BOLOGNA, 12 APRILE ELENA CONTRO

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1 BOLOGNA, 12 APRILE 2014 ELENA CONTRO

2 OUTLINE 1. Diabete pregestazionale (PGDM): Incidenza circa 1% delle gravidanze Condizione ad alto rischio per malformazioni fetali ed esito ostetrico sfavorevole 2. Diabete gestazionale (GDM): Incidenza circa 7% delle gravidanze Condizione benigna, rischio aumentato soprattutto per macrosomia fetale e distocia di spalla Rischio aumentato di sviluppare DM tipo II dopo la gravidanza

4 COMPLICANZE 1. Complicanze materne: Retinopatia diabetica Nefropatia diabetica Vasculopatia diabetica Neuropatia periferica 2. Complicanze ostetriche: Preeclampsia Malformazioni Aborto MEF Macrosomia Polidramnios Parto pretermine Morte perinatale

5 RETINOPATIA DIABETICA La retinopatia diabetica peggiora in alcune donne durante la gravidanza, ma raramente si sviluppa de novo Un cattivo controllo glicemico si associa alla progressione della retinopatia durante la gravidanza La terapia laser rappresenta il trattamento d elezione Il controllo della pressione arteriosa ha un effetto benefico sull edema maculare Effettuare una valutazione del fundus all inizio della gravidanza, ripetuta a 28 settimane se negativo, e a settimane se positivo La retinopatia diabetica non è una controindicazione al parto vaginale (RCOG 2008)

6 NEFROPATIA DIABETICA Definizione : microalbuminuria mg/24H macroalbuminuria (nefropatia conclamata) 200 mg/24h insufficienza renale Cl creatinina, creatininemia, uricemia La gravidanza non è associata con lo sviluppo o il peggioramento della nefropatia La nefropatia si associa ad un aumentato rischio di outcom ostetrico sfavorevole (IUGR, ipertensione, preeclampsia, parto prematuro) (Rosenn et al Diabetes and Pregnancy London 2003; ) Valutazione della funzionalità renale al primo controllo: creatinina >120 mg/ml proteinuria > 2gr/die consulenza nefrologica protenuria > 5 gr/die profilassi con eparina

7 COMPLICANZE OSTETRICHE Obstetric and perinatal outcomes in type 1 diabetic pregnancies: a large, population-based study (Persson et al Diabetes Care 2009 Nov;32(11):2005-9)

8 PREECLAMPSIA L incidenza è aumentata nelle diabetiche (17% in presenza di vasculopatia, 8 % in sua assenza, vs 5% nei controlli) Lo scarso controllo glicemico incrementa il rischio di sviluppare preeclampsia Studio prospettico osservazionale : 462 donne con diabete (Sibai Am J Obstet-Gynecol 2000 ; 182(2) :364-9) incidenza di preeclampsia: 20% incidenza aumentata all aumentare della gravità del diabete, incidenza aumentata in presenza di proteinuria (28% vs 18%) aumentato rischio di parto prematuro (< 35 settimane) all aumentare della severità del diabete ed in presenza di proteinuria (29% vs 13%) Ecografia morfologica di II livello con doppler uteroplacentare

9 MALFORMAZIONI Studio multicentrico caso controllo National Birth Defects Prevention Study ( ) (Correa A et al Am J Obstet Gynecol (3) :237 e.1-9) Diabete pregestazionale associato in maniera significativa ad anomalie cardiache e non (isolate e multiple) - OR 3,17 Anomalie cardiache e non (isolate e multiple) più frequenti nelle donne con BMI pregravidico 25 - OR 1,42 In particolari setting clinici ecocardiografia fetale offerta alle donne diabetiche, ecografia morfologica di II livello

10 MALFORMAZIONI L incidenza di malformazioni fetali è correlata alla iperglicemia in relazione dose-dipendente (stress ossidativo, apoptosi, anomalie della proliferazione cellulare e differenziazione) (Suhonen et al Diabetology 2000;43(1):79-82)

11 MALFORMAZIONI Malformazioni fetali più frequenti in donne diabetiche (McLeod et al Community Genetics 2002; 5(1) 33-9)

12 ABORTO Aumentato rischio di aborto spontaneo secondario all iperglicemia soprattutto periconcezionale I livelli di Hb glicata significativamente superiori nel donne che abortiscono (Rosenn et al Obstetrics and Gynecology 1991;77(6):846 9) Fattori causali: malformazioni fattori immunologici fattori vascolari alterazione divisione cellulare e apoptosi da iperglicemia

13 MACROSOMIA FETALE Peso fetale > 4000 o 4500 gr o > 90 centile Dismorfica asimmetrica Aumentato transfer di substrati glicidici con iperinsulinemia secondaria nel feto Indicatori : - glicemia a digiuno > 90 mg - glicemia postprandiale > 120 mg - CA > 75 tra 29 e 32 settimana Trauma da parto Conseguenze a lungo termine: - obesità - malattia coronarica - ipertensione - diabete 2 Stretto controllo dei valori glicemici materni nel primo trimestre per prevenire macrosomia (Rey et al Am J Obstet Gynecol 1999; 181 (1) :202 6) (Page et al Diabet Med 1996; 13 (2 ) :170-4) (Gold et al Diabetes Care 1998 ; 21 ( 4 ) :535 8)

14 MACROSOMIA FETALE Glicemia post-prandiale associazione più forte con macrosomia (rispetto alla HB glicata e alla glicemia preprandiale) (Manderson et al RCT Am J Obstet Gynecol 2003; 189(2) : ) (DeVenciana et al N Eng J of Med 1995 ; 333(19) :127-41) L intervento più importante per evitare la macrosomia fetale è diminuire i picchi glicemici post-prandiali Il target glicemico per le donne gravide è più basso rispetto alle donne non gravide L automonitoraggio glicemico va personalizzato, cercando di evitare il rischio di ipoglicemia (soprattutto notturna) La HB glicata non dovrebbe essere usata di routine per il controllo glicemico nel 2 e 3 trimestre di gravidanza (RCOG 2008)

15 POLIDRAMNIOS È più frequente nelle gravidanze complicate da diabete, soprattutto in presenza di macrosomia fetale e scarso controllo glicemico Si associa ad un aumentato rischio di parto prematuro Le gravide con diabete pregestazionale dovrebbero essere valutate con ecografie seriate nel III trimestre per la stima della crescita fetale e la valutazione del liquido amniotico (RCOG 2008)

16 PARTO PREMATURO Aumentato rischio di parto prematuro spontaneo (16 vs 11%) o iatrogeno (22 vs 3%) Indicazioni : macrosomia, scarso controllo glicemico, preeclampsia, peggioramento nefropatia I valori di Hb glicata nel primo trimestre hanno un forte valore predittivo del parto prematuro (rischio di PP è > 40% quando Hb glicata è >7,7%) (Luszus Eur J Obste Gyn and Reprod Biol -2006:124(2) :144-9) L uso degli steroidi per l induzione della maturità polmonare determina un significativo peggioramento del controllo glicemico che richiede un incremento della dose di insulina I beta mimetici non dovrebbero essere usati per la tocolisi poiché inducono iperglicemia e chetoacidosi

17 MORTALITA PERINATALE Aumentato rischio di mortalità perinatale (3.8%) L incidenza di MEF nel 3 trimestre di gravidanza complicava il 50% delle gravidanze diabetiche in epoca preinsulinica Il tasso di mortalità perinatale in donne con buon controllo glicemico si avvicina alle donne non diabetiche Le malformazioni congenite si riscontrano nel 50% delle morti perinatali da donne diabetiche

18 MONITORAGGIO A partire dalla settimana CTG + ECO con valutazione LA e profilo biofisico fetale due volte alla settimana Doppler ombelicale nelle gravidanze con scarso ritmo di crescita o complicanze vascolari

19 TIMING DEL PARTO PGDM ben controllato: parto entro la 40w PGDM mal controllato*: parto entro la 39w valutare opzione TC se peso stimato >4500 gr (raccomandazione B) * o pregressa MEF, nefropatia, vasculopatia

21 DIABETE GESTAZIONALE Il diabete mellito gestazionale (GDM) è caratterizzato da una intolleranza al glucosio di entità variabile, che inizia o viene diagnosticata per la prima volta in gravidanza e, nella maggior parte dei casi, si risolve poco dopo il parto. (Reece et al Lancet 2009;373: ) Fattori di rischio: Età >35 anni Obesità Fumo Etnia (medio oriente) Precedente gravidanza con GDM o macrosomia

22 COMPLICANZE 1. Complicanze materne: Preeclampsia Parto operativo o taglio cesareo Trauma perineale Distacco intempestivo di placenta Diabete tipo II dopo gravidanza (circa 50%) 2. Complicanze feto-neonatali: Feto LGA (peso 90 P) e macrosomia (peso > 4Kg) Trauma da parto (distocia di spalla, paralisi plesso brachiale, frattura) Parto pretermine Distress respiratorio (ritardata maturazione polmonare) Ipoglicemia, ipocalcemia Iperbilirubinemia Policitemia

23 SCREENING Non vi sono prove che dimostrino l efficacia nella pratica di uno screening universale per il diabete gestazionale. (Tieu et al Cochrane Database Syst Rev 2010;(7):CD007222) Alcune linee guida nordamericane raccomandano invece lo screening universale. (American Diabetes Association (ADA). Standards of medical care in diabetes Diabetes Care2011;34(Suppl 1):S11-S61)

24 RACCOMANDAZIONI ISS

25 RACCOMANDAZIONI ISS Distinzione PGDM da GDM alla prima visita

28 RACCOMANDAZIONI ISS Screening diabete alla prima visita Glicemia a digiuno: 126 mg/dl (7,0 mmol/l) 2 riscontri Hb glicata 6.5% Glicemia a digiuno: 92 e < 126 mg/dl (5,1 e 7,0 mmol/l) Glicemia a digiuno: < 92 mg/dl (5,1 mmol/l) Diabete pregestazionale Monitoraggio metabolico intensivo Diabete gestazionale OGTT 75g a wks ripetere a 24-28w Normale OGTT 75g a wks se fattori di rischio

29 RACCOMANDAZIONI ISS GDM se uno o più valori superiori alla norma

31 FOLLOW UP E necessario documentare la risoluzione della condizione dopo la nascita: erroneamente diagnosticate come affette da GDM donne in gravidanza con diabete di tipo 2 non diagnosticato in precedenza. Una revisione sistematica (20 RCT, n= ) ha osservato nelle donne con GDM un rischio aumentato (RR: 7,43;IC 95%:4,79-11,51) di diabete di tipo 2 almeno 6 settimane dopo la fine della gravidanza; con un rischio assoluto di diabete di tipo 2 fra le esposte del 12,54% (IC 95%: 12,18-12,91) e un numero di soggetti da esporre per un danno (NNH) pari a 9 (IC 95%: 8,4-9). (Bellamy et al Lancet 2009;373:1773-9)

32 RACCOMANDAZIONI ACOG Raccomandazioni basate su livello di evidenza A: Donne con GDM vanno trattate con terapia nutrizionale e se necessario farmacologica per il beneficio della madre e del feto Insulina ed ipoglicemizzanti orali sono equivalenti come efficacia ed entrambi indicati come terapia di I linea

33 RACCOMANDAZIONI ACOG Raccomandazioni basate su livello di evidenza B: Lo screening per il GDM va effettuato in caso di rischio (anamnesi, quadro clinico, test di laboratorio) In caso di GDM va prospettata alla paziente la possibilità di parto mediante taglio cesareo se il peso fetale stimato supera i 4500g Raccomandazioni basate su livello di evidenza C: Il controllo della glicemia va effettuato nelle donne in terapia dietetica per verificare il controllo del GDM Non vi è consenso sulla sorveglianza fetale in caso di GDM ben controllato Frequenza e modalità del monitoraggio fetale possono essere scelte in accordo con i protocolli locali Dato che i rischi di MEF del PGDM sono legati a scarso controllo glicemico è probabilmente ragionevole offrire alle donne con GDM mal controllato il protocollo di sorveglianza fetale del PGDM Le donne con GDM in buon controllo glicemico possono essere gestite in modo conservativo fino a 39 settimane in assenza di altre complicanze Un controllo a 6-12 settimane dal parto è raccomandato nelle donne con GDM

34 TIMING E MODALITA DEL PARTO Active compared with expectant delivery management in women with gestational diabetes: a systematic review. (Witkop et al Obstet Gynecol 2009;113(1):206-17) 5 studi (1 RCT e 4 prospettici osservazionali) che valutavano i risultati della condotta d attesa vs induzione del parto a 38 w La gestione conservativa vs l induzione del parto a termine ha un tasso di LGA superiore (23% vs 10%, P = 0.02) e di macrosomia più elevato (27% vs 15%, P= 0,05) ma non vi sono differenze nei 2 gruppi nei tassi di TC, distocia di spalla, ipoglicemia neonatale, Apgar, mortalità perinatale

35 TIMING E MODALITA DEL PARTO NICE 2008: clinical guideline n.63 DIABETES IN PREGNANCY

36 CONTROLLO GLICEMICO E TERAPIA Consulenza nutrizionale Monitoraggio glicemico Superiorità dell automonitoraggio quotidiano rispetto al monitoraggio plasmatico settimanale (Jovanovic LG, Endocr Pract 2008, 14: ) Fruttosamina (prospetto degli ultimi 20 gg) e microalbuminuria (per danno renale) hanno un ruolo marginale nella pratica clinica Hb glicata utile nel I trim per valutare compenso glicemico in epoca preconcezionale sulla stima del rischio di anomalie fetali

37 CONTROLLO GLICEMICO E TERAPIA Insulina indicata se la sola dieta non riesce a mantenere la glicemia automonitorata nei seguenti limiti: - glicemia a digiuno su sangue intero 95 mg/dl (o 5,3 mmol/l) - glicemia su sangue intero dopo 1 h 140 mg/dl (o 7,8 mmol/l) oppure - glicemia su sangue intero dopo 2 h 120 mg/dl (o 6,7 mmol/l) Ipoglicemizzanti orali: non vi sono differenze statisticamente significative tra IO vs insulina per controllo glicemico, tasso di TC, tasso di disturbi ipertensivi materni, ipoglicemia neonatale, LGA, SGA, distress respiratorio, ricoveri TIN, parto pretermine, anomalie congenite A favore degli ipoglicemizzanti orali vi è un minor tasso di ipoglicemia materna e miglior compliance da parte delle pazienti. La metformina ha un miglior controllo sul peso materno. (Dhulkotia et al Am J Obstet Gynecol 2010; 203: 457.e 1-9)

38 CONTROLLO GLICEMICO E TERAPIA Schema glicemico se parto vaginale: Glucostix prima dei pasti: < 100 mg/dl nulla mg/dl Novorapid 2 U mg/dl Novorapid 3 U mg/dl Novorapid 5 U > 250 mg/dl Novorapid 6 U Glucostix 2 ore dopo i pasti < 160 mg/dl nulla mg/dl Actrapid 2 U mg/dl Actrapid 4 U > 250 mg/dl Actrapid 5 U

39 CONTROLLO GLICEMICO E TERAPIA Schema glicemico se taglio cesareo: Dalle ore 7, glucostix ogni 3 ore finché la paziente non va in sala: < 140 mg/dl nulla mg/dl Novorapid 3 U mg/dl Novorapid 4 U mg/dl Novorapid 5 U > 250 mg/dl Novorapid 6 U Nel momento in cui la paziente va in sala operatoria, posizionare: glucosata al 10% 500 cc x 2 nelle 24 ore (velocità 40 cc/h) glucosata al 5% 250 cc + KCl 20 meq x 2 nelle 24 ore (velocità 20 cc/h) Fino alla ripresa dell alimentazione, glucostix ogni 3 ore: < 140 mg/dl nulla mg/dl Novorapid 2 U mg/dl Novorapid 3 U > 220 mg/dl Novorapid 4 U Alla ripresa dell alimentazione, glucostix preprandiali e dopo 2h

40 CONCLUSIONI Distinzione tra diabete gestazionale e pregestazionale Importante controllo glicemia soprattutto nel I trim per rischio aborto, malformazioni e macrosomia PGDM: controlli materni oltre che fetali ecografia morfologica di II livello (rischio PET e cardiopatie) monitoraggio benessere fetale (bisettimanale da settimane) induzione parto a 39 settimane (rischio MEF) GDM in buon compenso: gestione sovrapponibile a gravidanza fisiologica stima del peso fetale a 36 settimane induzione parto a settimane GDM mal controllato: monitoraggio come PGDM da settimane induzione a 39 settimane (rischio macrosomia) GDM prevedere follow-up a 6 settimane dal parto

41 GRAZIE