IPERTENSIONE ARTERIOSA DI ORIGINE ENDOCRINA. Ipertensione reno-vascolare Iperaldosteronismo primario Sindrome di Cushing Feocromocitoma

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1 IPERTENSIONE ARTERIOSA DI ORIGINE ENDOCRINA Ipertensione reno-vascolare Iperaldosteronismo primario Sindrome di Cushing Feocromocitoma

2 ELEMENTI SUGGESTIVI DI IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO IPERTENSIONE ARTERIOSA ASSOCIATA AD IPOPOTASSIEMIA

3 Azione dell aldosterone sulle cellule epiteliali nella parte distale del nefrone

4 Angiotensinogeno Angiotensina I Renina Enzima di conversione (ACE) Angiotensina II Vasocostrizione Aldosterone

5 SINDROMI DA ECCESSO DI MINERALCORTICOIDI Iperaldosteronismo primitivo Apparente eccesso di mineralcorticoidi (AME) Forma acquisita Forma congenita Iperplasia surrenalica congenita da deficit di 11βidrossilasi o 17α-idrossilasi Sindrome di Liddle

6 CAUSE DI IPERTENSIONE ARTERIOSA Diagnosi di ipertensione in 4939 pz (Gifford RW, Cleveland Clinic ) DIAGNOSI NUMERO % IPERTENSIONE ESSENZIALE GLOMERULONEFRITE CRONICA MALATTIE VASCOLARI RENALE COARTAZIONE DELL AORTA IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO SINDROME DI CUSHING FEOCROMOCITOMA 9 0.2

7 CAUSE DI IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO Adenoma aldosterone-secernente (raramente carcinoma) Iperaldosteronismo idiopatico (iperplasia bilaterale semplice, micro o macronodulare) Iperaldosteronismo sopprimibile con glucocorticoidi (F. familiare I) Secrezione ectopica di aldosterone 65% 30-40% 1-3% Raro Associazione a MEN I (F. familiare II) Rara

8 GLOMERULOSA FASCICOLATA

9 Formazione chimera Aldosterone Sintetasi 11-β-idrossilasi Aldosterone sintetasi

10 Formazione chimera Aldosterone Sintetasi Promotore 11-β-idrossilasi Aldosterone sintetasi Chimera della Aldosterone Sintetasi

11 Iperaldosteronismo familiare di tipo I Sopprimibile con Desametasone

12 QUADRO CLINICO DELL IPERALDOSTERONISMO Ipertensione arteriosa di grado variabile Assenza di edemi Ipokaliemia Astenia muscolare, facile stancabilità Alcalosi ipokaliemica (tetania) Nefropatia ipokaliemica (poliuria da danno tubulare) Segni elettrocardiografici (alterazioni dell onda T, comparsa dell onda U, extrasistolia, fibrillazione ventricolare)

13 IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO Indagini diagnostiche Indagini di laboratorio Dosaggio elettroliti (Na, K) plasmatici ed urinari Dosaggio Aldosterone plasmatico ed urinario Dosaggio attività reninica plasmatica Test di infusione salina Indagini strumentali Ecografia surrenalica TAC o RMN surrenalica Scintigrafia con I131-colesterolo Cateterismo venoso vene surrenaliche

14 APPROCCIO DIAGNOSTICO NEL SOSPETTO DI IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO Escludere l assunzione di sostanze ad azione mineralcorticoide (liquirizia, farmaci) Determinazione in clino e in ortostatismo di aldosterone e attività reninica plasmatica. Rapporto, in ortostatismo, aldosterone (ng/dl)/attività reninica plasmatica (ng/ml/ora): < 25 normale; > 25 suggestivo; >40 diagnostico per adenoma secernente aldosterone.

15 ALGORITMO DIAGNOSTICO DI IPERTENSIONE ED IPOKALIEMIA (I) aldosterone/attivita reninica plasmatica >25 <25 Probabile iperaldosteronismo primario Ipertensione essenziale; Iperaldosteronismo secondario Infusione salina (espansione del volume plasmatico con NaCl, 0,9%, ev, 500 ml/h per 4 ore) Aldosterone non soppresso Iperaldosteronismo primitivo confermato Aldosterone soppresso Ipertensione arteriosa essenziale

16 ALGORITMO DIAGNOSTICO DI IPERTENSIONE ED IPOKALIEMIA (II) Iperaldosteronismo primitivo confermato CT surrene positivo negativo Probabile iperaldosteronismo primario Iperaldosteronismo idiopatico primitivo Risultati discordanti Scintigrafia surrenalica con I colesterolo Cateterismo venoso per dosaggi aldosterone

17 Morbo di Conn Scintigrafia con 131 I-colesterolo Cateterismo venoso

18 SINDROMI DA ECCESSO DI MINERALCORTICOIDI Iperaldosteronismo primitivo Apparente eccesso di mineralcorticoidi (AME) Forma acquisita Forma congenita Iperplasia surrenalica congenita da deficit di 11βidrossilasi o 17α-idrossilasi Sindrome di Liddle

19 SINDROME APPARENTE ECCESSO DI MINERALCORTICOIDI(AME) Uso di farmaci o sostanze esogene ad attività mineralcorticoide acido glicirrizico (liquirizia) Carbenoxolone, fluoroidrocortisone, spray nasali o creme dermatologiche contenenti sostanze con attività mineralcorticoide Deficit di 11β-HSD2 (mutazione del gene che codifica l enzima)

20 shuttle cortisolo-cortisone 11ß idrossisteroido deidrogenasi CH 2 OH Tipo 2 CH 2 OH HO C = O OH O C = O OH Cortisolo Cortisone O Tipo 1 O

21 Azione dell aldosterone sulle cellule epiteliali nella parte distale del nefrone

22 Iperaldosteronismo senza ipertensione (secondario) Stati di deplezione cronica di volume: - tubulopatie croniche - diarree - vomito - abuso α-diuretici o lassativi - sindrome di Bartter Sindromi edemigene: - cirrosi epatica - sindrome nefrosica - insufficienza cardiaca congestizia

23 Fattori che possono interferire con il dosaggio di PRA e aldosterone sostanze che espandono il volume Cortisonici, mineralcorticoidi, contraccettivi, liquirizia, pompelmo, FANS, dieta ipersodica, intossicazione d acqua sostanze che riducono il volume purganti, diuretici, ipotensivi ACE inibitori, inibitori del recettore dell angiotensina II, β-bloccanti, dieta iposodica

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25 SINDROMI ADRENOGENITALI CONGENITE Sindromi ereditarie causate da deficit enzimatici della steroidogenesi surrenalica (eredità autosomica recessiva); Si riduce l inibizione a feedback negativo da parte del cortisolo con aumento inappropriato della secrezione di ACTH; Conseguono alterazioni della secrezione di mineralcorticoidi e di androgeni surrenalici in rapporto alla via metabolica alterata.

26 Steroidogenesi surrenalica (CYP11A1) (CYP17) (CYP17) (CYP21A2) (CYP21A2) (CYP11B1) (CYP11B1) (CYP11B2)

27 Steroidogenesi surrenalica (CYP11A1) (CYP17) (CYP17) (CYP21A2) (CYP21A2) (CYP11B1) (CYP11B1) (CYP11B2)

28 CLASSIFICAZIONE E CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLE SINDROMI ADRENOGENITALI SINDROME Deficit di 21-idrossilasi (95%; 1: nati vivi) -Forme classiche (2/3 pt): con perdita di sale, virilizzanti semplici -Forme non classiche: a insorgenza tardiva, attenuate QUADRO CLINICO Ipovolemia, ipotensione; Pseudoermafroditismo femminile, precocità sessuale maschile Irsutismo, alterazioni mestruali Deficit 11β-idrossilasi (5%; 1: nati vivi) -Forme classiche: con ipertensione -Forme non classiche Ipertensione, virilizzazione, ambiguità genitale, pseudopubertà precoce maschile Iperandrogenismo

29 Deficit di 21-idrossilasi: criteri diagnostici Forme classiche: Forma virilizzante semplice: Nella femmina: virilizzazione con pseudoermafroditismo, ambiguità genitale, precocità sessuale, irsutismo, blocco precoce della crescita Nel maschio: genitali normali, pubertà precoce, blocco precoce della crescita Forma con perdita di sali: Sintomi della forma semplice Iposodiemia, iperpotassiemia, ipovolemia, ipotensione arteriosa, anoressia, disidratazione, vomito, shock ipovolemico Forma non classica (late onset): Irsutismo, alterazioni mestruali ed altri segni di iperandrogenismo dopo la pubertà

30 Deficit di 21-idrossilasi: criteri diagnostici Alterazioni ormonali Comuni a tutte le forme: aumento 17OH-progesterone, androstenedione, DHEAS, progesterone, 21-desossicortisolo Forma con perdita di sali: riduzione di desossicorticosterone, corticosterone, aldosterone, aumento PRA Forma late onset: il 17OH-progesterone può essere normale, ma aumenta notevolmente dopo test all ACTH Diagnostica pre-natale: analisi genetica e dosaggio 17OHP nel liquido amniotico e su cellule fetali

31 Correlazione fra i livelli di 17-OH-P prima e dopo stimolo con ACTH ed il fenotipo del deficit di 21-OH White PC, Spiser PW, Endocr Rev, 2000

32 Steroidogenesi surrenalica (CYP11A1) (CYP17) (CYP17) (CYP21A2) (CYP21A2) (CYP11B1) (CYP11B1) (CYP11B2)

33 CLASSIFICAZIONE E CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLE SINDROMI ADRENOGENITALI SINDROME Deficit di 21-idrossilasi (95%; 1: nati vivi) -Forme classiche (2/3 pt): con perdita di sale, virilizzanti semplici -Forme non classiche: a insorgenza tardiva, attenuate QUADRO CLINICO Ipovolemia, ipotensione, Pseudoermafrodistismo femminile, precocità sesuale maschile Irsutismo, alterazioni mestruali Deficit 11β-idrossilasi (5%; 1: nati vivi) -Forme classiche: con ipertensione -Forme non classiche Ipertensione, virilizzazione, ambiguità genitale, pseudopubertà precoce maschile Iperandrogenismo

34 Steroidogenesi surrenalica (CYP11A1) (CYP17) (CYP17) (CYP21A2) (CYP17) (CYP21A2) (CYP17) (CYP11B1) (CYP11B1) (CYP11B2)

35 CLASSIFICAZIONE E CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLE SINDROMI ADRENOGENITALI SINDROME Deficit di 17α-idrossilasi QUADRO CLINICO Amenorrea primaria, pseudoermafroditismo maschile, ipertensione Deficit di 3β-OH-steroido-deidrogenasi Ambiguità genitale (modica virilizzazione femminile, ipogenitalismo maschile), perdita di sale Deficit di 20,22 desmolasi Iposurrenalismo grave

36 Steroidogenesi surrenalica (CYP11A1) (CYP17) (CYP17) (CYP21A2) (CYP21A2) (CYP11B1) (CYP11B1) (CYP11B2)

37 CLASSIFICAZIONE E CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLE SINDROMI ADRENOGENITALI SINDROME Deficit di 17α-idrossilasi QUADRO CLINICO Amenorrea primaria, pseudoermafroditismo maschile, ipertensione Deficit di 3β-OH-steroido-deidrogenasi Ambiguità genitale (modica virilizzazione femminile, ipogenitalismo maschile), perdita di sale Deficit di 20,22 desmolasi Iposurrenalismo grave

38 Steroidogenesi surrenalica (CYP11A1) (CYP17) (CYP17) (CYP21A2) (CYP21A2) (CYP11B1) (CYP11B1) (CYP11B2)

39 CLASSIFICAZIONE E CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLE SINDROMI ADRENOGENITALI SINDROME Deficit di 17α-idrossilasi QUADRO CLINICO Amenorrea primaria, pseudoermafroditismo maschile, ipertensione Deficit di 3β-OH-steroido-deidrogenasi Ambiguità genitale (modica virilizzazione femminile, ipogenitalismo maschile), perdita di sale Deficit di 20,22 desmolasi Iposurrenalismo grave

40 GLOMERULOSA FASCICOLATA

41 CLASSIFICAZIONE E CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLE SINDROMI ADRENOGENITALI SINDROME Deficit di 17α-idrossilasi QUADRO CLINICO Amenorrea primaria, pseudoermafroditismo maschile, ipertensione Deficit di 3β-OH-steroido-deidrogenasi Ambiguità genitale (modica virilizzazione femminile, ipogenitalismo maschile), perdita di sale Deficit di 20,22 desmolasi Iposurrenalismo grave

42 IPERTENSIONE ARTERIOSA DI ORIGINE ENDOCRINA Ipertensione reno-vascolare Iperaldosteronismo primario Sindrome di Cushing Feocromocitoma

43 CAUSE DI SINDROME DI CUSHING 1 IPERPLASIA SURRENALICA A. Da eccesso di produzione ipofisaria di ACTH disfunzione ipotalamo-ipofisaria adenoma ipofisario ACTH- secernente (m. Cushing) B. Da neoplasie non ipofisarie, ACTH o CRH -secernenti 2 IPERPLASIA MACRONODULARE SURRENALICA sporadica familiare (s. di Carney) 3 DISPLASIA MICRONODULARE SURRENALICA adenoma carcinoma 4 NEOPLASIA SURRENALICA 5 CAUSE IATROGENE uso prolungato di glucocorticoidi uso prolungato di ACTH

44 SINDROME DI CUSHING Elementi suggestivi: -Ipertensione arteriosa associata a disordini del metabolismo (diabete, iperlipidemia) -Abito cushingoide

45 ESAME DI SCREENING PER LA SINDROME DI CUSHING Dosaggio del cortisolo urinario O Test di soppressione rapido con desametasone (1 mg ore 24 e dosaggio della cortisolemia la mattina seguente)

46 TEST DI DIAGNOSI PER LA SINDROME DI CUSHING 1. Dosaggio plasmatico di cortisolo, DHEA, androstenedione, ACTH 2. Dosaggio nelle urine di cortisolo libero e 17-KS 3. Test dinamici 1. Test di soppressione rapido con desametasone (1 mg per os, ore 24 e dosaggio di cortisolo ore 8) (cortisolemia < 3 mcg/dl) 2. Desametasone a basse dosi (0,5 mg os, ogni 6 ore per 48 ore) 3. Desametasone ad alte dosi (2 mg os, ogni 6 ore per 48 ore) 4. Test di stimolazione con CRH (100 mcg e.v.) 4. Esami strumentali 1. TAC, RMN (ipotalamo-ipofisi e surreni) 2. Scintigrafia surenalica (J131- colesterolo) 3. Cateterismo dei seni petrosi

47 TERAPIA MEDICA DELL IPERCORTISOLISMO Mitotane (o,p -DDD): azione adrenocorticolitica Aminoglutetimide blocca la steroidogenesi (desmolasi) Metirapone inibisce la sintesi di cortisolo (11-B-idrossilasi) Ketoconazolo inibisce la sintesi di cortisolo (11-B-idrossilasi) Mifeprestone compete con i recettori dei glucocorticoidi