dalle COMT e dalle decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici (DAA), mentre solo una minima percentuale (1%) raggiunge il cervello La somministrazione di inibitori delle DAA con la L-DOPA, allunga l emivita plasmatica di quest ultima a circa 90 minuti, e il 5-10% del farmaco raggiunge il cervello In questa situazione le COMT diventano gli enzimi maggiormente responsabili del metabolismo sia periferico che centrale della L-DOPA L indicazione terapeutica principale degli inibitori delle COMT è in associazione con la L-DOPA e inibitori DAA, con conseguente aumento della emivita plasmatica e incremento della frazione che raggiunge il cervello
39 Entacapone L-DOPA + Carbidopa + Entacapone = Stalevo
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41 DBS Deep brain stimulation
42 Antagonisti dei recettori del glutammato
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45 Antagonisti del glutammato (NMDA) Amantadina Memantina Budipina
46 Amantadina Efficacia Terapeutica: negli stadi iniziali della malattia ha modesti effetti antiparkinsoniani. Migliora le disabilità lievi dovute a bradicinesia così come il tremore e la rigidità. E utile anche per le discinesie negli stadi più avanzati della malattia. Può comparire tolleranza ai suoi effetti. Specialità farmaceutica: Effetto collaterali: Anoressia, nausea, nervosismo, incapacità di concentrazione, insonnia, vertigini, convulsioni, allucinazioni o sensazione di distacco e confusione, visione offuscata, disturbi gastrointestinali, livedo reticularis ed edemi periferici; raramente leucopenia e rash cutaneo. La sospensione dell amantadina deve essere graduale indipendentemente alla risposta del paziente al trattamento.
47 Nuove future strategie terapeutiche
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49 Antagonisti dei recettori A 2A adenosinici
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51 Neurology Aug 12;61(3): Adenosine A(2A) receptor antagonist treatment of Parkinson's disease. Bara-Jimenez W, Sherzai A, Dimitrova T, Favit A, Bibbiani F, Gillespie M, Morris MJ, Mouradian MM, Chase TN. Istradefylline in patients with dyskinesia and motor fluctuation. No improvement when administered alone or in association with optimal dose of L-DOPA. Improvement when administered in association with sub-optimal dose of L-DOPA, similar to optimal dose of L-DOPA but less dyskinesia and increase in L-DOPA duration. Improvement in tremor, rigidity and bradykinesia Neurology Aug 12;61(3): Randomized trial of the adenosine A(2A) receptor antagonist istradefylline in advanced PD. Hauser RA, Hubble JP, Truong DD; Istradefylline US-001 Study Group. In patients with dyskinesia and motor fluctuation. Ann Reduction Neurol. of OFF time, Adenosine increase A(2A) in non-troublesome receptor antagonist dyskinesia istradefylline (KW-6002) reduces "off" time in Parkinson's disease: A double-blind, randomized, multicenter clinical trial (6002-US-005) Lewitt PA, Guttman M, Tetrud JW, Tuite PJ, Mori A, Chaikin PC, et al. Approval for manufacturing and marketing of NOURIAST tablets 20 mg, a novel antiparkinsonian agent (3/2013) has been approved for manufacturing and marketing in Japan. NOURIAST is a selective adenosine A 2A receptor antagonist for Parkinson's disease which improved wearing-off phenomena and was well tolerated in Parkinson's disease patients treated with levodopa.
52 Agonisti dei recettori 5-HT 1A/1B della serotonina
53 Ruolo del sistema serotoninergico nelle discinesie -La concentrazione sinaptica di dopamina rilasciata dal neurone dopaminergico in seguito alla somministrazione di levodopa è controllata dal DAT e dagli autorecettori D2 (A). -Questi sistemi di controllo non son presenti nel neurone serotoninergico ed il rilascio di dopamina è incontrollato e non fisiologico (B). -Mediante la somministrazione di agonisti 5HT 1A/B si può modulare il rilascio di dopamina riportandolo all'interno del livello di concentrazione fisiologica (C).
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55 Antagonisti dei recettori metabotropici del glutammato (mglu 5 )
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