Diagnosi neurofisiologica della Miastenia Gravis
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- Martino Valentino
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1 Disturbi della trasmissione neuromuscolare: un up-date Roma, 16 Dicembre 2017 Diagnosi neurofisiologica della Miastenia Gravis 1 Cesare Iani, 1 Flavio Arciprete, 2 Angelo Cascio Rizzo 1 Ospedale S. Eugenio Roma 2 Policlinico Campus Biomedico
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3 La combinazione dell Ach con il suo recettore incrementa la conduttanza della membrana post-giunzionale ai cationi (Na+), questa depolarizzazione transitoria viene denominata potenziale di placca terminale (EPP)
4 Fattore di sicurezza Se l ampiezza del potenziale supera il valore soglia si genera un potenziale d azione muscolare La differenza tra l ampiezza dell EPP e la depolarizzazione richiesta per superare la soglia e generare un potenziale d azione muscolare viene definita fattore di sicurezza della trasmissione neuromuscolare
5 La diagnosi elettrofisiologica di MG si fonda su 2 tecniche: Stimolazione ripetitiva Elettromiografia di singola fibra (SF-EMG)
6 Stimolazione ripetitiva È il test elettrofisiologico più comunemente usato per valutare la trasmissione neuromuscolare Si stimola un nervo periferico in maniera sopramassimale con una frequenza di stimolazione a 2-3 Hz (slow-rate) con treni di 4-10 stimoli, mimando la fisiologica contrazione muscolare sostenuta Si registra un potenziale d azione muscolare composto (CMAP) mediante elettrodo di superficie sul punto motorio Serve per stressare il terminale sinaptico con un fattore di sicurezza marginale, determinando una deplezione delle vescicole sinaptiche pronte al rilascio
7 Stimolazione ripetitiva Risposta decrementale Rappresenta il correlato elettrofisiologico della faticabilità muscolare il decremento è definito come la percentuale di modificazione di ampiezza e area del CMAP più basso (generalmente il quarto) comparato con il primo potenziale L area rappresenta una misura più accurata del numero di fibre coinvolte alla formazione del CMAP e non risente della pseudofacilitazione. un decremento maggiore del 10% è considerato significativo
8 Stimolazione ripetitiva risposta decrementale Il pattern tipico è un progressivo decremento dalla seconda alla quarta o quinta risposta con un parziale ritorno alle condizioni basali nei successivi CMAP U-shaped pattern
9 Stimolazione ripetitiva quando l EPP è sottosoglia per l attivazione di un crescente numero di terminazioni sinaptiche (fattore di sicurezza ridotto) il numero di fibre muscolari che contribuiscono alla formazione del CMAP si riduce il CMAP che ne risulta è ridotto in ampiezza e area risposta decrementale
10 Stimolazione ripetitiva risposta decrementale
11 Stimolazione ripetitiva aspetti tecnici Tecniche di stimolazione: per avere il massimo della risposta per tutta la durata dell esame, l intensità di stimolazione dovrebbe essere maggiore del 10-25% di quella necessaria per attivare tutte le fibre. Misurazione: la grandezza del CMAP deve essere valutata misurando ampiezza o area del picco negativo.
12 Stimolazione ripetitiva artefatti Movimenti dell elettrodo stimolante e/o registrante Stimolazioni submassimali Contrazioni muscolari possono rappresentare errori sia in senso decrementale che incrementale
13 Temperatura: tutti i pazienti dovrebbero avere una temperatura corporea delle loro estremità di almeno 32 C per le gambe e 34 C per le braccia. La muscolatura prossimale risente meno delle variazioni di temperatura. Rischio di mascherare piccole risposte decrementali. Stimolazione ripetitiva aspetti tecnici Ipotesi: aumento di ampiezza e durata degli EPP dovuta a una alterazione della conduttanza dei canali ionici raffreddamento potenzia la trasmissione neuromuscolare aumentando il rilascio di Ach, riducendone l idrolisi e aumentando la sensibilità recettoriale (Foldes, 1978 J Neural Transm)
14 Stimolazione ripetitiva Test in condizioni basali (per una diagnosi quantitativa) Prove di attivazione (per una diagnosi patogenetico-localizzatoria)
15 Stimolazione ripetitiva protocollo attivazione Al paziente viene chiesto di contrarre il muscolo target massimalmente per 20 Il test di stimolazione viene quindi ripetuto ogni minuto per 5 minuti
16 Stimolazione ripetitiva protocollo attivazione
17 Stimolazione ripetitiva protocollo attivazione Il CMAP può incrementare inizialmente di un valore del 10-25% (raramente 50%), in quanto alcune giunzioni neuromuscolari, precedentemente bloccate, vengono attivate dall aumentato rilascio di acetilcolina dopo 1-3 minuti dall attivazione si può verificare un peggioramento dell ampiezza ed area del CMAP rispetto al baseline a riposo denominato post-activation exhaustion Merigiolli, Seminars in Neurology 2004
18 Stimolazione ripetitiva selezione dei muscoli Il bersaglio muscolare più appropriato è quello clinicamente più coinvolto Non tutti i muscoli prossimali possono essere facilmente studiati a causa del dolore e dei numerosi artefatti muscolari indotti dalla dislocazione degli elettrodi stimolanti o registranti ad eccezione del trapezio superiore e dell anconeo (Claussen 1995 European journal of neurology 2: ; Stalberg 1980 JNNP 43: ) I piccoli muscoli della mano sono più facilmente immobilizzabili, tuttavia non sono i più rappresentativi in senso diagnostico
19 Stimolazione ripetitiva selezione dei muscoli È necessario individuare muscoli prossimali stimolabili con stimolazione a bassa intensità, selettiva, del tronco nervoso afferente: Trapezio Anconeo Muscoli facciali (nasale, orbicularis oculi) MG con coinvolgimento degli arti o assiale: trapezio (sensibilità 89%) MG con coinvolgimento bulbare: anconeo o nasale (sensibilità 100%) (Costa, Clin Neurophysiol 2004) La stimolazione ripetitiva dell orbicolare oculi è la più sensibile in tutti i pazienti miastenici seguita dalla stimolazione del nasale. (Zambelis at al. European neurology : )
20 Stimolazione ripetitiva selezione dei muscoli 2 Trigeminal Masseter 1 sensitive, Radial Anconeus sensitive Modified from Merigiolli, Seminars in Neurology Rubin et al Muscle Nerve 2004; 2. Zhuang et al Electromyog Clin Neurophysiol 2003
21 Stimolazione ripetitiva selezione dei muscoli Nasalis Anconeus Trapezius Anconeus 2 Axial Bulbar
22 Elettromiografia di singola fibra (SF-EMG) test più sensibile per identificare un difetto della trasmissione neuromuscolare anche in muscoli non clinicamente affetti (Sanders, Muscle Nerve 1996) tecnica di registrazione selettiva che permette di studiare lo stato funzionale (fattore di sicurezza) delle singole placche neuromuscolari in situ
23 Agoelettrodo concentrico con superficie di registrazione di 25 µm di diametro posizionato nel muscolo bersaglio, attivato con contrazione volontaria o stimolazione assonale elettrica registrazione del segnale di isolate fibre muscolari adiacenti, appartenenti alla stessa unità motoria
24 SFEMG Il jitter rappresenta la variazione dell intervallo temporale tra la contrazione di due fibre muscolari adiacenti dovuto alla differente latenza del potenziale motorio nelle singole fibre muscolari. Espressione del tempo necessario affinchè l EPP raggiunga la soglia per depolarizzare e generare il MAP nella giunzione neuromuscolare
25 È diverso per: ciascun muscolo Il Jitter nello stesso muscolo, tra scariche consecutive della stessa coppia va inteso come media dell intervallo tra scariche consecutive (Mean Consecutive Discharges MCD) espressione del fattore di sicurezza in ciascuna placca motoria è tipicamente aumentato nella condizione miastenica con gradi progressivi che vanno da un aumento del valore medio fino a blocchi di conduzione parziali o totali. Almeno 20 coppie di potenziali devono essere misurati per rappresentare in maniera adeguata la distribuzione dei jitter in un muscolo
26 Il Jitter Registrazione di due pazienti affetti da MG: jitter marcatamente aumentato senza fenomeni di blocco. jitter aumentato fenomeni di blocco
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28 SFEMG selezione dei muscoli Modified from Merigiolli, Seminars in Neurology 2004
29 Axonal Stimulated SFEMG
30 Axonal Stimulated SFEMG
31 Axonal Stimulated SFEMG Vantaggi Più rapida da eseguire utilizzabile in paziente poco collaboranti (bambini, agitazione psicomotoria, pazienti in coma) pazienti con gravi lesioni centrali più sensibile nell identificare deficit di grado lieve (es. miastenia oculare in fase inziale)
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33 Approccio alla diagnosi elettrofisiologica della MG SFEGM ECD Jitter Normale Diagnostica di MG SFEGM Frontalis Jitter Normale Diagnostica di MG MG Improbabile Sanders, Muscle Nerve 2002
34 Approccio alla diagnosi elettrofisiologica della MG SFEGM Frontalis Jitter Normale Diagnostica di MG SFEGM Orbicularis Jitter Normale Diagnostica di MG MG Improbabile Sanders, Muscle Nerve 2002
35 Elettrofisiologia nelle forme MuSK+ La stimolazione ripetitiva mostra una debole positività, è necessario studiare i muscoli maggiormente coinvolti La stimolazione ripetitiva di un muscolo facciale è alterata nell 85% dei pazienti MuSK+ (Oh SJ et al. Muscle Nerve 2006) La SFEMG ha valore diagnostico anche nelle forme MuSK+ prevalentemente nei muscoli facciali (Oh SJ et al. JClin Neurol 2009) Orbicolare oculi alterato nel 75% dei Musk+, mentre solo nell 8% è alterato l estensore digitorum comuni (Farragia ME et al Muscle Nerve : )
36 Grazie per l attenzione
37 Elettrofisiologia clinica nelle forme MUSK positive: Stimolazione ripetitiva, (eseguita in prima battuta) positiva in mm degli arti nel 56,8% dei pazienti SF-EMG dai mm facciali positiva nella rimanente percentuale (43,2%) (Evoli et al.- Brain 2003) SF-EMG l esame più sensibile nella diagnosi di MG MUSK+
38 Approccio alla diagnosi elettrofisiologica della MG Paziente con faticabilità generalizzata Stimolazione ripetitiva in muscoli della mano Dec > 25% Dec < 25% Diagnostica di MG Stimolazione ripetitiva da muscolo prossimale Dec > 10% Dec < 10% Diagnostica di MG MG possibile Stimolazione ripetitiva da muscoli facciali o SF-EMG
39 Un caso clinico Maschio. 60 anni. Anamnesi remota: nulla di rilevante. Motivo del ricovero: da qualche mese faticabilità ai 4 arti. EON: nei limiti; positività delle prove di faticabilità ai 4 arti.
40 Nel sospetto di un disturbo di placca neuromuscolare il paziente viene sottoposto a studio elettrodiagnostico con stimolazione ripetitiva
41 Viene condotta anche una stimolazione ripetitiva alle alte frequenze
42 Per metodo, si procede a studio neurografico del medesimo tronco nervoso: Basale Dopo attivazione massimale di 20
43 Vi era un incremento di ampiezza del PAM distale dopo attivazione > del 200% L approfondimento dello studio elettrodiagnostico, che all inizio poteva suggerire una diagnosi di MG, ha portato, sull indizio di un PAM di bassa ampiezza, ad una diagnosi sindrome di Lambert-Eaton (il pz è stato scoperto portatore di un K polmonare).
44 Come variano i valori del jitter tra muscoli diversi nella MG? Jitter iniziale in muscoli della braccia e della faccia MCD medio Ocular Mild Bulbar Mod Severe ECD Frontale
45 Stimolazione ripetitiva test in condizioni basali
46 Stimolazione ripetitiva test in condizioni basali Soggetto normale Soggetto affetto da MG (risposta decrementale)
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48 Il Jitter l intervallo temporale tra la contrazione di due fibre muscolari adiacenti dovuto alla differente latenza del potenziale motorio nelle singole fibre muscolari fisiologicamente queste variazioni sono legate alla variabile quantità di Ach rilasciata dal terminale sinaptico dopo l impulso nervoso
49 SFEMG quando il nervo motorio è stimolato o attivato volontariamente, la latenza dallo stimolo alla risposta (MAP) varia da scarica a scarica questa variazione è denominata jitter è il risultato delle variazioni del tempo necessario affinchè l EPP raggiunga la soglia per generare il MAP nella giunzione neuromuscolare
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