Docenti: Prof. Emilio Donti Sezione di Genetica Medica e Neuropsichiatria Infantile Dip. Scienze Chirurgiche e Biomediche Università degli Studi di

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Gennara Ruggeri
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1 GENETICA MEDICA

2 Docenti: Prof. Emilio Donti Sezione di Genetica Medica e Neuropsichiatria Infantile Dip. Scienze Chirurgiche e Biomediche Università degli Studi di Perugia Centro Riferimento Regionale di Genetica Medica Via E. Dal Pozzo Perugia Tel Fax emilio.donti@unipg.it

Scienze Chirurgiche e Biomediche Università degli Studi di Perugia Centro

3 TESTO CONSIGLIATO: GENETICA umana e medica SECONDA EDIZIONE Autori: G. Neri, M.Genuardi Editore: Elsevier Masson 2010

4 TESTO DI CONSULTAZIONE GENETICA MEDICA ESSENZIALE AUTORI: B.Dallapiccola, G.Novelli Editore: CIC Edizioni Internazionali, 2012

5 SETTORE SCIENTIFICO-DISCIPLINARE MED/03 GENETICA MEDICA (declaratoria) Il settore si interessa dell'attività scientifica e didatticoformativa, nonchè dell'attività assistenziale a esse congrua nel campo della genetica medica e degli aspetti diagnostico-clinici a essa correlati compresa la consulenza genetica e i test genetici pertinenti e gli aspetti avanzati di ricerca relativi alle tecnologie ricombinanti in genetica medica.

della genetica medica e degli aspetti diagnostico-clinici a essa correlati compresa la consulenza genetica

6 Obiettivi formativi della materia Definire la base biologica delle patologie genetiche, mendeliane e non mendeliane. Conoscere le principali metodiche di indagine genetica pre- e postnatale. Comprendere i meccanismi di trasmissione delle patologie ereditarie e il significato di rischio riproduttivo.

Conoscere le principali metodiche di indagine genetica pre- e postnatale.

7 MODALITA D ESAME PROVA SCRITTA 31 DOMANDE A RISPOSTA MULTIPLA RISPOSTE ESATTE = 1 PUNTO

8 CRITERI DI IMPOSTAZIONE DELL INSEGNAMENTO: Una delle principali sfide poste dall insegnamento della genetica è costituita dalla necessità di fornire una base conoscitiva che permetta di fronteggiare gli sviluppi riservati da una materia in rapidissima evoluzione.

necessità di fornire una base conoscitiva che permetta di

9 PROGRAMMA DI GENETICA MEDICA 1) INTRODUZIONE. Cenni storici. Metodi di studio della genetica nell uomo. Organizzazione e trasmissione del materiale genetico

10 2) CITOGENETICA Allestimento dei preparati cromosomici Cariotipo umano normale. Bandeggio cromosomico Anomalie cromosomiche numeriche e loro meccanismi di formazione pre e post zigotici Disomia uniparentale Anomalie cromosomiche strutturali e loro origine molecolare. Ricombinazione omologa non allelica (NAHR) tra ripetuti a basso numero di copie (Low Copy Repeats). Segregazione meiotica delle anomalie strutturali bilanciate (traslocazioni e inversioni) Nuove tecniche di studio del cariotipo: Fluorescent in Situ Hybridization (FISH) 3) EPIGENOMICA Espressione monoallelica di geni biallelici: Inattivazione della X. genomico Imprinting

strutturali e loro origine molecolare. Ricombinazione omologa non allelica (NAHR) tra ripetuti a basso numero di copie (Low Copy Repeats).

11 4) CARATTERI MENDELIANI Caratteri monofattoriali nell uomo Alberi genealogici Caratteri AD, AR, XL-R, XL-D Poliallelia: l esempio dei gruppi sanguigni Test genetici: tecniche di analisi del DNA per la diagnosi di malattie monogeniche

Poliallelia: l esempio dei gruppi sanguigni Test genetici:

12 5) EFFETTO FENOTIPICO DELLE MUTAZIONI Polimorfismi e mutazioni. Interpretazione molecolare del mendelismo: Mutazioni con perdita/acquisizione, di funzione. Aploinsufficienza. Dominanza negativa. 6) CARATTERI MULTIFATTORIALI Caratteri continui / a soglia Peculiarità rispetto ai caratteri monogenici Familiarità Ereditabilità 7) GENETICA DI POPOLAZIONE Equilibrio di Hardy-Weimberg: calcolo delle frequenze alleliche

13 ITINERARIO DELLA GENETICA 1866 Gregor Mendel pubblica i risultati delle sue ricerche sulla trasmissione dei caratteri ereditari negli organismi sessuati utilizzando come modello sperimentale piante di piselli

14 Eredità mendeliana nell uomo LA NASCITA DELLA GENETICA UMANA 1902 Archibald Garrod (pediatra) scopre la prima malattia genetica nell uomo: l alcaptonuria, rilevando che la distribuzione familiare della condizione ha la stessa frequenza di quella attesa per la trasmissione dei caratteri ereditari descritti da Mendel negli organismi vegetali;

la distribuzione familiare della condizione ha la stessa frequenza di quella attesa

15 Ruolo dei cromosomi nella patologia umana LA NASCITA DELLA CITOGENETICA 1956 Tijo e Levan stabiliscono che il numero di cromosomi delle cellule somatiche umane è di 46; 1959 Lejeune descrive il primo esempio di patologia cromosomica costituzionale nell uomo: la trisomia 21 causa della sindrome di Down; 1960 Nowell descrive il primo esempio di patologia cromosomica acquisita il cromosoma Philadelphia (Ph ) nel midollo di pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC).

costituzionale nell uomo: la trisomia 21 causa della sindrome di Down; 1960 Nowell descrive il primo esempio di

16 LA NASCITA DELLA GENETICA MEDICA E CLINICA 1966 Victor McKusick pubblica il primo catalogo delle malattie genetiche ad eredità mendeliana (Mendelian Inheritance in Man)

17 Era del DNA ricombinante: LA NASCITA DELLA GENETICA MOLECOLARE 1985 Mullis realizza la reazione polimerasica a catena (PCR); 1986 Friend clona il gene del retinoblastoma (Rb); 1989 Inizio del progetto Genoma Umano ; 2001 Termina il sequenziamento dell intero genoma umano.

Friend clona il gene del retinoblastoma (Rb); 1989 Inizio del

18 CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE GENETICHE PROPRIAMENTE DETTE MONOGENICHE OLIGOGENICHE GENOMICHE CROMOSOMICHE MALATTIE AD EREDITA COMPLESSA MULTIFATTORIALI MALATTIE MITOCONDRIALI

19 MALATTIE GENETICHE: dovute ad anomalie quantitative o qualitative del patrimonio genetico; MALATTIE AMBIENTALI: dovute unicamente all azione di 1 o più fattori ambientali; MALATTIE MULTIFATTORIALI: dovute al concorso causale di 1 o più fattori genetici e 1 o più fattori ambientali. ESEMPI: Fratture scheletriche Cardiopatia Sindrome di Down Ustioni Labio-palatoschisi Acondroplasia Malaria Infarto miocardico Emofilia Malnutrizione Diabete obesità ipertensione Fibrosi cistica

fattori genetici e 1 o più fattori ambientali.

20 Genotipo Dimensioni Meccanismo di Formazione Tipi di mutazione: dal genotipo al fenotipo Meccanismo Patogenetico Effetto fenotipico Trasmissione Tecnica Diagnostica mutazione puntiforme da 1 bp a ~1kb Errore di replicazione o di riparo degli errori di replica Guadagno/perdita di funzione/ aploinsuffcienza /Dom. negativa Interessamento multisistemico per effetto pleiotropico di un singolo gene Mendeliana AD/R, X-D/R Analisi Molecolare mutazione genomica da ~1kb a ~5-10Mb (microdelezione/ microduplicazione) Ricombinazione omologa non allelica (NAHR) tra sequenze ripetute Aneusomie segmenta li Interessamento multisistemico per poligenicità (geni contigui) + interferenza con imprinting + LOH Mendeliana: Dominante Analisi Genomica: FISH MLPA a-cgh anomalia cromosomica strutturale ~ 5-10 Mb aneuploidia Ricombinazione omologa non allelica (NAHR) tra sequenze ripetute Non disgiunzione meiotica Trisomie /monosomie parziali Trisomie/monosomie interi cromosomii Interessamento multisistemico per alterato dosaggio genico + iinterferenza con imprinting + LOH Dipendente dall alterato appaiamento meiotico Sporadica Analisi Citogenetica/ Genomica Analisi Citogenetica poliploidie Errore di fecondazione 3-4 set aploidi di cromosomi Alterato dosaggio genico/ alterato rapporto tra etero e autosomi (nella triplodia) Sporadica Analisi Citogenetica

negativa Interessamento multisistemico per effetto pleiotropico di un singolo gene Mendeliana AD/R, X-D/R Analisi Molecolare mutazione genomica da ~1kb a ~5-10Mb (microdelezione/ microduplicazione)

21 GENETICA Scienza che studia la trasmissione dei caratteri ereditari. GENETICA FORMALE caratteri ereditari = risultati visibili di atti riproduttivi.

22 GENETICA MEDICA Parte della patologia medica che si interessa dell eziopatogenesi delle malattie genetiche ereditarie mediante studio dei rapporti genotipo-fenotipo

23 GENETICA CLINICA Comprensione delle basi molecolari delle malattie genetiche a fini: Diagnostici (test genetici) Prognostici (evoluzione clinica) Preventivi (diagnosi prenatale) Terapeutici (farmaci orfani)

24 Virtualmente tutte le malattie umane hanno una componente genetica. Le malattie genetiche sono presenti in tutte le branche specialistiche mediche. La genetica è una disciplina trasversale

25 TRASVERSALITA : perché? L inclusione di una condizione tra le malattie genetiche si basa principalmente sul MECCANISMO DI TRASMISSIONE

26 TRASVERSALITA : perché? Una malattia è genetica in quanto TRAMESSIBILE EREDITARIAMENTE

27 Il ciclo vitale degli organismi sessuati concepimento Meiosi e gametogenesi Mitosi e sviluppo somatico

28 Conseguenze dell ereditarietà sul piano medico l attività del medico genetista è rivolta non soltanto al paziente ma all intera famiglia, nella costruzione di un percorso unitario l indagine familiare (intervento su soggetti sani) è lecita ed eticamente corretta in quanto utile a fini DIAGNOSTICI e soprattutto PREVENTIVI Il genoma è un patrimonio condiviso

29 Il Counselling Genetico viene frequentemente richiesto dai familiari sani della persona affetta (figli, genitori, fratelli, cugini, ecc.)

30 F I N E

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