Prevenzione primaria della celiachia: obiettivo possibile?

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1 Prevenzione primaria della celiachia: obiettivo possibile? D.ssa Renata Auricchio Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali-Pediatria Università Federico II Napoli Tavola rotonda SIAIP-SIGENP, Roma 26 Settembre 2015

2 Celiachia Malattia frequente (1:80) Fattori genetici noti (HLA DQ2 e DQ8) Fattori ambientali noti (glutine,.) Strumenti per la diagnosi altamente specifici (anticorpi anti-transglutaminasi e antiendomisio) Terapia nota e «facile»

3 PREVENT CD-Studio multicentrico europeo sullo studio dei fattori dietetici nella prevenzione della celiachia N Engl J Med Oct 2;371(14):

4 DISEGNO DELLO STUDIO Studio randomizzato in doppio cieco su una coorte a rischio genetico per celiachia. Neonati, parenti di primo grado di celiaci, HLA positivi, trattati con micro-dosi di glutine tra i 4-6 mesi, poi svezzati gradualmente con glutine fino ai 9 mesi Controlli periodici clinici e sierologici Biopsie: per sintomi o persistente positività della sierologia. Arruolati: 1307 Seguiti nello studio: 950 Età media attuale della coorte: 6 anni Biopsie effettuate: 94 Diagnosi celiachia: 80 (77 con biopsia e 3 senza)

5 Incidenza cumulativa di CD: 6% a 3 anni, 13.5% a 5 anni

6 Nessuna differenza statisticamente significativa tra gruppo placebo e gruppo trattato

7 Sesso femminile è risultato un importante fattore di rischio rispetto ai maschi, in entrambi i gruppi (8.9 vs 3.2% a tre anni; 15.1 vs 5.9% a cinque anni)

8 Rischio maggiore nella classe 1 dell HLA (omozigoti DQ2): 14.9% a 3 anni e 26.9% a 5 anni

9 Nessun effetto: durata dell allattamento al seno, età di introduzione del glutine delle quantità di glutine introdotte!!!!!

10 N Engl J Med Oct 2;371(14):

11 707 arruolati, 553 follow-up per rischio HLA A 2 anni gruppo 6 mesi sviluppa anticorpi nel siero (che però non correlano con un danno intestinale e poi scompaiono nel tempo) A 5 anni nessuna differenza tra i due gruppi Allattamento materno non protegge Alto rischio HLA predice, unico vero fattore di rischio

12 N Engl J Med Jul 3;371(1): HLA DR3/DR4 per 5 anni 12% (786) sviluppa anticorpi anti-ttg: 312 diagnosi CD Omozigoti DR3 producono più spesso ab (11% vs 3%) e più celiachia (26% vs 11%) rispetto a eterozigoti.

13 324 CD su una coorte di di madri con figli Norvegia, metà con glutine a 4 mesi e metà a 6 mesi, 78% BF a 6 mesi

14 Am J Clin Nutr 2014 Nessun effetto dell età di introduzione del glutine e durata dell allattamento

15 Prospettive futuro per la prevenzione primaria CD Microbiota Lipidomica Identificazione fattori rischio «ambientali» diversi dal glutine Epigenetica ed espressione geni candidati

16 Group A delayed (12 m) Group B early (6 m) Un solo caso di CD nel gruppo B

17 Risultati Aumento dei Firmicutes dal 12 m Ridotta percentuale dei Bacteroides (vs lavoro Palmer) Pattern diverso nel soggetto che sviluppa celiachia ( Lactobacilli a 12 m e drammatica riduzione carica prima della diagnosi) Metabolomica: nessuna differenza nei due gruppi, solo per età (aumento di lattato nel pz. CD prima della diagnosi)

18 15 bambini con CD e 15 controlli DIPP Cohort Primo siero 2-3 mesi, fino alla diagnosi Cromatografia + spettrometria Nei bambini CD riduzione della quota di lipidi complessi nel siero prima dell introduzione di glutine e parziale recupero con DSG.

19 Lipidomica e diabete Già nel sangue del cordone: Riduzione di fosfatidilcoline e fosfolipidi ed alterazioni del metabolismo degli aminoacidi precedono la sieroconversione dei pz. Diabetici; Paradossalmente si normalizzano con la sieroconversione Correlano con la progressione del diabete e non dell autoimmunità in generale Colina ha un ruolo importante nella metilazione del DNA, quindi nell imprinting e nella stabilizzazione del DNA Queste modifiche possono essere già presenti in utero ed avere un effetto sulla regolazione epigenetica dello sviluppo precoce e sulla maturazione del sistema immune.

20 Lipidomic analysis of fatty acids in erythrocytes of coeliac patients before and after a gluten-free diet intervention: a comparison with healthy subjects. Riezzo G 1, Ferreri C 2, Orlando A 1, Martulli M 1, D'Attoma B 1, Russo F 1. I pz celiachi in fase florida presentano un profilo di FA sulle membrane eritrocitarie diverse rispetto ai controlli ( a. arachidonico 2.8x, diomolinoleico 2.01x, docosaexanico) La GFD non modifica questo profilo.

21 Fattori rischio correlati alla celiachia: 1. Placenta 2. Infezioni neonatali 3. Tipo di parto 4. Mese nascita 5. Peso nascita 6. Parente affetto 7. Infezioni nei primi mesi di vita (RSV, bronchioliti, gastroenteriti) 8. Infezione HP 9. Infezione HBV 10. Farmaci (antibiotici, IPP, suppl. ferro donne gravide)

22 COX REGRESSION ANALYSIS OF THE HAZARD TO BECOME CELIAC Incidenza cumulative di CD maggiore nei bambini con 2 o più episodi respiratori nei primi anni di vita.

23 Weight Z-Scores WEIGTH Z-SCORES 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 MONTHS health MONTHS celiac 0, ,20-0,40-0,60 Il controllo della curva del peso (riduzione della velocità di crescita) può slatentizzare la diagnosi di celiachia prima della comparsa dei sintomi e degli anticorpi nel siero (inizio del malassorbimento?)

24 Espressione dei geni candidati

25 Espressione dei geni candidati

26 Conclusioni Nel prossimo futuro possiamo immaginare nuove strategie di prevenzione primaria per la celiachia, identificando categorie a rischio (femmine ad alto rischio genetico) e con specifici pattern di espressione dei geni candidati o dei lipidi nel siero già nei primi anni di vita.