Trattamento farmacologico del morbo di Alzheimer

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1 Trattamento farmacologico del morbo di Alzheimer Life without memory is no life at all... Our memory is our coherence, our reason, our feeling, even our action. Without it, we are nothing!

2 MALATTIE NEURODEGENERATIVE MORTE NEURONALE ORIGINE SCONOSCIUTA DECORSO MALATTIA c 1 ) INIZIO INSIDIOSO/SUBDOLO c 2 ) PROGRESSIONE IRREVERSIBILE TERAPIA SINTOMATICA

3 Bozza Rev. 00 3

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5 Malattia di Alzheimer La malattia di Alzheimer prende il nome da Alois Alzheimer, neurologo tedesco neurologo attivo a Heidelberg e poi a Monaco, che per la prima volta nel 1907 ne descrisse i sintomi e gli aspetti neuropatologici. Dopo aver analizzato il caso di una paziente 51 enne con una forma di demenza progressiva non ancora caratterizzata. La malattia causava perdita di memoria, disorientamento ed allucinazioni per arrivare infine alla morte. Le lesioni parenchimali - assieme al quadro clinico distinguono questa malattia dalle altre demenze. La malattia di Alzheimer è la più diffusa forma di demenza

6 La prevalenza globale delle demenze è stimata ammontare a 24 milioni e si prevede che quadruplichi entro il 2050.

7 Demenza Disturbo acquisito e con base organica delle funzioni intellettive che sono state in precedenza acquisite: memoria (a breve e lungo termine) e almeno una tra pensiero astratto, capacità critica, linguaggio, orientamento spazio temporale, con conservazione dello stato di coscienza vigile La malattia di Alzheimer è la più frequente causa di demenza (ca 60-80%).

8 Parkinson Demenza

9 Invecchiamento e decadimento cognitivo Nell invecchiamento si osserva una fisiologica modifica delle funzioni cognitive: rallentamento nei processi di apprendimento modifica della velocità di esecuzione delle prove di performance declino della memoria Queste modifiche sono stabili e non hanno un impatto funzionale poiché l anziano normale riesce a compensare

10 Invecchiamento e decadimento cognitivo

11 Fisiopatologia dell invecchiamento cerebrale A partire dai 30 aa il nostro cervello comincia a perdere per un processo di morte cellulare programmata (apoptosi) un numero di neuroni progressivamente maggiore fino a centomila al giorno >70aa Dai 30 ai 75 aa il cervello perde fino al 10% del suo peso e fino al 20% del suo rifornimento di sangue

12 Compensazione fisiologica RIDONDANZA Il numero di neuroni è di gran lunga superiore a quello necessario per tutte le attività cerebrali PLASTICITA Capacità delle cellule nervose di apprendere nuove funzioni

13 Se il decadimento neuronale eccede i limiti «fisiologici»: demenza

14 Malattia di Alzheimer E una patologia progressiva e spesso con esito fatale, caratterizzata da perdita di memoria (eventi recenti), alterazioni del comportamento, e la perdita di altre funzioni, tra cui eloquio, processo decisionale, la deambulazione e la deglutizione. Early-onset AD - <65 aa (ca 5%) Late-onset AD - >65 aa (ca 95%)

15 AD: stadi AD preclinico Può durare fino a un decennio o più prima che i sintomi di perdita di memoria e disfunzioni cognitive siano evidenti Mild Cognitive Impairment Evidenze dideterioramento cognitivo; Conservazione del funzionamento, indipendenza, sia sociale che professionale. Diversa gravità dei sintomi Demenza di AD Riduzione consistente di memoria, sintomi comportamentali che influenzano la capacità di indipendenza.

16 Sintomi Cognitivi Perdita della memoria Assenza di pensieri logici Confusione Disorientamento Comportamentali Agitazione/Ansietà Delusione/Allucinazioni Depressione Insonnia Scarsa attenzione

17 Sintomi Lievi: Frequente perdita di memoria Incapacità a concentrarsi nelle attività quotidiane (aprassia) Confusione e disorientamento negli ambienti abituali Mutamenti della personalità (ansia, agitazione o depressione)

18 Sintomi Moderati: Cambio delle abitudini (sonno-veglia etc) Mancato riconoscimento dei familiari (agnosia) Aggressività Insonnia Perdita di interessi sociali e sessuali

19 Sintomi Gravi: Linguaggio lento ed incomprensibile (afasia) Incontinenza Dipendenza totale dai familiari Mancanza di pensieri logici Perdita completa della memoria Tremori e crisi epilettiche Perdita di risposta al dolore Psicosi

20 L età è il fattore di rischio più elevato Frequente al di sopra dei 65 anni (> 10%) Negli ultra 80enni (> 30%)

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22 Fattori di rischio Età Fattori genetici Apolipoproteina E Ipercolesterolemia Ipertensione Traumi cranici

23 Cause Progressiva distruzione e morte delle cellule nervose Diminuzione del volume, o atrofia, della massa di alcune regioni cerebrali Diminuita produzione di NEUROTRASMETTITORI

24 Patogenesi Nell'Alzheimer si verifica: degenerazione dei neuroni corticali fronto-temporo-parietali piramidali ippocampali colinergici del nucleo di Meynert noradrenergici del Locus Coeruleus serotoninergici del Rafe

25 Anatomia Patologica Macroscopica Dilatazione ventricoli Riduzione dei giri Atrofia simmetrica fronto-temporo-parietale Allargamento e approfondimento dei solchi e delle scissure

26 Anatomia Patologica Microscopica Placche amiloidee Ammassi neurofibrillari intraneuronali

27 Ipotesi della β amiloide Placche amiloidee (ammassi insolubili di frammenti proteici derivanti da metaboliti dell APP) sono sempre presenti nel cervello di un individuo con AD ma la loro presenza si correla poco con le disfunzioni sinaptiche.

28 Ruolo degli oligomeri di Aβ nel AD

29 La formazione di β-amiloide (Aβ fibrille) è associata cascata di eventi neuropatogenici che inducono degenerazione del cervello. I β-amiloidi sono il prodotto di uno specifico taglio proteolitico della proteina precursore amiloidi (APP). Taglio endoproteolitico che coinvolge tre proteasi: α-, β-, γ-secretasi. Queste effettuano tagli in regioni differenti del precursore generando peptidi di differenti dimensioni e caratteristiche.

30 Rischio genetico Familial Alzheimer s Disease (FAD) Mutazioni nel gene APP riduce il taglio da α-secretasi e aumenta, così, quello da β-secretasi. Mutazioni nei geni PSEN1 e PSEN2 (componenti delle γ- secretasi) aumenta il taglio da γ-secretase. In entrambe le situazioni si ha un eccessiva produzione di Aβ. Sporadic Alzheimer s Disease La variante apoe4 dei geni ApoE è associato ad un aumentato rischio di AD.

31 L Accumulo di amiloidi e proteine Tau é un processo normale nell invecchiamento Nei pazienti AD si accumulano in gran quantità In due regioni specifiche del cervello Corteccia Ragionamento Ippocampo memoria

32 Ipotesi della proteina Tau Esistono 6 isoforme di tau, dovute a splicing alternativi del gene MAPT (microtubule associated protein tau). L iperfosforilazione della tau potrebbe essere alla base del AD Aggregati di tau iperfosforilata formano le neofibrille; piu esse sono numerose, maggiore è la neurodegenerazione. I microtubuli contribuisconio al trasporto delle sostanze nutrienti e di altre importanti sostanze da una parte all altra della cellula nervosa. Nel AD la proteina tau è intrecciata favorendo il collasso delle strutture microtubulari.

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34 Relazione tra Aβ e Tau Aβ guida l iperfosforilazione della tau che a sua volta media tossicità neuronale

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36 Dal punto di vista BIOCHIMICO Deficit dei sistemi: colinergico noradrenergico serotoninergico Deficit di neuromediatori peptidici

37 Per una ottimale funzione nervosa L acetilcolina facilita la trasmissione dei segnali da neurone a neurone (across synapse) L acetilcolinesterasi facilita la degradazione dell acetilcolina Inibizione dell acetilcolinesterasi permette ai neurotrasmettitori di sostare nelle sinapsi, facilitando l attività neuronale (brain function)

38 Comuni test diagnostici Mini Mental Test Orientamento: Che giorno é, dove ci si trova Memoria a breve termine: si mostrano 3 oggetti e si chiede di ripeterli Attenzione di calcolo: si chiede di sottrarre 7 ogni volta ad un dato numero Memoria di fissazione: si chiede di descrivere gli oggetti mostrati prima Linguaggio: ripetere frasi, leggere, scrivere, dare nomi ad oggetti

39 Test diagnostici Positron Emission Tomography (PET scan) Utilizza tracce di materiale radioattivo legato a molecole di zuccheri Aree cerebrali ad elevata attività metabolizzano lo zucchero molto velocemente L immagine colorata mette in evidenza la minore o maggiore attività di nervi o cellule

40 PET scan Normale (sinistra), Alzheimer (destra)

41 Come si tratta Farmaci per curare il declino cognitivo e la perdita di memoria (sintomatici) Adeguate attività strutturate per la ricreazione e esercizio Strategie non farmacologiche per affrontare cambiamenti di umore e di comportamento, seguiti da approcci farmacologici, se necessario Trattamento farmacologico per patologie coesistenti (antidepressivi, ansiolitici, antipsicotici) Cure fine-vita

42 TERAPIA Non esistono cure che portano alla regressione della malattia Sono utilizzati farmaci sintomatici per: Compensare la perdita della cognizione Combattere la depressione Minimizzare l ansia

43 Farmaci approvati Nome Comm. Principio attivo Anno di approv Indicazioni Mecc. di azione Namenda memantine 2003 Reminyl galantamine 2001 Exelon rivastigmine 2000 Aricept donepezil 1996 Cognex tacrine 1993 Moderate e gravi Lievi e Moderate Lievi e Moderate Lievi e Moderate Lievi e Moderate Antagonista rec. NMDA x glutammato Inibitore Inibitore Inibitore Inibitore Acetilcolinesterasi Acetilcolinesterasi Acetilcolinesterasi Acetilcolinesterasi

44 Esiti del trattamento sul deterioramento cognitivo NATURAL COURSE NORMAL DECLINE SUBJECTIVE IMPAIRMENT MILD COGNITIVE IMPAIRMENT DEMENTIA IDEAL WITH CURRENT TREATMENTS TIME

45 Inibitori dell AchE

46 DONEPEZIL (Aricept ) Inibitore centrale reversibile della acetilcolinesterasi. Assorbito per via orale con buona biodisponibilità. Metabolizzato via citocromo P metaboliti attivi. T/2 circa 70 ore Picco di concentrazione 3-4 ore. Eliminato per via renale (57%), via fecale(15%). Dose 5 mg (prima di coricarsi), si può arrivare a 10 mg (effetti collaterali!) Effetti collaterali più frequenti: Diarrea, nausea, vomito. Crampi muscolari. Meno frequenti: anoressia, dolori articolari, stanchezza, ecchimosi, cefalea.

47 GALANTAMINA (Nivalina, Reminyl ) Inibitore selettivo e ad azione prolungata dell acetilcolinesterasi. Assorbito rapidamente e ampiamente per via orale. Biodisponibilità 90%. Metabolizzato parzialmente a livello epatico Eliminato per via renale. Dose 8 fino a 24 mg per il morbo di Alzheimer. Effetti collaterali Diarrea, nausea, vomito, diarrea, anoressia, perdita di peso, disturbi del sonno.

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49 RIVASTIGMINA (Exelon ) Inibitore reversibile della acetilcolinesterasi con selettività regionale(ippocampo, corteccia). Assorbito rapidamente per via orale, associato al cibo. Inibizione delle colinesterasi plasmatiche per circa 10 ore. T/2 circa 70 ore Dose 1.5 mg x 2 al dì ai pasti, se ben tollerato si può arrivare a 12 mg massimo al dì. Effetti collaterali Più frequenti: Diarrea, nausea, vomito, anoressia, dolori articolari, stanchezza. Sudorazione, incontinenza urinaria.

50 TACRINA Poco utilizzata (non approvata in Italia) per i gravi effetti collaterali a livello epatico

51 MEMANTINA (Axura ) Antagonista non competitivo (bassa affinità) dei recettori NMDA. In associazione a donezepil migliora anche le performance cognitive Assorbito rapidamente e ampiamente per via orale. Elevata concentrazione cerebrale e nel liquor. Emivita ore. Eliminato per via renale e fecale. Dose 5 mg/die (1 settimana), 10 mg/die (2 settimana) fino a mg/die (3 settimana) Effetti collaterali A livello del SNC e dose dipendenti. Insonnia, cefalea, nausea,sovraeccitazione

52 Memantina (riduzione dell eccitotossicita ) Blood flow M O 2, glucose M glutamate Mitochondrial dysfunction Energy deficit Overstimulation of NMDA rec. membrane potential M g2 + block of NMDA rec. M M Ca 2+ Inflammation M Ca 2+

53 Prospettive Sono attualmente oggetto di studio più di 20 nuove formulazioni farmaceutiche, alcune delle quali sono in avanzato stadio sperimentale su pazienti affetti da Alzheimer, sotto l attenta osservazione della U.S. Food and Drug Administration (FDA). Obbiettivo della ricerca è sviluppare nuovi farmaci che rallentano la progressione della malattia e che ritardano, arrestano o prevengano la morte delle cellule nervose.

54 Approcci terapeutici futuri Inibitori delle secretasi: enzimi coinvolti nella formazione della beta amiloide Antiifiammatori: ridurre l infiammazione evocata dalla formazione delle placche Antiossidanti Estrogeni: interazione con NGF, aiutano i neuroni a svilupparsi e sopravvivere Vaccini: per contenere la produzione di beta-amiloide Bapineuzumab mab che si lega alla β-amiloide