Basi biologiche delle malattie Genetica delle neoplasie. Anno accademico 2016/2017 I anno, II trimestre Laurea Magistrale LM-67

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Annibale Pozzi
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1 Basi biologiche delle malattie Genetica delle neoplasie Anno accademico 2016/2017 I anno, II trimestre Laurea Magistrale LM-67 Samantha Messina 2017

4 GENETICA DELLE NEOPLASIE Ciclo - alterazione dei meccanismi di controllo Metabolismo - effetto Warburg Oncogeni ed oncosoppressori

5 Il cancro è una malattia del genoma Il genoma inteso come sequenza nucleotidica Il genoma inteso come organizzazione cromosomica

6 Le Lesioni Genetiche del Cancro Micro-modificazioni delezione, sostituzione etc. di una singola base Macro-modificazioni Delezione, riduplicazione, traslocazione Attivazione, amplificazione e riarrangiamento genico Variazione del numero dei cromosomi ed aumento del contenuto nucleare di DNA

7 Cariotipo Normale vs Tumorale

11 Durante il corso di una vita andiamo incontro a circa divisioni cellulari; l intrinseca frequenza di errore della DNA polimerasi è di 1 su paia di basi (per un genoma di 10 9 bp) quindi 1 errore ogni 10 divisioni Il carico di mutazioni in una vita è di circa ( miliardi)

12 L incidenza del cancro aumenta velocemente in funzione dell età Peraltro, se una sola mutazione fosse sufficiente per determinare la comparsa di un tumore maligno, l incidenza sarebbe indipendente dall età Sulla base di studi in vitro, in vivo si calcola che una cellula deve accumulare 7 diverse mutazioni per dare origine ad un carcinoma. 3 mutazioni bastano per dare origine ad una leucemia

14 Il cancro deriva da una singola cellula Tuttavia, al momento della diagnosi, in genere, il cancro è costituito da miliardi di cellule, tra cellule neoplastiche propriamente dette e tessuti vascolo- connettivali di sostegno

16 Esiste sempre un lungo periodo di latenza tra l evento che ha causato la mutazione e l insorgenza del cancro (vedi Hiroshima) Durante questo periodo le cellule ed il tessuto neoplastici vanno incontro ad una serie di modificazioni (genetiche ed epigenetiche) che vengono definite progressione neoplastica o cancerogenesi multistadio

17 I geni che causano il cancro

18 Esistono due tipi principali di geni che, se mutati, danno origine al cancro: oncogeni dominanti e geni oncosoppressori recessivi

20 Gli oncogeni derivano da protooncogeni che codificano proteine di trasduzione del segnale e controllo dell espressione genica

21 Un proto-oncogene può essere attivato (cioè mutato e trasformato in oncogene) in diversi modi

23 Una sola mutazione non è sufficiente perché il cancro si affermi. Spesso vengono attivati diversi oncogeni con effetti sinergici

37 TELOMERASI

38 Telomerasi E un enzima, in particolare una trascrittasi inversa, cioè una DNA polimerasi RNA dipendente: usa frammenti di RNA come stampo per aggiungere alle estremità dei cromosomi ripetizioni di sequenze specifiche di DNA, allungandole

45 METABOLISMO

46 L incontrollata e sostenuta proliferazione cellulare è uno degli hallmark principali che caratterizza pressoché tutti i tipi di cancro Per alimentare la crescita, le cellule neoplastiche devono adeguare il loro metabolismo in base alle nuove esigenze energetiche

47 In un tessuto sano, le cellule utilizzano due programmi metabolici a seconda della disponibilità di ossigeno In condizioni aerobiche la cellula demolisce il glucosio in due passaggi: nel citoplasma, mediante la glicolisi, genera piruvato che nei mitocondri viene poi completamente ossidato ad anidride carbonica, consumando ossigeno e producendo grandi quantità di ATP

48 In assenza di ossigeno (come avviene ad esempio nelle cellule muscolari sotto sforzo) l ossidazione mitocondriale non avviene e il piruvato, prodotto dalla glicolisi, è parzialmente ossidato in lattato Questo processo genera meno ATP, ma può avvenire anche in assenza di ossigeno

49 Le cellule tumorali riprogrammano il loro metabolismo verso l utilizzo della sola glicolisi anche in presenza di ossigeno, tramite la cosiddetta glicolisi aerobica o effetto Warburg (Warburg, 1956).

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