Principali meccanismi attraverso i quali una mutazione provoca una patologia

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Baldo Carboni
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1 Principali meccanismi attraverso i quali una mutazione provoca una patologia v Perdita di funzione v Acquisizione di funzione v Produzione di un peptide che, oltre a non svolgere la normale funzione, interferisce con il funzionamento del peptide normale (prodotto dall allele non mutato) (dominante negativo) v Espressione del gene in un momento o in uno spazio errato v Produzione di un peptide con nuove caratteristiche e proprietà

2 Fenotipi patologici dovuti ad acquisizione di funzione generalmente sono dominanti 1. aumento del livello di espressione del gene che produce una proteina normale mutazione quantitativa à mutazione in regioni regolative o eventi di duplicazione genica 2. aumento della capacità di ciascuna molecola di svolgere la normale funzione à mutazione qualitativa 3. acquisizione di una nuova funzione o proprietà à mutazione qualitativa

3 Malattie dovute a perdita di funzione generalmente sono recessive se dominanti si parla di APLOINSUFFICIENZA i soggetti malati molto spesso sono ETEROZIGOTI COMPOSTI (hanno due alleli non funzionanti ma diversi da un punto di vista molecolare)

4 Malattie genetiche dell emoglobina 1. Varianti strutturali (emoglobinopatie) 2. Talassemie 3. Persistenza ereditaria dell emoglobina fetale (HPFH)

5 circa il 7% della popolazione mondiale è portatore di diverse malattie ereditarie dell emoglobina, rendendole le più comuni malattie monogeniche in assoluto

6 Varianti strutturali Varianti che causano Anemia emolitica Varianti con alterato trasporto dell O2 Varianti con fenotipi talassemici

8 β-globina

9 oltre 700 varianti strutturali della β-glob sono state identificate, ma solo 3 sono presenti ad alta frequenza in popolazioni differenti HbS (Glu146Val,Sickle) Africa sotto il Sahara parte del Mediterraneo medio-oriente parte dell India (anemia emolitica) HbC (Glu6Lys) solo Africa occidentale, parte del Mediterraneo (anemia emolitica) HbE (Glu26Lys, talassemia) India, Asia sud-est

10 NB alcune varianti strutturali sono sintetizzate a tassi ridotti o sono altamente instabili producendo un fenotipo talassemico es: β-codon 26 GAGàAAGàHbE si attiva un sito di splicing criptico che causa un processamento di mrna anomalo che produce un fenotipo β-talassemico lieve

11 β-globina

13 Anemia falciforme - HbS Singola Sostituzione Glu 6 Val catena Beta HbS: Alterata solubilità Occlusione vasale Vantaggio dell eterozigote Normale Portatore Anemia Falc αα/ββ αα/ββ s αα/β s β s

15 HbC/HbS

16 Varianti con alterato trasporto dell O2: metaemoglobina

19 In ogni momento della vita di un individuo (periodo embrionale, fetale e post-natale) il rapporto n catene α/n catene non-α = 1 Si definisce talassemia la condizione in cui tale rapporto 1 alfa talassemie à α/non-α < 1 (c è un difetto di catene α) beta talassemie à α/non-α > 1 (c è un difetto di catene non α, che nell adulto sono sostanzialmente le β) Le talassemie sono quindi un difetto QUANTITATIVO

20 Nomenclatura Microcitemia o Talassemia minor o Trait talassemico à sono sinonimi e indicano la condizione CLINICAMENTE ASINTOMATICA degli eterozigoti facilmente individuabili attraverso un semplice esame ematologico Anemia mediterranea o Morbo di Cooley o Talassemia maior à sono sinonimi e indicano il quadro clinico, molto grave (mortale in assenza di cure) degli individui omozigoti (o eterozigoti composti per alleli non funzionanti) alleli β thal0 (α thal0 )à causano assenza completa di catene β (α) alleli β thal+ (α thal+ )à causano una riduzione più o meno marcata di catene β (α)

21 le talassemie sono classificate in: α-tal β-tal δβ-tal εγδβ-tal sulla base del difetto di sintesi N.B. ciascuna di queste forme è estremamente eterogenea

22 Patogenesi delle Talassemie

23 beta talassemie: beta O no produzione di catene beta beta + riduzione grave di catene beta beta ++ riduzione lieve di catene beta

24 in beta-talassemia mancano catene beta e come conseguenza aumentano le alfa aggregazione di catene alfa nei precursori maturazione cellulare anomala prematura distruzione nel midollo osseo anemia la gravità delle beta-talassemie dipende dallo sbilanciamento alfa/beta la gravità dell anemia influenzerà la gravità di splenomegalia, osteoporosi, sistema endocrino, cuore

25 n g e r o r

27 β-talassemie

29 Origine Hb Lepore per Crossing-over ineguale

30 Difetti di splicing

31 Difetti di splicing

33 La delezione dell LCR causa il silenziamento dei geni Beta

34 alfa-talassemie: α+ α 0 parziale completo difetto di sintesi genotipo normale: αα / αα alfa+ - α / αα delezioni α Τ α/ αα mutazioni puntiformi alfao - - / αα - α/ α -

35 condizione clinica n geni genotipo %prod α funz.

36 α-talassemie

37 Le α talassemie sono spesso dovute a delezione di uno o più geni α La gravità clinica del fenotipo dipende dal numero di geni α residui L individuo normale ha 4 geni α per assetto diploide Individuo con 3 geni α normale Individuo con 2 geni α lieve anemia Individuo con 1 gene α talassemico Individuo con 0 geni α idrope fetale (letale in utero)

38 Fisiopatologia delle α-talassemie Nelle α-talassemie le conseguenze dell eccesso di catene non -α sono abbastanza differenti. Si formano dei tetrameri: γ 4 (o emoglobina Bart) e β 4 (o emoglobina H). Essi sono solubili e non precipitano a livello midollare. Pertanto le α-talassemie, a differenza delle β-talassemie, non sono caratterizzate da un eritropoiesi inefficace severa. Questi tetrameri precipitano invece nei globuli rossi maturi, deternimando così una precoce distruzione a livello splenico, ovverosia una condizione di emolisi cronica.

39 Origine delle α-talassemie

42 Hb Constant Spring: α 0 talassemia Classe di mutanti: mutanti per singole mutazioni nel codone di terminazione (Si conoscono altre mutazioni puntiformi a carico dello stesso codone con medesimi effetti sulla produzione di α-globina)

43 Stabilità dell mrna

44 Stabilità dell mrna

45 Diretta : anemia falciforme Emoglobina S La mutazione elimina un sito di taglio per DdeI o per MstII

46 Southern blot (enzima MstII)

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Gruppo EME α β δ ϒ ζ ε A A2 α2β2 97-98 α2δ2 2-3 F Gower1 Gower2 Portland α2 ϒ2 < 1 ζ2ε2 0 α2ε2 0 ζ2ϒ2 0 Periodo fetale Periodo postnatale Varianti strutturali dell emoglobina Emoglobina anomala HbS