FATTORI DI CRESCITA COME MESSAGGERI

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Erico Grasso
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1 RECETTORI ASSOCIATI A PROTEINE CHINASI Sono proteine che hanno sia funzione di recettore che attività enzimatica chinasica. L interazione con il ligando specifico stimola l attività della chinasi e il segnale viene trasmesso all interno della cellula attraverso una cascata di eventi di fosforilazione. Recettori tirosina chinasi Recettori serina/treonina chinasi FATTORI DI CRESCITA COME MESSAGGERI

2 FATTORI DI CRESCITA I fattori di crescita stimolano la crescita dei tessuti durante lo sviluppo embrionale e, nell adulto, durante la rimarginazione delle ferite e la rigenerazione dei tessuti

4 Recettori tirosina chinasi (RTK) Molti recettori con attività tirosina chinasica stimolano all interno della cellula una catena di eventi di trasduzione del segnale che culminano con l induzione della crescita, della proliferazione o della specializzazione della cellula, attraverso il processo che va sotto: il nome di DIFFERENZIAMENTO.

5 Autofosforilazione In alcuni casi il recettore e la tirosin-chinasi sono due proteine diverse: tirosin-chinasi non recettoriale

6 Sos è una proteina di rilascio dei nucleotidi guanina (GNRP) Fosfolipasi C-gamma è diversa dalla Fosfolipasi C-beta

7 Una volta fosforilata la parte citosolica del recettore, si legano ad essa proteine adattatrici presenti nel citosol. Queste proteine devono contenere un dominio SH2 che riconosce sul recettore la fosfotirosina e alcuni aa vicini. Sono state identificate molte proteine con sequenza SH2. I recettori con attività tirosina chinasica possono attivare contemporaneamente diverse vie di trasduzione del segnale tra cui la via che ha come II messaggeri Inositolo-trifosfato e calcio e la via della proteina Ras.

8 Via di Ras

9 Le MAPK (proteine chinasi attivate da un mitogeno) si attivano quando la cellula riceve uno stimolo di crescita e di proliferazione. RAS viene inattivato per idrolisi del GTP. Tale idrolisi è facilitata da una proteina che attiva la GTPasi (GAP)

10 Via mediata da PI3K-Akt (attiva delle protein chinasi ) (protein chinasi ) Sopravvivenza Proliferazione cellulare

11 Alterazione della segnalazione mediata da un fattore di crescita FGFR (recettore per il fattore di crescita dei fibroblasti) ha un ruolo importante per lo sviluppo delle cellule che derivano dal mesoderma. Una mutazione del recettore FGFR può avere effetti gravissimi sulle cellule dell embrione in via di sviluppo.

13 Una mutazione che annulla la funzione del recettore normale è detta: mutazione dominante negativa

15 Nell uomo mutazioni dominanti negative nel dominio transmembrana del FGFR-3 sono responsabili dell acondroplasia, la più comune forma di nanismo.

16 Il recettore per l insulina è una proteina tirosina chinasi

17 Substrati del recettore per l insulina

18 In assenza di insulina legata, la funzione tirosinchinasica del recettore è inattiva. Il legame dell insulina con la subunità α cambia la conformazione della subunità β, attivando la sua funzione tirosin-chinasica. La tirosin-chinasi attivata aggiunge gruppi fosfato a 1) specifici residui di tirosina della subunità β del complesso (autofosforilazione), e 2) una dozzina o più di residui tirosinici, di una piccola famiglia di substrati proteici solubili, chiamati substrati del recettore per l insulina (IRS). Gli IRS fosforilati legano e attivano una varietà di effettori posti a valle (contenenti domini SH2).

19 Solo dopo che una proteina IRS è stata fosforilata dal recettore per l insulina, l IRS agisce come una stazione di ancoraggio per legare proteine che possiedono domini SH2, ognuna delle quali può attivare una via separata di segnalazione. Di conseguenza, il messaggio che l insulina si è legata alla superficie cellulare può irradiarsi all interno della cellula attraverso vari percorsi indipendenti.

21 (Akt)

22 L attivazione della PKB (o Akt) ha conseguenze importanti in una cellula bersaglio dell insulina, che portano a: 1) Trasferimento dei trasportatori del glucosio alla m. plasmatica; 2) Stimolazione della sintesi di glicogeno (conversione del glucosio in glicogeno), mediante attivazione di una fosfatasi che attiva a sua volta la glicogenosintetasi per defosforilazione.

23 Altri fattori di crescita trasducono il segnale attraverso recettori con attività chinasica su serina/treonina.

Fattori di crescita che inibiscono la proliferazione cellulare TGF-β PDGF azione antagonista a EGF e Quando agisce come inibitore della crescita, TGF-β, legandosi al suo recettore di superficie,

24 Fattori di crescita che inibiscono la proliferazione cellulare TGF-β PDGF azione antagonista a EGF e Quando agisce come inibitore della crescita, TGF-β, legandosi al suo recettore di superficie, stimola una serie di eventi che portano alla fosforilazione delle proteine Smad. Queste entrano nel nucleo dove attivano l espressione di geni che bloccano quindi la progressione del ciclo cellulare. In questo modo si proteggono i tessuti dalle eccessive divisioni cellulari. Nell uomo diverse mutazioni di proteine Smad sono responsabili di specifici tipi di tumore.

25 Caratteristiche comuni a tutte le vie di segnale mediato da fattori di crescita: La interazione con il ligando induce generalmente l attivazione e/o l aggregazione dei recettori; L attivazione del recettore induce una cascata di eventi in cui diverse proteine intermedie perdono o acquistano gruppi fosfato Una o più proteine modificate entrano nel nucleo e influenzano l espressione genica della cellula

26 Complessità delle vie di segnalazione segnali provenienti da una varietà di recettori non correlati, ognuno dei quali si lega al proprio ligando, possono convergere per attivare un effettore comune. segnali provenienti da uno stesso ligando possono divergere per attivare una varietà di effettori, portando a risposte cellulari diverse. segnali possono essere trasmessi avanti e indietro fra diverse vie, un fenomeno conosciuto come dialogo crociato (crosstalk) Le informazioni provenienti da differenti sorgenti vengono integrate dalla cellula, che monta una risposta appropriata e globale.

27 Convergenza, divergenza e dialogo crociato tra le vie di segnalazione

29 Fig

30 RECETTORI CITOSOLICI/NUCLEARI

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