ACT Appropriate Hepatitis C Treatment Il paziente relapser Roberto Carbone Ambulatorio di Epatologia ASO di Alessandria Milano

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1 ACT Appropriate Hepatitis C Treatment Il paziente relapser Roberto Carbone Ambulatorio di Epatologia ASO di Alessandria Milano

2 Caso Clinico Pz. maschio, caucasico di 21 anni. Accede per la prima volta presso l'ambulatorio di Epatologia nel Gennaio 2008, per citolisi epatica di ndd. Non beve alcolici. Non Fuma Non assume farmaci BMI 22

3 Caso Clinico... Completati gli accertamenti (Febbraio 2008), il quadro risulta il seguente: HCV cronica, Genotipo 1 b, con HCV RNA di UI Recettivo per HAV e HBV: iniziata vaccinazione AST/ALT 55/69 GGT 20 Sintesi epatica: nella norma ETG: nella norma. Elastografia Epatica F 2, con Stiffness di 10.3 Kpa Routine per eventuale trattamento: nella norma. IL 28 b: non eseguita.

4 Trattare si o no? E cosa ci aspettiamo dal trattamento?

5 Percentuali di SVR nei pazienti naïve* * Coorti combinate (razza nera e non nera) Abbreviazioni: BOC, boceprevir; PR, peginterferone alfa e ribavirina; RGT, terapia guidata dalla risposta; SVR, risposta virologica sostenuta. 1. Poordad F et al; for SPRINT-2 Investigators. N Engl J Med. 2011;364:

6 Percentuali di SVR in base alla coorte Abbreviazioni: BOC, boceprevir; PR, peginterferone alfa e ribavirina; RGT, terapia guidata dalla risposta; SVR, risposta virologica sostenuta. 1. Poordad F et al; for SPRINT-2 Investigators. N Engl J Med. 2011;364:

7 Pazienti con precedente fallimento terapeutico 1 Elaborato graficamente da [1] Abbreviazioni: BOC, boceprevir; PR, peginterferone alfa e ribavirina; RGT, terapia guidata dalla risposta. 1. Bacon BR et al; for the RESPOND-2 Investigators. N Engl J Med. 2011;364:

8 Il Trattamento, Marzo 2008 Inizia trattamento il , con Pegasy 180 mcg/sett. + Copegus 1000 mg/die. Paziente Naive, Genotipo 1b, HCV-RNA al baseline: UI Dopo 4 W: UI ( caduta > 1 Log). Hb < 10 g/dl Aggiunta EPO per Dopo 12 W: UI Dopo 24 W: 340 UI Cosa fare? terapia Prima ipotesi: Stop alla Seconda ipotesi: Prosecuzione della terapia per 48 W della terapia per 72 W Terza ipotesi: Prosecuzione Cosa ci aspettiamo da una eventuale prosecuzione del trattamento???

9 Caso clinico... Si opta per la prima ipotesi: Stop al trattamento in quanto HCV-RNA pos. alla 24 trattamento (Settembre 2008). Sintesi di questo primo trattamento: Al baseline: HCV-RNA UI, tolleranza ottima, caduta virologica > di 1 Log alla 4 W e > di 2 LOG alla 12 W, ma non negativizzazione della viremia alla 24 W (340 UI). Aderenza totale alla terapia. Utilizzo di EPO UI/sett, dal 2 mese per Hb < 10 g/dl Pz. classificato come: Partial responder Scarse probabilità di SVR anche nel caso la terapia fosse stata proseguita per 48 o 72 W.

10 . Prosegue un monitoraggio semestrale. Dopo 6 mesi dal termine di questo primo ciclo di trattamento(marzo 2009): HCV-RNA UI e lieve citolisi AST 40, ALT 52. Sintesi epatica, ottima. Prosegue con controlli semestrali.

11 Caso Clinico.. Riepilogo situazione a Settembre 2010: Paziente HCV 1b. HCV-RNA sempre inferiore a UI Elastografia Epatica F 3, con Stiffness 11.3 KPa Costante citolisi epatica. Cosa fare? Ritrattare si o no???

12 Il Ritrattamento Le motivazioni a ritrattare Giovane età Non comorbilità Cinetica virologica durante il primo trattamento IL 28 b CT Progressione di malattia HCV-RNA stabilmente < di UI Evidenza scientifica di potere recuperare una parte di pz. con 72 W di terapia

13 Percentuali di SVR nei pazienti con precedente fallimento terapeutico Abbreviazioni: BOC, boceprevir; PR, peginterferone alfa e ribavirina; RGT, terapia guidata dalla risposta; SVR, risposta virologica sostenuta. 1. Bacon BR et al; for RESPOND-2 Investigators. N Engl J Med. 2011;364:

14 I pazienti sono stati definiti non-responder quando i livelli sierici di HCV-RNA si riducevano di almeno 2-log 10 UI/mL fino alla settimana 12, ma erano rilevabili durante il periodo della terapia. Abbreviazioni: BOC, boceprevir; PR, peginterferone alfa e ribavirina; HCV, virus dell epatite C; RGT, terapia guidata dalla risposta; SVR, risposta virologica sostenuta. 1. Bacon BR et al; for RESPOND-2 Investigators. N Engl J Med. 2011;364:

15 Il Ritrattamento con PEG + Riba Si decide di ritrattare il paziente con PEG Intron 1.5 mcg/kg/sett. + Rebetol 5 cp die. Inizio ritrattamento: Durata prevista del ritrattamento: 72 W( se HCV-RNA, negativo alla 12 W). Peso del pz: Kg 54. HCV-RNA al baseline: UI Dopo 4 settimane: UI (Caduta viremia > 1 Log) Dopo 12 settimane: HCV-RNA non rilevabile. Viene proseguito il ritrattamento per complessive 72 W. Utilizzo di Epo UI/sett. dal 2 mese per Hb < 10 g/dl Dopo 1 mese dal termine: relapser, con HCV-RNA di UI ( Aprile 2012). Ripresa della citolisi epatica Fibroscan di controllo migliorato, F 2, con Stiffness 8.9 KPa(Aprile 2012) Ulteriori opzioni terapeutiche( 2012): nessuna.

16 Riepilogo a Marzo 2013 Paziente HCV 1b, trattato una prima volta per 6 mesi, con PEASYS + Copegus nel Terapia interrotta alla 24 W per positività HCV-RNA. Ritrattato per 72 W, con Peg Intron + Rebetol, con HCV-RNA neg. alla 12 W. Relapser al termine delle 72 W di terapia. Fibroscan con lieve peggioramento F2/F3 con Stiffness 10.9 KPa Costante citolisi epatica. HCV-RNA UI

17 Domande aperte Proporreste la triplice terapia e perché? Cosa ci attendiamo eventualmente da una Triplice terapia? E come classifichiamo questo paziente sotto il profilo della risposta virologica?

18 Indicazioni dell Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull uso della triplice terapia (Interferone-peghilato alfa + Ribavirina + inibitore delle proteasi di prima generazione) per il trattamento dei pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1 PAZIENTI EXPERIENCED: CHI TRATTARE (1) 1. a triplice terapia con BOC o TVR è attualmente il trattamento di riferimento nei pazienti con un precedente fallimento terapeutico della duplice terapia con Peg IFN + RBV (A1). Analogamente ai pazienti naive, l indicazione alla terapia deve essere posta valutando il rischio di progressione della malatt epatic e quindi l urgenza terapeutic, la probabilità di risposta, i potenziali effet collaterali del trattament, la motivazion del paziente e le possibilità terapeutiche future (A1). 2. ei pazienti relapser, la triplice terapia è fortemente indicata in presenza di una fibrosi severa (F3) o cirrosi (F4) compensata in classe A di Child-Pugh, è indicata per i pazienti con una fibrosi moderata (F2), mentre deve essere discussa caso per caso nei pazienti con fibrosi assente o lieve (F0 F1) (A1). 3. ei pazienti partial responder, la triplice terapia è fortemente indicata in presenza di una fibrosi severa (F3) o cirrosi (F4) compensata in classe A di Child-Pugh, è indicata per i pazienti con una fibrosi moderata (F2), mentre deve essere discussa caso per caso nei pazienti con fibrosi assente o lieve (F0 F1) (B1). Una valutazione della riduzione della viremia nelle prime 4 settima con duplice terapia contribuisce a definire le probabilità di raggiungimento della SVR nei pazienti in triplice con BOC (B1). 24 Aprile 2013

19 Indicazioni dell Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull uso della triplice terapia (Interferone-peghilato alfa + Ribavirina + inibitore delle proteasi di prima generazione) per il trattamento dei pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1 PAZIENTI EXPERIENCED: CHI TRATTARE (2) 1. Nei pazienti null responder, l indicazione alla triplice terapia deve essere attentamente valutata considerando il rapporto rischio/beneficio. La determinazione della riduzione della viremia nelle prime 4 settima con duplice terapia è particolarment util per identificar i pazient con bassa probabilità di ottenere la SVR (B1). Se il decremento della carica virale nelle prime 4 settima è inferiore a 1 log UI/mL, la prosecuzione del trattament in triplice deve essere valutata individualmente bilanciando le scarse possibilità di risposta e l urgenza terapeutica per il rischio di progressione della malattia (B1). 1. I pazienti non trattati devono essere seguiti nel tempo per escludere una progressione di malattia, che determinerebbe una rivalutazione dell indicazione al trattamento (A1). 1. Nel caso in cui non sia stato possibile determinare il profilo di risposta al trattamento precedente, una fase iniziale di 4 settimane di terapia con Peg IFN e RBV aiuta a prevedere l efficacia della triplice terapia (B2). 24 Aprile 2013

20 Indicazioni dell Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull uso della triplice terapia (Interferone-peghilato alfa + Ribavirina + inibitore delle proteasi di prima generazione) per il trattamento dei pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1 STOPPING RULES E RESISTENZE VIRALI 1. Secondo le indicazioni della scheda tecnica approvate da EMA, in attesa di ulteriori studi, il trattamento con BOC deve essere sospeso in caso di HCV RNA 100/UI alla settimana 12 o rilevabile alla settimana 24, mentre il trattamento con TVR deve essere sospeso in caso di HCV RNA > 1000/UI alle settimane 4 o 12 o rilevabile alla settimana 24 (B1). 1. In pazient in trattament con BOC con caduta di HCV-RNA < 1 Log dopo le 4 settima di lead-in, è consigliabile un dosaggio della viremia alla settima 8 ed in caso di riduzione di HCV-RNA < 3 Log rispett al basale, è plausibile anticipare la sospensione del trattamento (B2). 1. La ricerca delle resistenze virali a Boceprevir e Telaprevir prima, durante o dopo il trattamento non trova attualmente indicazione nella pratica clinica, e va riservata a pazienti trattati nell ambito di protocolli di ricerca (B1). 24 Aprile 2013

21 La Triplice terapia Ad Aprile 2013, inizia triplice terapia con: PEG Intron 1.5 mcgkg/sett. + Rebetol 5 cp die + Victrelis 200 mg, 4 cp ogni 8 ore (Dopo leadin).

22 Sintesi della Triplice terapia Inizio: Aprile HCV-RNA: UI Dopo Lead-in: UI ( > 1 Log) Dopo 4 W di Boceprevir: HCV-RNA non rilevabile Aggiunta Epo UI dal 2 mese. Stop al Boceprevir dopo 32 W. Prosegue duplice per complessive 48 W.

23 Conclusioni La decisione se trattare o non trattare deve sempre essere estremamente ponderata nei naive, con assente danno epatico, senza progressione di malattia e senza manifestazioni extraepatiche. Utilizzare tutti i predittori di risposta virologica sostenuta, prima di iniziare una terapia. Nel paziente già trattato, Genotipo 1, relapser, partial responder o null responder Genotipo 1, non ripetere un trattamento con duplice terapia. Il trattamento con Duplice terapia nel Genotipo 1, si giustifica solo nei pazienti che abbiano ottenuto la RVR o che durante il trattamento con triplice, manifestino effetti collaterali al Boceprevie o al Telaprevir tali da sconsigliarne la prosecuzione. INFC VIC-SS-02/2016