Protocollo Versione 3 del 26/05/2009 Versione FONDAZIONE IRCCS CA GRANDA OPM CENTRO STERILITA del 18/10/2010 STUDIO ACIDO FOLICO

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1 STUDIO ACIDO FOLICO TITOLO DEL PROTOCOLLO DI STUDIO: EFFICACIA DI DOSAGGI ELEVATI DI ACIDO FOLICO NEL PREVENIRE L OCCORRENZA DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE. TRIAL CLINICO RANDOMIZZATO NELLE DONNE IN ETA FERTILE CHE PROGRAMMANO LA GRAVIDANZA: 4 MG VS 0,4 MG DI ACIDO FOLICO. STUDIO PILOTA DI FATTIBILITA E PROMOZIONE DI UNA METANALISI PROSPETTICA INTERNAZIONALE. SCHEDA INFORMATIVA Gentile signora, il nostro Centro partecipa a un progetto di ricerca che si propone di confrontare il beneficio dell assunzione di dosaggi diversi di acido folico, una vitamina del gruppo B, nel ridurre le malformazioni congenite. Per portare avanti questo progetto abbiamo bisogno della collaborazione e della disponibilità di persone che, come Lei, hanno programmato la gravidanza e quindi possono essere interessate e trarre vantaggio dal coinvolgimento nella ricerca, che si sta svolgendo in diversi Servizi ostetrico-ginecologici ospedalieri e territoriali della Regione Veneto, e in alcuni Ambulatori di medici di Medicina generale. E prevista la partecipazione di circa donne in età fertile, che saranno coinvolte nel corso dei prossimi tre anni, insieme ai bambini che saranno concepiti. Prima di decidere se accettare o meno di partecipare a questo progetto di ricerca, è importante che Lei sappia perché lo studio viene realizzato, che cosa prevede la Sua partecipazione e che cosa comporta la Sua decisione. Le chiediamo quindi di leggere con attenzione queste pagine e di chiedere eventuali chiarimenti al medico sperimentatore nel caso alcune informazioni non siano chiare o desideri ulteriori precisazioni. Grazie! 1

2 Che cos è l acido folico? L acido folico è una vitamina che appartiene al gruppo B. I folati sono presenti in una grande varietà di alimenti. Le fonti più ricche sono il fegato, verdure come spinaci, carciofi, lattuga, broccoli, fagioli, frutta come arance o mandarini. La maggior parte dei folati presenti negli alimenti è instabile ma, nonostante questo, la nostra alimentazione copre di solito le richieste quotidiane dell organismo. Vi sono delle condizioni, come ad esempio la gravidanza, nelle quali il fabbisogno di questa vitamina aumenta. E indispensabile, in questo caso, che un maggior apporto di acido folico sia disponibile all embrione sin dal momento del concepimento. Che cosa sono le malformazioni? Le malformazioni congenite maggiori sono alterazioni strutturali e anatomiche di alcune parti del corpo, che condizionano lo stato di salute fisica e psicologica della persona che ne è portatrice. Richiedono un trattamento medico e/o chirurgico, insieme a un attenzione particolare per gli aspetti psicologici e sociali. Esistono anche le malformazioni congenite minori, che non condizionano lo stato di salute fisica e psicologica della persona che ne è portatrice, ma possono comportare un problema di tipo estetico. Che cosa si propone questa ricerca? Le malformazioni congenite colpiscono 1 su nati. Si tratta quindi di un evento relativamente frequente. Ricerche importanti condotte in questi anni hanno dimostrato che un apporto di acido folico più ampio di quello assunto con la normale alimentazione, iniziato ancora prima del concepimento, riduce sensibilmente il rischio di avere un bambino con malformazioni congenite, in particolare anencefalia (parziale assenza della calotta cranica con esposizione 2

3 all esterno di parte del tessuto cerebrale) e spina bifida (parziale assenza degli archi posteriori delle vertebre della colonna con esposizione all esterno di meningi e tessuto midollare), detti anche difetti del tubo neurale, cioè malformazioni congenite comuni del sistema nervoso. Altre ricerche, seppure non ancora definitive, dimostrano che un apporto di acido folico può ridurre anche il rischio di altre malformazioni congenite, in particolare alcune cardiopatie (malformazioni a carico del cuore), le labiopalatoschisi (malformazioni a carico del labbro superiore, del naso e del palato), difetti del tratto urinario, malformazioni a carico degli arti. E importante quindi che tutte le donne in età fertile, dal momento in cui programmano la gravidanza, assumano un supplemento vitaminico a base di acido folico e seguano un alimentazione ricca di frutta e verdura fresca, fino alla fine del primo trimestre di gravidanza. Per le donne che hanno già avuto un nato con difetti del tubo neurale o con familiarità per questi problemi, oppure un nato con qualunque malformazione congenita, siano affette da epilessia, diabete, obesità, donne cioè a rischio più elevato di malformazioni, la dose consigliata da vari esperti e raccomandazioni è di 4-5 mg al giorno. L acido folico rappresenta dunque uno strumento preventivo importante. Infatti, se tutte le donne italiane in età fertile utilizzassero l acido folico nel periodo periconcezionale come indicato, potremmo arrivare a una riduzione delle malformazioni congenite ogni anno in Italia di almeno casi. Inoltre, di recente è stato suggerito per l acido folico un effetto benefico legato alla dose: maggiore è la quantità di acido folico assunta, maggiore è la concentrazione di questa vitamina nel sangue, più ampia potrebbe essere la riduzione delle malformazioni. L obiettivo principale di questo progetto di ricerca è verificare quindi se effettivamente l assunzione di dosaggi più elevati di acido folico consenta di ottenere una maggiore riduzione delle malformazioni congenite, confrontando la dose di 0,4 mg con quella di 4 mg. 3

4 Un gruppo di esperti indipendenti dalla ricerca, che compongono il Comitato Etico, ha esaminato attentamente lo studio e il materiale relativo, accordando l autorizzazione alla sua conduzione. Che cosa comporta partecipare a questa ricerca? Dopo il colloquio informativo, se Lei accetta di partecipare a questa ricerca, successivamente alla firma del consenso informato, Le sarà consegnata dal medico sperimentatore la confezione contenente la quantità di acido folico necessaria per quattro mesi di supplementazione (+ 10 compresse di riserva, per un totale di 130 compresse). Per una migliore qualità dei risultati, lo studio prevede che né Lei né il medico sperimentatore siate a conoscenza del dosaggio contenuto nelle singole compresse che Lei assumerà (0,4 mg oppure 4 mg di acido folico). Quale dosaggio Le verrà consegnato? Questo sarà automaticamente deciso dall estrazione a sorte, cioè sulla base di una procedura di attribuzione casuale, chiamata randomizzazione, a uno dei due dosaggi di acido folico. Lei avrà la stessa probabilità di ricevere la compressa da 0,4 mg oppure quella da 4 mg. L estrazione a sorte e il fatto che né Lei né il medico siate a conoscenza del dosaggio assunto sono importanti, perché questo evita che i risultati della ricerca possano essere influenzati dalle Sue aspettative o da quelle del medico. La compressa di acido folico andrà assunta ogni giorno fino alla fine della 12a settimana di gravidanza. Quindi per quanto tempo assumerlo e quante volte ritornare al Centro di randomizzazione per le confezioni successive, dipenderà da quando Lei concepisce. Di conseguenza si verificheranno queste possibilità: 1) verso la fine dei quattro mesi di supplementazione non è iniziata la gravidanza. In questo caso Lei si recherà al Centro di Randomizzazione dove Le verrà consegnata una nuova confezione contenente la quantità di acido folico necessaria per altri quattro mesi di supplementazione 4

5 2) verso la fine dei quattro mesi di supplementazione è iniziata la gravidanza. In questo caso Lei si recherà al Centro di Randomizzazione dove Le verrà consegnata una nuova confezione contenente la quantità di acido folico necessaria e Le sarà ricordato di assumere le compresse fino alla fine della 12a settimana di gravidanza, calcolata a partire dal primo giorno dell ultima mestruazione. In entrambi i casi né Lei né il medico sperimentatore sarete a conoscenza del dosaggio contenuto nelle compresse, ma l etichetta e il numero di codice delle confezioni garantiranno che Lei assuma sempre lo stesso dosaggio di acido folico con il quale ha iniziato. In tali occasioni Lei riconsegnerà la confezione utilizzata in precedenza e Le saranno rivolte alcune brevi domande. Se è avvenuto il concepimento, Lei deciderà in quale servizio o struttura, o da quale professionista farsi seguire la gravidanza, in assoluta libertà. E importante però che ci segnali il concepimento avvenuto e la data dell ultima mestruazione comunicandoli al medico sperimentatore o telefonando al numero del Coordinamento generale dello studio. Questa informazione è importante per attivare i contatti telefonici con Lei da parte del personale del Coordinamento generale dello studio, e ottenere così informazioni sulla gravidanza e sulle condizioni di salute Sue e del Suo bambino. Se il concepimento non avviene entro dodici mesi dal momento in cui ha iniziato ad assumere le compresse di acido folico, Lei uscirà dallo studio. Anche in questo caso riconsegnerà l ultima confezione utilizzata e Le saranno rivolte alcune brevi domande. Nel caso non Le sia possibile ripresentarsi al punto di randomizzazione nelle diverse occasioni previste, sarà possibile programmare la spedizione del farmaco e il ritiro della scatola precedentemente utilizzata al Suo domicilio. In caso di gravidanza, alla 16a e alla 24a settimana gestazionale il personale del Coordinamento generale e clinico dello studio La contatterà telefonicamente e, utilizzando una modulistica standard, Le chiederà una serie di informazioni sulle caratteristiche e l andamento della gravidanza, nonché sull eventuale scelta del punto nascita. Intorno alla 40a- 5

6 42a settimana gestazionale sarà contattata nuovamente, e in quell occasione Le saranno chieste una serie di informazioni sull esito della gravidanza. Un mese, 3 mesi, 1 anno dopo il parto il personale del Coordinamento dello studio contatterà telefonicamente il Suo pediatra, per conoscere le condizioni di salute del Suo bambino. Lei sarà contattata telefonicamente quando il suo bambino avrà un anno. Nel caso si siano manifestati problemi successivamente alla nascita, sarà contattato l ospedale dove è stato seguito il bambino, per ottenere informazioni dettagliate in merito ad eventuali problemi di salute individuati. Quali sono i benefici che Voi e il Vostro bambino potrete ricevere dalla partecipazione alla ricerca? Il maggior beneficio derivante dalla partecipazione alla ricerca per Lei e il Suo bambino sarà quello di sfruttare al meglio l effetto protettivo dell acido folico sulle malformazioni congenite evidenziato dagli studi condotti fino ad oggi, assumendolo secondo le modalità considerate corrette, ogni giorno e fino alla 12a settimana gestazionale, indipendentemente dalla dose assunta (0,4 mg o 4 mg). Se effettivamente l assunzione di dosaggi più elevati di acido folico consentirà di ottenere una ulteriore riduzione delle malformazioni congenite, sarà un beneficio aggiuntivo che riusciremo a individuare soltanto alla fine dello studio, confrontando i risultati nei due gruppi di donne che hanno assunto l acido folico, alla dose di 0,4 mg e 4 mg. Per quello che riguarda la salute del bambino, vi sono delle analisi recenti che suggeriscono un effetto protettivo dei multivitaminici, assunti in epoca periconcezionale, sulla comparsa di alcuni tumori dell infanzia, come leucemie e alcune neoplasie cerebrali, anche se non è ancora chiaro a quali componenti dei multivitaminici vada attribuito l effetto protettivo segnalato. 6

7 Un ulteriore beneficio, per Lei e il Suo bambino, di essere coinvolti in questo progetto di ricerca, come per tutte le persone che partecipano a studi analoghi, è quello di ricevere informazioni, attenzioni e valutazioni in merito alla Sua salute e a quella del Suo bambino. E importante comprendere, nel momento in cui parliamo di riduzione del rischio che si presenti una malformazione, che riduzione del rischio significa diminuzione della probabilità che questa si verifichi e non sicurezza assoluta che questo problema non si verificherà. Di conseguenza Lei e il Suo bambino potreste non avere, individualmente, beneficio dalla partecipazione alla ricerca. E ovvio però che i risultati che potremo ottenere anche grazie alla Sua partecipazione, serviranno ad altre donne e ad altri bambini. Quali sono i rischi derivanti dalla partecipazione alla ricerca? La risposta a questa domanda va data tenendo separati i gruppi di persone che possono beneficiare di un apporto di acido folico più ampio nella popolazione. In generale, nelle persone che presentano una carenza di vitamina B12 (per la quale sono soprattutto a rischio anziani, vegetariani, persone affette da carenza del fattore intrinseco), l assunzione di acido folico è in grado di migliorare l anemia, mascherando però la progressione dei problemi neurologici. A fronte di questa preoccupazione dobbiamo però ricordare come questo problema sia raro nelle donne in età fertile e nel nostro paese, e in ogni caso diagnosticabile. Rispetto alle donne in età fertile, come nel Suo caso, l unico effetto collaterale ipotizzato, ancora oggetto di discussione e di studio, perché non confermato nelle ricerche prodotte fino ad ora, riguarda un possibile lieve aumento di gemelli non identici. E per questo che il progetto di ricerca rileverà con attenzione la presenza di gemellarità nelle gravidanze delle donne che parteciperanno, allo scopo di valutare se effettivamente esiste una relazione tra l uso di acido folico e l aumento di gemelli non identici. 7

8 Per quanto riguarda invece la possibile relazione tra utilizzo di acido folico e tumori, attualmente l opinione di vari esperti è che questa relazione sia da ritenersi protettiva nell infanzia e in giovane età. Diversa è la condizione delle persone esposte all acido folico in età più avanzate: in questo caso potrebbe essere favorito lo sviluppo di lesioni tumorali già presenti nell organismo. Inoltre Lei sarà informata di qualsiasi nuovo dato rilevante e tale da poter influenzare la sicurezza o la scelta di proseguire la ricerca. Le ricordiamo inoltre che le schede tecniche dei medicinali registrati a base di acido folico riportano, alla voce Effetti indesiderati : reazioni allergiche (eritema, prurito, orticaria) sono state raramente descritte. In trattamenti con acido folico a dosi più elevate rispetto a 0,4 mg, sono stati riferiti anche disturbi gastrointestinali (nausea, disturbi addominali, flatulenza), anoressia, malessere, irritabilità, disturbi del sonno, incubi notturni. Che cosa succede se decide di non partecipare alla ricerca? La partecipazione allo studio è del tutto volontaria e se decide di non partecipare alla ricerca, questo non determinerà alcuna conseguenza per la Sua assistenza medica futura. Se decide di partecipare potrà comunque ritirare il Suo consenso in qualunque momento e senza dare spiegazioni, semplicemente comunicando la sua decisione al medico di fiducia e al medico sperimentatore. Anche in questo caso tale decisione non comprometterà in alcun modo l assistenza futura. 8

9 Partecipare a questo studio comporterà dei costi? La partecipazione allo studio non comporta alcuna spesa aggiuntiva. Il farmaco oggetto di valutazione, in entrambe le formulazioni, Le sarà fornito gratuitamente. I costi relativi al prelievo per la valutazione della folatemia saranno a carico dello studio. Riservatezza dei dati personali Ai sensi del Decreto Legislativo 30 giugno 2003 n. 196 (Gazzetta Ufficiale n. 174 del 29 luglio 2003) in materia di protezione dei dati personali, La informiamo che i dati personali relativi alla Sua persona, alla gravidanza e al Suo bambino verranno raccolti e archiviati, e saranno utilizzati esclusivamente per scopi di ricerca scientifica. Il medico sperimentatore è responsabile della riservatezza dei dati. Le informazioni saranno conservate presso l International Centre on Birth Defects ICBD con sede a Roma e solo il personale autorizzato vi avrà accesso. Firmando il modulo di consenso, Lei autorizza la raccolta dati al momento della sua entrata in studio e i contatti telefonici successivi da parte del personale del Coordinamento generale e clinico dello studio fino al compimento del primo anno di vita del bambino, allo scopo di ottenere informazioni in merito al Suo stato di salute, alla gravidanza e alle condizioni di salute del Suo bambino, per le quali sarà contattato anche il pediatra di fiducia. Inoltre, firmando il modulo di consenso, Lei autorizza l accesso diretto alla cartella clinica relativa alla gravidanza, al parto e al Suo bambino da parte dei medici, del Comitato Etico e delle Autorità regolatorie, per la raccolta delle informazioni ed eventuali controlli. Lei potrà chiedere al medico sperimentatore in qualsiasi momento quali informazioni, che La riguardano, sono state registrate e richiedere la correzione di eventuali errori. Tutte le informazioni che La riguardano, compresa la dose di acido folico da Lei assunto, saranno conservate presso la sede del Coordinamento generale dello studio. 9

10 La Sua autorizzazione ad utilizzare le informazioni relative alla Sua salute e a quella del Suo bambino nell ambito di questo progetto non prevede una data di scadenza. Se tuttavia desiderasse ritirarla, potrà farlo comunicandolo al medico sperimentatore. In questo caso non potrà continuare a partecipare alla ricerca, verrà interrotta la raccolta di nuove informazioni, ma quelle già ottenute potranno essere utilizzate per valutare i risultati. Informazioni circa i risultati della ricerca I Suoi dati, insieme a quelli di tutti i partecipanti al progetto di ricerca, saranno analizzati in modo aggregato. Il Suo nome e quello del Suo bambino non appariranno in nessun rapporto o pubblicazione. Se lo richiederà, al termine dello studio Le potranno essere comunicati i risultati ottenuti. Ulteriori informazioni Questo studio viene realizzato grazie a un finanziamento ottenuto all interno dei bandi per la ricerca indipendente sui farmaci dell Agenzia Italiana del Farmaco AIFA. Il protocollo dello studio che Le è stato proposto è stato redatto in conformità alle Norme di Buona Pratica Clinica dell Unione Europea e alla Dichiarazione di Helsinki e, ad oggi, è stato approvato dai Comitati Etici competenti per i Centri Clinici coinvolti nello studio. Per ulteriori informazioni e comunicazioni durante la conduzione della ricerca sarà a disposizione il seguente personale: 10

11 Dott.ssa Claudia Scarduelli (Responsabile Centro Sterilità di Coppia Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico) Tel Dott.ssa Federica Alagna (Collaboratrice con contratto a progetto) Tel fedealagna@libero.it 11