Stress cardiovascolare: modulazione della proteina BAG3

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Emilio Chiesa
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UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI SALERNO Dipartimento di Farmacia Corso di Laurea Specialistica in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche Tesi sperimentale in Biochimica

1 UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI SALERNO Dipartimento di Farmacia Corso di Laurea Specialistica in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche Tesi sperimentale in Biochimica Stress cardiovascolare: modulazione della proteina BAG3 Relatore: Ch.ma Prof.ssa Maria Pascale Candidata: Rita Jane Manzo matr. 0730/ Anno Accademico 2012/2013

2 1. INTRODUZIONE 1.1 Cardiomiociti I cardiomiociti (Figura 1) rappresentano la popolazione cellulare maggiormente rappresentata nel tessuto muscolare cardiaco, il miocardio, responsabile della contrazione cardiaca. Essi presentano una forma allungata e misurano solitamente 100 µm in lunghezza e µm in spessore. Sono provvisti di un unico nucleo, collocato al centro della cellula, dotato di uno o due nucleoli di forma ovoidale. In prossimità del nucleo si trova un piccolo apparato di Golgi; la struttura del reticolo sarcoplasmatico all interno dei cardiomiociti differisce di molto da quella che si riscontra nel muscolo scheletrico: infatti, anziché cisterne fenestrate disposte trasversalmente, si osservano sarcotubuli di piccolo diametro posizionati in modo tale da formare una rete tridimensionale attorno ai miofilamenti. I mitocondri, disposti tra i miofilamenti, sono numerosi e voluminosi, con una forma grossolanamente cilindrica e dotati di creste molto sviluppate (Rosati P. & Colombo R., 1997). Date le loro dimensioni, essi occupano il % del volume del sarcoplasma (citosol della fibrocellula cardiaca) e rappresentano il centro delle vie ossidative del metabolismo aerobio: in essi infatti hanno luogo la β-ossidazione degli acidi grassi con produzione di acil-coa, la decarbossilazione ossidativa dell acido piruvico, il ciclo di Krebs e la fosforilazione ossidativa. Proprio l abbondanza di mitocondri nel tessuto miocardico indica la rilevanza dell ossigeno molecolare, e quindi del metabolismo ossidativo aerobio, come sua fonte energetica. Infatti, in condizioni basali, il metabolismo ossidativo di acidi grassi, glucosio e acido lattico fornisce al cardiomiocita l energia di cui ha bisogno sotto forma di molecole di ATP (Canigiani S. & Volpini M., 2003). 1

striato è rappresentata dal sarcomero, formato da filamenti sottili di actina ed altri spessi di miosina.

3 Figura 1. Cardiomiociti umani adulti (HCM-a) Contrasto di fase, 100X L unità contrattile del tessuto muscolare striato è rappresentata dal sarcomero, formato da filamenti sottili di actina ed altri spessi di miosina. I sarcomeri, disposti l uno dopo l altro, formano dei fasci contrattili denominati miofibrille avvolti da una membrana, il sarcolemma (Figura 2). Figura 2. Schema strutturale di una fibrocellula cardiaca 2

4 Le cellule muscolari cardiache sono in interconnessione a livello di siti di attacco chiamati dischi intercalari (Figura 3). Tra i loro componenti troviamo le fasciae adhaerentes che tengono uniti i cardiomiociti alle estremità così da formare le fibre muscolari cardiache funzionali e che ancorano i filamenti di actina alla membrana plasmatica; poi vi sono le maculae adhaerentes (o desmosomi) che vanno a rinforzare la fascia adhaerens e prevalgono nelle componenti laterali dei dischi intercalari (cioè, tra una cellula e l altra). Qui troviamo anche le giunzioni gap (gap junctions) che, formando dei canali ionici, mettono in comunicazione tra loro cellule muscolari cardiache adiacenti permettendo a molecole con funzione di segnale di passare da una cellula ad un altra. Proprio per questo tali cellule, pur mantenendo la loro individualità, rendono l intero tessuto un sincizio funzionale. Figura 3. Fibra muscolare cardiaca in sezione e indicazione dei dischi intercalari Nei cardiomiociti, la contrazione non è volontaria ma spontanea e, pertanto, l innervazione del cuore da parte del sistema nervoso autonomo ha soltanto il ruolo di modularne la frequenza. La contrazione è un processo che richiede energia, fornita dall idrolisi dell ATP in 3

5 ADP + P i. La miosina (una delle componenti del sarcomero) catalizza tale reazione, grazie alla sua attività ATPasica, in presenza di elevati livelli endocellulari di Ca 2+ generati dai fenomeni di depolarizzazione della membrana plasmatica in seguito alla propagazione dello stimolo contrattile. Attraverso le giunzioni serrate si ha il passaggio dell impulso elettrico da un cardiocita ad un altro e quindi la sua diffusione a tutta la massa muscolare cardiaca; a questo segue l evento meccanico, ossia la contrazione prima delle cavità atriali e, immediatamente dopo, di quelle ventricolari. Dunque, mentre le giunzioni serrate hanno un ruolo funzionale nell ambito dell attività contrattile cardiaca, i desmosomi e le fasce aderenti hanno solo una mansione meccanica, assicurando la coesione tra i cardiociti (Rosati P. & Colombo R., 1997). 1.2 Cellule endoteliali Le cellule endoteliali sono le cellule che costituiscono l endotelio, un particolare tipo di tessuto epiteliale che riveste la superficie interna dei vasi sanguigni, dei vasi linfatici e del cuore. Le cellule endoteliali a contatto diretto con il sangue sono chiamate cellule endoteliali vascolari mentre quelle a diretto contatto con la linfa sono note come cellule endoteliali linfatiche. L endotelio riveste dunque tutte le cavità dell apparato circolatorio. È simile, da un punto di vista morfologico, al tessuto epiteliale pavimentoso semplice e le singole cellule che lo costituiscono sono collegate tra di loro tramite giunzioni che assicurano la continuità del tessuto. Una caratteristica associata a questo tessuto è la polarizzazione : le cellule endoteliali hanno una faccia apicale esposta al sangue, ai costituenti plasmatici e alle cellule circolanti e una faccia basale, rivolta verso i tessuti ma separata da questi attraverso una membrana basale o matrice sottoendoteliale. Durante lo sviluppo embrionale, in risposta a stimoli fisiologici locali o a sostanze prodotte localmente a livello tissutale, l endotelio subisce alcune modificazioni strutturali che gli conferiscono una specializzazione funzionale. 4

6 Gli endoteli dei vasi arteriosi e venosi si differenziano da un punto di vista sia funzionale che strutturale e sono costituiti da 3 strati: tunica intima, tunica media e tunica avventizia. Vi sono grandi differenze anche tra l endotelio dei grossi vasi e quello del microcircolo. Un aspetto caratteristico dell endotelio è la disposizione a squama di pesce delle cellule che lo compongono, probabilmente funzionale al mantenimento dell integrità della superficie endoteliale. Inoltre, grazie a questa organizzazione, quando una cellula endoteliale muore e si distacca dalla parete, quelle limitrofe sono in grado di ricongiungersi e di ricoprire l area di matrice rimasta esposta, e il tutto avviene mediante un processo di stiramento, senza la necessità di proliferare o di migrare. Trattandosi di un tessuto di contrazione, la sua attività contrattile dipende dalla concentrazione di Ca 2+, che gioca tra l altro un ruolo chiave nei processi di proliferazione, migrazione e differenziamento a livello dell endotelio, e dall ATP. Quando il flusso sanguigno aumenta, le cellule endoteliali si appiattiscono e si allineano nel senso del flusso; quando invece il flusso diminuisce, esse aumentano di volume perdendo il loro allineamento. L esame morfologico mostra che le cellule endoteliali entrano in contatto le une con le altre attraverso almeno tre tipi di strutture funzionalmente diverse. Esse sono collocate in zone specializzate della membrana cellulare dove si concentrano recettori e proteine citoplasmatiche con funzione regolatrice e di trasmissione del segnale. Andando dalla zona apicale a quella basale, si osservano: le giunzioni di occlusione in corrispondenza delle quali si ha una strettissima connessione tra le membrane di cellule adiacenti; le giunzioni di adesione a livello delle quali aumenta la distanza tra le membrane cellulari; le giunzioni di comunicazione che mediano il passaggio di sostanze a basso peso molecolare e ioni, tra una cellula e un altra, grazie alla presenza di proteine che formano canali di comunicazione. Le giunzioni inter-endoteliali svolgono un ruolo molto importante nella permeabilità endoteliale e nel passaggio di leucociti durante i processi infiammatori. 5

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