ACE-Inibitori e Sartani nei pazienti con scompenso cardiaco e disfunzione sistolica. del ventricolo sinistro

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1 ACE-Inibitori e Sartani nei pazienti con scompenso cardiaco e disfunzione sistolica del ventricolo sinistro Le evidenze degli studi clinici Caratteristiche dei pazienti arruolati nei trial clinici Frazione d eiezione < 40% Sintomi moderati o severi Con e senza coronaropatia Senza importante danno renale o ipotensione L inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone può avere luogo a più livelli: enzima che converte l angiotensina I a angiotensina II (ACE-I), recettore dell angiotensina (Sartani), recettore per l aldosterone (ACE-I, Sartani e antagonisti dell aldosterone). Gli ACE-I sono la classe più studiata nello scompenso. Durante la terapia cronica con ACE-I il sistema renina angiotensina si libera parzialmente dall inibizione, con normalizzazione dei livelli di angiotensina, in parte a casusa dell attivazione di vie locali di produzione di angiotensina. Questo lascia possibilità di associazioni con Sartani o con antagonisti dell aldosterone. Non è chiaro se l effetto degli ACE-I dipenda solo dall interferenza con il sistema renina-angiotensina o sia almeno in parte dovuto all aumento dell attività delle kinine e al conseguente effetto sulle prostaglandine. Gli ACE-i sono stati valutati in oltre pazienti (tutti con frazione di eiezione < 40%) in più di 30 studi randomizzati vs placebo. L insieme di questi studi indicano che questi farmaci possono ridurre i sintomi, migliorare lo stato clinico ed il benessere soggettivo, ridurre mortalità ed ospedalizzazioni, questo in pazienti con sintomi moderati o severi con o senza coronaropatia. La maggior esperienza con gli ACEinibitori e la mancanza di prove di superiorità dei Sartani giustificano la prima scelta dei primi rispetto ai secondi. Le indicazioni delle linee guida Gli ACE-inibitori dovrebbero essere prescritti in tutti i pazienti con scompenso cardiaco con ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra, a meno di controindicazioni o intolleranza a questi farmaci. In caso d intolleranza utilizzare i sartani. L uso contemporaneo di ACE-Inibitori e sartani è indicato in caso di persistenza di sintomi in pazienti con terapia massimale ACE-I e beta bloccanti (e diuretici), in assenza di contemporaneo uso di anti-aldosteronici Il trattamento con beta-bloccante dovrebbe essere iniziato appena possibile, una volta diagnosticato lo scompenso cardiaco con disfunzione sistolica ventricolare sinistra, questo anche in soggetti divenuti asintomatici grazie ad altre terapie. Il trattamento è quindi indicato anche in assenza di benefici sintomatici poiché è principalmente mirato a ridurre il rischio di progressione della malattia, di ricovero e di morte. Controindicazioni Pregresso angioedema* Gravidanza Stenosi renale bilaterale Potassiemia > 5,5 mmol/l Creatininemia > 3 mg/dl Grave stenosi aortica *non per sartani

2 Occorre grande cautela in presenza di PA molto bassa (PAS < 80 mmhg) e/o importante danno renale (Creatininemia > 3 mg/dl), livelli elevati (> 5,5 mmol/l) di K; in questi casi è opportuna la consulenza specialistica ed, eventualmente, l inizio della terapia in ambiente protetto. Gli ACE-I dovrebbero essere prescritti con diuretici in soggetti con ritenzione di liquidi in atto o recente. D altra parte, però, l eccesiva deplezione di liquidi può ridurre l efficacia del farmaco ed aumentare il rischio di effetti indesiderati. Il dosaggio dei diuretici dovrà quindi essere ottimale. Come utilizzare ACE-I e Sartani Inizio terapia Captopril 6,25 mg tre volte al dì Delapril 7,5 mg due volte al dì Enalapril 2,5 mg due volte al dì Fosinopril 10 mg una volta al dì Lisinopril 2,5 mg una volta al dì Quinapril 5 mg una volta al dì Ramipril 2,5 mg una volta al dì Trandolapril 0,5 mg una volt al dì Candesartan Valsartan 4 mg una volta al dì 40 mg due volte al dì Proponendo la terapia al paziente è sempre necessario chiarire alcuni aspetti fondamentali e concordare gli obiettivi terapeutici. Il paziente e, possibilmente, i familiari/care giver, devono aver chiaro che - questi farmaci servono in primo luogo a migliorare la prognosi e che un miglioramento dei sintomi può essere tardivo (anche dopo 2-3 mesi) o non manifestarsi affatto - gli aumenti di dosaggio sono la norma: si inizia con dosi molto basse per minimizzare il rischio di effetti indesiderati, ma si cerca di raggiungere la dose che fornisce la massima garanzia di efficacia - per questo motivo è necessario programmare inizialmente controlli ogni 2-4 settimane; la frequenza dei controlli sarà poi molto minore una volta raggiunta la dose target - possono presentarsi effetti indesiderati, solitamente di lieve entità e comunque risolvibili modificando la terapia, sia per quanto riguarda gli altri farmaci cardiovascolari, sia per quanto riguarda gli stessi betabloccanti - il medico è a disposizione per risolvere qualsiasi problema; si devono fornire istruzioni chiare sui possibili effetti indesiderati e sul da farsi nel caso compaiano -questi farmaci non devono essere sospesi bruscamente e comunque mai senza aver consultato il medico E inoltre opportuno esplicitare la dose di farmaco che si desidera raggiungere. Come sempre la scelta dei termini con i quali spiegare i punti sopra elencati sarà adatta alle esigenze e alle capacità del paziente e dei familiari/care-giver. E anche possibile consegnare materiale scritto; un esempio è riportato in appendice ed è disponibile in formato elettronica Aumento dosaggio

3 Programmare le visite ogni 2-4 settimane (in casi particolari può essere necessario un intervallo temporale anche maggiore per incrementare la dose) Controllare creatininemia e potassiemia prima di iniziare la terapia e dopo 1-2 settimane dall inizio e poi periodicamente Particolare attenzione nei soggetti molto anziani o con patologia aterosclerotica avanzata, in cui la presenza di stenosi renale è più frequente Obiettivo terapeutico se il farmaco è ben tollerato Captopril mg tre volte al dì Delapril 30 mg due volte al dì Enalapril mg due volte al dì Fosinopril 40 mg una volta al dì Lisinopril mg una volta al dì Quinapril 20 mg due volte al dì Ramipril 5 mg due volte al dì Trandolapril 4 mg una volt al dì Candesartan 32 mg una volta al dì Valsartan 160 mg due volte al dì E opportuno fissare volta per volta l appuntamento successivo, eventualmente coinvolgendo il personale di studio nel caso si ritenga opportuno un richiamo attivo o un preavviso al paziente (sia per visite ambulatoriali che per visite domiciliari). Si deve programmare anche un controllo della creatininemia e della potassiemia prima dell inizio della terapia e dopo 1-2 settimane e poi periodicamente. La periodicità non è chiaramente determinata, ma la presenza di valori elevati di K, bassi di Na, d ipotensione, d insufficienza renale richiedono un atteggiamento prudente e controlli dopo ogni aumento di dosaggio. Raggiunto il dosaggio target, controllare gli esami dopo 1,3 e 6 mesi, poi, in condizioni di stabilità, almeno ogni sei mesi. E opportuno ricordare che il solo livello di creatininemia non permette di valutare adeguatamente la funzionalità renale, soprattutto nei soggetti anziani. E quindi sempre necessario stimare il filtrato glomerulare utilizzando le apposite formule di calcolo (Cockroft-Gault; MDRD) disponibili in molti software di studio e, comunque, reperibili in internet. Il trattamento con ACE-I/Sartani i deve essere iniziata con dosi molto basse, seguite da incrementi graduali se la dose precedente è ben tollerata e se non si verificano aumenti eccessivi della creatininemia e della potassiemia. In alcuni casi il paziente è in terapia con questi farmaci (es. per ipertensione arteriosa) prima della diagnosi di scompenso; non è necessario di regola ripartire da dosaggi inferiori a quelli già assunti, a meno di comparsa d ipotensione, insufficienza renale o livelli elevati di potassio serico a seguito del deterioramento della situazione clinica (es. infarto miocardico). I pazienti devono inoltre essere avvertiti dei più frequenti effetti indesiderati e di come affrontarli (vedi paragrafo successivo). Per questo motivo è opportuno che il cambiamento di dose non avvenga, di regola, il venerdì, per consentire al paziente di contattare il medico in caso di inconvenienti nei primi giorni dopo l incremento della dose stessa. Particolare attenzione meritano i pazienti anziani fragili e/o con grave patologia aterosclerotica in quanto maggiormente soggetti agli effetti indesiderati e a maggior rischio di essere affetti da stenosi renale. Ogni incremento di dose deve essere rimandato fino alla totale scomparsa di eventuali effetti collaterali. In caso l effetto indesiderato sia rilevante, tornare alla dose precedentemente tollerata; è possibile riprovare ad incrementare la dose dopo alcune settimane di stabilità clinica. Una volte raggiunta la dose target ( o la massima dose tollerata) i pazienti sono solitamente in grado di continuare senza problemi la terapia. Una corretta strategia nell uso degli ACE-I permette all 85-90% dei pazienti di tollerare la terapia a breve e lungo termine.

4 Possibili problemi e loro gestione Ipotensione sintomatica*: spesso migliora spontaneamente continuando la terapia; ridurre/sospendere eventuali altri ipotensivi,, distanziare il beta-bloccante di almeno 2 ore dal diuretico e dall ACE-I / Sartano e, se non presente ritenzione di liquidi, ridurre la dose di diuretico Peggioramento della funzione renale: aumenti di creatinine mia del 20-25% rispetto al basale non richiedono usualmente interventi i possono essere reversibili spontaneamente; aumenti maggiori (fino a 50% e/o creatininemia fino a 3 mg/dl) sono accettabili e richiedono ottimizzazione della terapia diuretica (e sospensione di FANS se utilizzati), livelli di creatininemia maggiori richiedo monitoraggio intensivo e sospensione della terapia se > 3,5 mg/dl Iperpotassiemia: sospendere eventuali farmaci risparmiatori di postassio/supplementi di K; stretto monitoraggio se K > 5,5 mmol/l; sospendere i farmaci se > 6 mmol/l *L ipotensione asintomatica non richiede modifiche di dosaggio Il più comuni effetti indesiderati con ACE-I/Sartani sono l ipotensione e il senso di capogiro. La riduzione della pressione arteriosa è assolutamente normale e preoccupa solo se causa sintomi rilevanti: ipotensione posturale, sincope, peggioramento della funzionalità renale. I sintomi ipotensivi si manifestano più frequentemente nei primi giorni dall inizio della terapia o dall aumento di dosaggio e l ipovolemia, l iponatriemia, e il danno renale sono fattori di rischio che richiedono particolare attenzione. I sintomi ipotensivi comparsi dopo la prima dose possono non ripresentarsi con le successive somministrazioni, ma è comunque opportuno correggere, se non già fatto in precedenza, i fattori favorenti l ipotensione stessa. E inoltre necessario ridurre la dose (o sospendere) eventuali altri farmaci anti-ipertensivi, con l eccezione dei beta bloccanti, distanziare l assunzione di ACE-I/sartani da quella dei beta-bloccanti e/o dei diuretici; ridurre la dose di questi ultimi, se clinicamente possibile. Con questi provvedimenti la gran parte dei pazienti che hanno manifestato minizialemnte ipotensione sintomatica sonom poi in grado di proseguire la terapia. Un'altra conseguenza relativamente frequente dell uso di ACE-I/Sartani è l aumento della creatininemia. I situazioni caratterizzate da ridotta perfusione renale (come lo scompenso), la filtrazione glomerulare è strettamente dipendente dalla vasocostrizione dell arteriola efferente che, a sua volta, è regolata dall angiotensina. ACE-I/Sartani, inibendo l angiotensina, possono condizionare una riduzione della filtrazione glomerulare e questo fenomeno è più marcato in presenza d iponatriemia e di grave scompenso. Un aumento significativo della creatinine mia (> 0,3 mg/dl) si osserva tra il 15% e il 30% dei soggetti con grave scompenso, ma solo nel di quelli con sintomi lievi-moderati. Il rischio è aumentato dall uso contemporaneo di FANS e dalla presenza di stenosi renale bilaterale; se clinicamente possibile, una riduzione del diuretico può migliorare la funzione renale. Un aumento limitato della creatininemia (20-25% rispetto al basale) non richiede necessariamente un cambiamento della terapia e può essere spontaneamente reversibile. Un aumento del 50% rispetto al basale e/o incrementi fino a 3 mg/dl di creatininemia sono tollerabili, un controllo intensivo è necessario per livelli fino a 3,5 mg/dl, ma ulteriori aumenti impongono la sospensione del farmaco/consulenza immediata. L uso di ACE-I/Sartani può causare iperpotassiemia, a volte così severa da causare disturbi cardiaci. Il fenomeno è più frequente in presenza di insufficienza renale e di diuretici risparmiatori di potassio/supplementi di potassio. Il primom provvedimento, ovviamente, è sospendere questi ultimi farmaci, se utilizzati. Una potassiemia fino a 5,5 mmol/l è accettabile, livelli superiori richiedono un monitoraggio intensivo e si deve interrompere la terapia per valori > 6 mmol/l. Si possono manifestare anche altri effetti indesiderati, legati agli effetti sulle kinine: La tosse è un effetto collaterale ben noto degli ACE-I, che si manifesta nel 5-10% della popolazione europea (ma anche nel 50% di quella cinese). Per stabilire la relazione con i farmaci è necessario la loro sospensione (almeno 1-2 settimane) e, in caso di scomparsa, la riassunzione del farmaco per verificarne la ricomparsa o meno. Nel caso di tosse molto fastidiosa causata da ACE-I è opportuno utilizzare sartani. Nel caso anche questi causino tosse, se questa non è insopportabile, si deve invitare il paziente a continuare la terapia alla luce degli importanti vantaggi prodotti dal farmaco. Bisogna ricordare anche che la tosse può essere

5 dovuta al cattivo controllo dello scompenso, ipotesi che va sempre considerata prima di sospendere i farmaci. L angioedema è raro nei pazienti che assumono ACE-I (< 1%, anche se più frequente nei neri), ma può essere estremamente pericoloso; rappresenta una controindicazione assoluta agli ACE-I. In questi casi è possibile utilizzare un sartano, sia pur con cautela, dato che l angioedema può manifestarsi anche con questi farmaci. Beta-bloccanti, ACE-I/Sartani e scompenso con funzione ventricolare sinistra conservata Nell ambito della medicina generale lo scompenso con conservata funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione d eiezione all ecocardiogramma > 45-50%) rappresenta almeno metà di tutti i casi di scompenso. Per questa forma di scompenso non si sono al momento dimostrazioni solide che vi siano farmaci in grado di ridurre la mortalità e la morbilità. Non è questa la sede per una trattazione approfondita dell argomento, ma basti ricordare che, al momento attuale, i beta bloccanti e gli ACE-I/Sartani trovano indicazione anche in questi casi. La titolazione è generalmente più semplice, in quanto è possibile iniziare la terapia con dosi maggiori. Un obiettivo importante in questi pazienti è rappresentato dal controllo ottimale della pressione.

6 Appendice 1 Sintesi sull uso di ACE-I/Sartani e dei beta-bloccanti nello scompenso cardiaco Chi deve ricevere questi farmaci Tutti i pazienti con scompenso cardiaco cronico, con disfunzione ventricolare sinistra ( clinicamente stabili per Beta-bloccanti), privi di controindicazioni assolute Quali controindicazioni assolute -ipotensione e/o bradicardia sintomatiche, asma grave per beta bloccanti -gravidanza, stenosi renale bilaterale,grave stenosi aortica, creatininemia > 3mg/dl, K > 5,5 mmol/l per ACE-I/Sartani -angioedema per ACE-I Quali benefici offrono Il vantaggio principale è la riduzione delle morti e delle ospedalizzazioni per causa cardiovascolare. Alcuni pazienti avvertiranno anche un miglioramento sintomatologico. Quali dosi Iniziare con basse dosi, incrementare lentamente, raddoppiando i dosaggio ad intervalli non inferiori alle due settimane; raggiungere la dose massima consigliata o, se non tollerata, la dose massima tollerata. Schemi terapeutici per i farmaci con indicazione all uso per lo scompenso cardiaco Bisoprololo: inizio 1,25 mg ogni 24 ore incrementi: 2,5/3,75/5/7,5/10 target 10mg ogni 24 ore Carvedilolo: inizio 3,125mg ogni 12 ore incrementi: 6.25/12,5/25/50 target mg ogni 12 ore Nebivololo: inizio 1,25 mg ogni 24 ore incrementi: 2,5/3,75/5/7,5/10 target 10mg ogni 24 ore Captopril: inizio 6,25mg ogni 8 ore incrementi 12,5/25/50/100 target 50/100mg ogni 8 ore Delapril: inizio 7,5mg ogni 12 incrementi 15/30ore 30 mg ogni 12 ore target 30 mg ogni 12 ore Enalapril : inizio2,5mg ogni 12 ore incrementi 5/10/20 target 20 mg ogni 12 ore Fosinopril: inizio 10 mg ogni 24 ore incrementi 20/40 40 mg ogni 24 ore target 40 mg ogni 24 ore Lisinopril: inizio2,5mg ogni 24 ore incrementi 5/10/20/30 target mg ogni 24 ore Quinapril: inizio 5 mg ogni 24 ore 20 incrementi 5x2/10x2/20x2 target 20mg ogni 12 ore Ramipril: inizio 2,5mg ogni 24 ore incrementi 2,5x2/5x2 target 5mg ogni 12 ore Trandolapril: inizio 0,5mg ogni 24 ore incrementi 1/2/4 target 4 mg ogni 24 ore Candesartan: inizio 4mg ogni 24 incrementi 8/16/32 ore target 32mg ogni 24 ore Valsartan: inizio 40mg ogni 12 ore incrementi 40/80/160 target 160mg ogni 12 ore Controlli necessari Beta-bloccanti Verificare periodicamente la comparsa di sintomi di scompenso, ritenzione idrica, ipotensione e bradicardia. Istruire i pazienti a pesarsi periodicamente e ad avvertire in caso di aumento (eventualmente aumentando autonomamente il dosaggio del diuretico secondo modalità precedentemente concordate) Sospendere il β-bloccante solo nel caso non sia possibile risolvere in altro modo la comparsa di sintomi e/o effetti indesiderati Riconsiderare sempre la possibilità di reintrodurre (o aumentare la dose) del β-bloccante una volta raggiunta nuovamente la stabilità clinica Richiedere la consulenza specialistica in caso di dubbio

7 ACE-I/Sartani Ottimizzare terapia diuretica, correggere iponatriemia, limitare evitare uso di FANS. Controllare creatininemia e K prima dell inizio della terapia e dopo 1-2 settimane Controlli dopo ogni incremento del dosaggio, soprattutto se fattori di rischio per insufficienza renale e iperpotassiemia Raggiunto il dosaggio ottimale (o il massimo tollerato), controllo a mesi e poi semestralmente Problemi particolari Ipotensione sintomatica:(confusione, testa leggera, capogiri (ACE-I/Sartani e beta-bloccanti) - se terapia concomitante con vasodilatatori e/o calcio-antagonisti rivalutane la necessità ed i dosaggi - se terapia concomitante con diuretici e assenza di congestione venosa rivalutarne la necessità ed i dosaggi Peggioramento segni/sintomi di scompenso:(dispnea, affaticamento, edemi, aumento di peso (betabloccanti) - raddoppiare la dose di diuretico - ridurre (dimezzare in caso di sintomi importanti) temporaneamente la dose di β-bloccante se l aumento del diuretico risulta inefficace; rivalutare il paziente dopo 1-2 settimane e richiedere consulenza specialistica se il problema persiste - sospendere il β-bloccante nel caso persistano sintomi importanti (evenienza rara) e richiedere consulenza specialistica Bradicardia (beta-bloccanti) - ECG per escludere blocco atrioventricolare - se in terapia con farmaci bradicardizzanti riconsiderarne la necessità o il dosaggio, eventualmente dopo consulenza specialistica - ridurre il dosaggio se insuccesso altri provvedimenti (la sospensione per bradicardia è raramente necessaria) - consulenza specialistica per eventuale pace-maker se comparsa di malattia del nodo del seno o importante bradicardia subito dopo l inizio della terapia - consulenza specialistica urgente se severa bradicardia sintomatica e/o comparsa di blocco atrioventricolare Peggioramento della funzionalità renale (ACE-I/Sartani Ottimizzare dosaggio diuretici, evitare uso di FANS, limitare l iponatriemia. In caso di dubbio consulenza specialsitica -aumenti di creatinine mia del 20-25% rispetto al basale non richiedono usualmente interventi i possono essere reversibili spontaneamente; - aumenti maggiori (fino a 50% e/o creatininemia fino a 3 mg/dl) sono accettabili e richiedono ottimizzazione della terapia diuretica (e sospensione di FANS se utilizzati) - creatininemie maggiori richiedo monitoraggio intensivo e sospensione della terapia se > 3,5 mg/dl Iperpotassiemia Ridurre/eliminare farmaci risparmiatori di potassio/supplementi di potassio. In caso di dubbio consulenza specialistica. Stretto monitoraggio se K > 5,5 mmol/l; sospendere i farmaci se > 6 mmol/l

8 Scompenso acuto, edema polmonare (beta-bloccanti) - ricovero immediato