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1 Unità didattica: Le patologie da ipofunzione della tiroide L asse ipotalamo-ipofisi-tiroide Definizione di ipotiroidismo e mixedema Ipotiroidismo autoimmune, da carenza iodica, distruttivo Effetti sistemici dell ipotiroidismo e quadro clinico L ipotiroidismo subclinico Diagnosi biochimica dell ipotiroidismo Inquadramento nosografico generale Principi di terapia medica

2 Definizione di ipotiroidismo e mixedema MIXEDEMA Condizione clinica (segni/sintomi) dovuta carenza/mancanza degli effetti biologici delle iodotironine a livello dei vari organi e tessuti. IPOTIROIDISMO Condizione caratterizzata da una diminuzione dell attività secretoria della tiroide primitiva (associata ad una stimolazione compensatoria della secrezione del TSH) o secondaria (associata ad una ridotta attività funzionale ipofisaria)

3 The hypothalamic-pitu itary-thyroid axis and extrathyroidal pathways of thyroid hormone metabolism

4 Fisiopatologia dell ipotiroidismo

5 Principali cause di ipotiroidismo Forme periferiche (primarie) Congenito Agenesia/disginesia Difetti ormonogenesi Carenza iodica Passaggio transplacentare farmaci o anticorpi Acquisito Tiroidite cronica autoimmune Iatrogena Tiroidectomia Terapia con radioiodio Processi infiamm./degenerativi Tiroidite subacuta, di Riedel Da ridotta funzione Carenza iodica Farmaci Gozzigeni naturali Interferenti ambientali Forme centrali (secondarie/terziarie) Panipopituitarimo Deficit isolato di TSH Deficit ipotalamico TRH Forme da resistenza alle iodotironine Generalizzata ipofisaria

6 Quadro clinico del mixedema

7 Quadro clinico del mixedema

8 Quadro clinico dell ipotiroidism o congenito

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10 Ontogenesi della funzione ipotalamo-ipofisi-tiroide

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13 L ipotiroidismo subclinico Definizione Ipotiroidismo caratterizzato da bassa espressione clinica e, dal punto di vista biochimico, da un aumento del TSH e normali concentrazioni di iodotiroinine. Prevalenza - popolazione generale 1-10% - Oltre 60 anni: 20 %, nei quali, inoltre la prevalenza del gozzo è doppia rispetto alla media della popolazione di riferimento)

14 L ipotiroidismo subclinico Fattori di rischio - malattie autoimmuni, in particolare diabete tipo 1 - Ipertiroidismo trattato - Storia di irradiazione in regione del collo - Trattamento cronico con amiodarone, litio, IFN-alfa - ecc Diagnosi differenziale: - Malattie sistemiche, nella fase di recupero - Non adeguata compliance alla terapia di un ipotiroidismo - Insufficienza renale cronica - Insufficienza surrenalica primitiva - Artefatto dovuto ad anticorpi eterofili contro il TSH - Mutazioni del TSHr

15 Valutazione funzionale tiroidea: dalla fisiologia alla clinica

16 Quadro laboratoristico dell ipotiroidismo Primario Secondario Subclinico Clinico Subclinico Clinico TSH N FT4 FT3 N N A-TPO N N Colesterolo N N CPK N N SHBG N

17 Diagnostica dell ipotiroidismo ESAME Scintigrafia tiroidea Ecografia tiroidea Esami di laboratorio: indici di flogosi Altre indagini: TC CARATTERISTICHE ED INDICAZIONI Ridotta captazione dello I-131 e del Tc-99 indica la riduzione del processo di ormonogenesi o la presenza di processi distruttivi Disomogeneità strutturale Riduzione del volume Gozzo nodulare Altre alterazioni aspecifiche Esprimono una tiroidite acuta o subacuta (distruttiva) Dà informazioni sulle dimensioni del gozzo e l anatomia topografica del collo/mediastino sup.

18 La tiroidite cronica autoimmune-1 Storia: Prevalenza: Classificazione - nel 1912 Hashimoto descrisse 4 donne con gozzo e infiltrazione linfocitaria struma linfomatosa - negli anni 50 vennero descritti gli Ab antitiroide E una patologia molto comune (dati autoptici fanno pensare che il 20-45% dei soggetti di entrambi i sessi presenti qualche grado di tiroidite focale; il 5-15 % degli uomini avrebbe forme più severe). La patologia autoimmune è frequente nei soggetti con altre tireopatie, quali il GMN ed il K tiroideo. La presenza di titoli anticorpali aumenta con l età. Tiroidite cronica autoimmune - forma con gozzo (T.Hashimoto classica) - forma atrofica (T.Atrofica)

19 La tiroidite cronica autoimmune-2 Patogenesi 1)Attivazione dei linfociti CD4 (helper) a) virus o batterio (?) contenente una proteina simile a quelle del tireociti potrebbe indurre una attivazione dei T linfociti -b) I tireociti presenterebbero proteine endocellulari ai T linfociti (le cellule dei pazienti con tiroidite autoimmune esprimono le proteine HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC), le quali vengono presentate ai T linfociti CD). A sua volta la citochiona IFNgamma prodotta dai T linfociti attivati, indurrebbe l espressione delle proteine MHC classe II da parte dei tireociti, perpetuando il processo autoimmune. 2) Generazione della risposta anticorpale - Una volta stimolate, le cellule CD4T stimolerebbero le B cellule autoreattive perché vengano reclutate nella tiroide per secernere anticorpi vs la tireoglobulina, le perossidasi e gli TSHr 3) Meccanismi che portano all ipotiroidismo - I T CD4 recluterebbero linfociti T citotossici (CD8) e linfociti B nella tiroide. I primi agirebbero come killer per i tireociti (meccanismo principale). Anche gli autoanticorpi avrebbero un uolo ( Ab antitpo: inibizione della perossidasi, Ab citotossici: lisi dei tireociti attraverso attivazione del complemento, AbTSHr: blocco azione del TSH.

20 La tiroidite cronica autoimmune-3 Fattori predisponenti A)Fattori genetici B) Fattori ambientali - La tiroidite autoimmune è familiare. Più del 50 % dei parenti di 2 grado ha anticorpi (tratto ereditario dominante). Sia il m. di Graves che la tiroidite cronica autoimmune possono svilupparsi (o essersi sviluppati) nei parenti delle persone affette. - aplotipo HLA-B8 e DR3 associato con tiroidite atrofica - aplotipo HLA-DR5 associato con tiroidite +gozzo - possibile coinvolgimento del cromosoma 21 (associazione con s. di Down e Alzheimer) - > 50% delle pazienti con S.di Turner ha tiroidite cronica autoimmune - elevato introito di iodio (spontaneo o da supplementi nutrizionali) - farmaci ( amiodarone, litio) - cancro, sindromi mieloproliferative, epatite cronica HCV correlata in terapia con IFNα (no IFNγ, nonostante sia implicato nella patogenesi)

21 La tiroidite cronica autoimmune-4 Tipi di presentazione clinica: - eutiroidismo/ipotiroidismo - Gozzo (semplice o multinodulare)/atrofia tiroidea - (raramente oftalmopatia) -Possibile associazione con altre malattie autoimmuni (vitiligine, DMT1, m. di Addison, ipoparatiroidismo, insufficienza ovarica precoce,..) NB: la prevalenza della TCA è del 70 % nei pz con MEN 2, del 50% nella POEMS (polineutrpatia + organomegalia + M proteine + alterazioni cutaneee), del 50% nel Turner, del 20% nell Addison e del 20 % nel Down. Diagnostica: Laboratorio: Ecografia tiroidea test di funzione tiroidea, test di autoimmunità (anche per valutare associazione con altre pat. autoimmuni

22 La terapia iodometabolica: la complicanza IPOTIROIDISMO

23 Drugs that influence thyroid function Drugs that decrease TSH secretion Drugs that alter thyroid hormone secretion Decreased thyroid hormone secretion Increased thyroid hormone secretion Drugs that decrease T4 absorption Drugs that alter T4 and T3 transport in serum Increased serum TBG concentration Decreased serum TBG concentration Displacement from protein-binding sites Drugsthatalter T4 and T3 metabolism Increased hepatic metabolism Decreased T4 5 -deiodinase activity Cytokines Dopamine, Glucocorticoids, Octreotide Lithium, Iodine, Amiodarone, Aminoglutethimide Iodide, Amiodarone Colestipol, Cholestyramine, Sucralfate Aluminum hydroxide, Ferrous sulfate Estrogens, Tamoxifen, Heroin, Methadone, Mitotane, Fluorouracil Androgens, Anabolic steroids (e.g. danazol), Glucocorticoids Furosemide, Fenclofenac, Mefenamic acid, Salicylates Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin, Carbamazepine Propylthiouracil, Amiodarone, β-adrenergic, blockers, Glucocorticoids Interferon alfa, Interleukin-2

24 Ricordare che: Nella maggior parte dei Pz. l ipotiroidismo è permanente Il goal della terapia è ripristinare lo stato eutiroideo Un appropriata terapia annulla tutte le manifestazioni cliniche e biologiche dell ipotiroidismo

25 Terapia sostitutiva standard 1 Terapia di scelta: L-tiroxina Circa 80% della L-T4 somministrata per os viene assorbita Emivita: circa 7 giorni Solo l assunzione giornaliera garantisce livelli costanti di T3 La desiodazione periferica di T4 è fonte della produzione di T3 T3 ha un affinità recettoriale 10 volte < a T4 (forma attiva) Rispetto alle altre preparazioni di ormoni tiroidei, la natura di proormone di T4 offre il vantaggio che il Pz. regola da sé, fisiologicamente, la produzione di T3 (via deiodinasi) Disponibilità di prodotti commerciali standardizzati Gli effetti collaterali sono rarissimi (eccipienti) Possibile eccesso di dose: tireotossicosi factitia

26 Come si attua la terapia: 2 Dose terapeutica: negli adulti: μg/kg (intervallo μg/die) nei bambini. Possono essere opportune dosi più elevate La dose iniziale può essere inferiore alla dose teorica, aggiustando poi ad intervalli regolari la stessa, fino a raggiungere la dose efficace Nelle persone anziane, la dose iniziale deve essere bassa ed aggiustata, ad intervalli variabili (generalmente settimane), fino a raggiungere la dose teorica. Spesso è opportuno essere prudenti, specialmente in presenza di patologie croniche. Ad esempio, nei Pz. con patologie cardiache o vascolari, i tempi di ripristino dell eutiroidismo debbono essere lunghi, ed adeguatamente sottoposti a controllo Il miglioramento clinico si può apprezzare in poche settimani, oppure anche in mesi in quelli con mixedema

27 Relazione fra dose giornaliera di LT4, espressa in termini di massa corporea magra oppure di peso corporeo e Free-T4 in pazienti ipotiroidei con tiroidite di Hashimoto.

28 Come si misura l efficacia della terapia 3 Misurazione degli ormoni tiroidei nel sangue: TSH, FT4, FT3 Il TSH rappresenta il marcatore ideale dell efficacia della terapia. I valori normali, con gli attuali metodi, sono υu/ml L obiettivo della terapia sostitutiva è quello di ripristinare valori normali Misurazione di parametri biologici dell azione ormonale: colesterolo totale ed HDL, CPK, SHBG, osteocalcina, ecc. Valutazione funzionali d organo: ECG, RX torace, ecc. Valutazione clinica: Correzione dei segni e sintomi del mixedema Utilità di punteggi e questionari, specialmente nelle forme subcliniche Riduzione del volume del gozzo (es. T. Hashimoto) (valutazione clinica e/o ecografica) Nei pazienti con ipotiroidismo centrale (secondario) la dose è generalmente inferoiore a quella necessaria nell ipotiroidismo primario Necessità di aggiustamento delle dosi: Gravidanza (>), allattamento(>), malattie intercorrenti(<), interferenza di farmaci(><), patologie gastrointestinali(>), sindrome nefrosica(>)

29 Caratteristiche delle preparazioni commerciali disponibili in Italia Nome generico Composizione Nome commerciale Dose Levotiroxina T4 Eutirox Tirosint 50/ μg/kg (range μg/die) Liotironina T3 TITRE Glaxo μg Levotiroxina + T3 T4+T3 Tiroide Amsa T4: 19.5μg + T3: 5.7μg T4: 74μg + T3: 21,4μg

30 L ipotiroidismo subclinico Screening di popolazione? Organizzazione ATA Am ASS Clin Invest College Am Pathologists Am Acad Family Physician Am Coll Obstet Gynacol Am Coll Physicians US Preventive Task Force Royal College Physician Raccomandazioni per lo screening Donne e uomini ogni 5 anni Anziani, specialmente donne Donne > 50, se richiedono una prestazione medica Anziano all ammissione in ospedale poi ogni 5 anni Pz > 60 anni Donne > 19 anni ad alto rischio (con patologie autoimmuni o familiarità per tireopatie) Donne >50 anni con segni suggestivi per patologia tiroidea sintomatica Insufficiente evidenza pro/contro lo screening Screening della popolazione adulta ingiustificato