THE POLYCYSTIC OVARY SYNDROME (PCOS)

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1 THE POLYCYSTIC OVARY SYNDROME (PCOS) Irregolarità Mestruali Eccesso di Androgeni Anovulazione/Infertilità Obesità Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005;

2 CRITERI DIAGNOSTICI (I)NIH consensus criteria 1990 Irregolarità mestruali secondarie ad oligo-anovulazione Evidenza clinica e biochimica di iperandrogenismo (II)Criteri di Rotterdam 2003 (European Society of Human Reproduction and Embryology/American Society of Reproductive Medicine consensus workshop group) Oligo- e/o anovulazione Esclusione di altre cause di iperandrogenismo e di irregolarità mestruali (CAH, tumori androgeno-secernenti, iperprolattinemia) Iperandrogenismo clinico e/o biochimico Atteggiamento policistico degli annessi evidenziato con lo studio ultrasonografico della pelvi Esclusione di altre cause di iperandrogenismo e di irregolarità mestruali (CAH, tumori androgeno-secernenti, iperprolattinemia) Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: Towards a rational approach. Boston p.377. Hum Reprod 2004;19-41

3 Criteri di Rotterdam 2003 L Ecografia pelvica deve evidenziare: 12 o più follicoli con dimensioni da 2 a 9 mm di diametro bilateralmente Volume ovarico aumentato, > 10 ml (calcolato mediante la formula 0.5 x length x width x thickness) Follicoli distribuiti a corona in corrispondenza della corticale ovarica e un aumento dell ecogenicità e del volume dello stroma ovarico.

4 CRITERI DIAGNOSTICI (III) Criteri AES (Androgen Excess Society) Iperandrogenismo clinico e biochimico Oligo-anovulazione e/o atteggiamento policistico degli annessi Possibilità di escludere altre cause di eccesso di androgeni e di disordini ovulatori Fertil Steril 2009;91-456

5 IRREGOLARITA MESTRUALI: oligomenorrea amenorrea anovulazione IPERANDROGENISMO: Irsutismo acne alopecia androgenica virilismo Lean Mass DISORDINI METABOLICI: dislipidemia insulinoresistenza/obesità/ acanthosis nigricans IFG IGT DM tipo 2 Sindrome Metabolica PCOS MOOD DISORDERS: depressione ansietà disordini alimentari

6 Nella maggior parte dei casi risultano elevati i valori degli androgeni, specialmente quelli ovarici, e nel 50% dei casi sono aumentate anche le concentrazioni sieriche di DHEA-S di origine surrenale. Nelle pazienti affette da PCOS vi è un incremento dei livelli ematici di LH rispetto a quelli di FSH ( LH/FSH) come anche E1 può essere nettamente aumentato rispetto a E2.

7 DIAGNOSI DIFFERENZIALE NON CLASSIC CAH Late-Onset Deficit CYP21A2 Ereditarietà ( autosomica recessiva) Glucocorticoidi e Mineralcorticoidi normali o Androgeni surrenalici ACTH ematico

8 NON CLASSIC CAH Clinico: Tarda infanzia: pubarca o adrenarca prematuro età ossea avanzata bassa statura acne Adolescenza età adulta: Irsutismo Acne Irregolarità mestruali Ovaio policistico non frequente Fertilità e ASR Biochimica: 17 OH progesterone (> 200 ng/dl o 6 nmol/l) in fase follicolare precoce in adulte; > 82 ng/dl (2.5 nmol/ L nei bambini 17 OH progesterone (> 1000 ng/dl o 30 nmol/l) dopo test di stimolo con ACTH 250 mcg 17 OH Pregnenolone, DHEA e DHEAS, Testosterone, 21- deossicortisolo e progesterone 17-ketosteroidi urinari e dei metaboliti dei precursori del cortisolo

9 TUMORI ANDROGENO-SECERNENTI Carcinomi adrenocorticali (ACC): Pz >5 aa e pz aa Maggiore aggressività in età adulta Forme ereditarie: Sindrome di Li-Fraumeni, MEN1, Sindrome di Beckwith-Wiedemann (tumore di Wilm, neuroblastoma, epatoblastoma, ACC), Sindrome SBLA (sarcoma, tumore mammario e polmonare, ACC e altri). Forme sporadiche

10 TUMORI ANDROGENO-SECERNENTI Neoplasie dell ovaio: Benigne: originano dalla superficie epiteliale, stromale, dai cordoni sessuali e dalle cellule germinali (cistoadenoma sieroso e mucinoso, endometrioma, cisti dermoide). Maligne: originano nel 95% dei casi dalla superficie epiteliale (sieroso, mucinoso, endometrioide, a cellule chiare, tumore di Brenner, a cellule squamose, a cellule indifferenziate), gli altri dal tessuto stromale e dai cordoni sessuali (a cellule della granulosa, a cellule della teca, a cellule di Sertoli-Leydig, ginandroblastomi), dalle cellule germinali e altri tipi di cellule.

11 Le forme maligne sono rare (1.2% dei tumori ovarici primitivi) e sono considerate generalmente a basso grado di malignità. TUMORI STROMALI E DEI CORDONI SESSUALI Il tumore a cellule della granulosa è il più comune (1% di tutti i tumori ovarici) Pz <30 aa (12%), aa (57%), ma generalmente intorno ai 50 aa al momento della diagnosi. o Fattori di rischio: obesità, razza, storia familiare per k mammario e ovarico, fumo. o Diagnosi precoce e nel 57% dei casi il tumore è confinato nell ovaio. o Metastasi linfonodali rare o Secrezione ormonale: estrogeni, androgeni, etc.

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13 TUMORI ANDROGENO-SECERNENTI Clinica: Biochimica: Disconfort addominale Irsutismo ad esordio improvviso e con andamento rapido Virilismo Oligo- Amenorrea Iperestrogenismo: - iperplasia endometriale - sanguinamenti uterini anomali (pre/postmenopausali) - pubertà precoce nei bambini Testosterone > 150 ng/dl (o 5.2 nmol/l) mentre nella PCOS ng/dl ( nmol/l) DHEA-S > 800 mcg/dl (o 21.6 μmol/l) magari associato a fenotipo classico della S. Cushing LH E2, inibina (AeB), D4A, DHEA e AMH CA 125, AFP e hcg US pelvica: massa solida o cisti settata.

14 IPERTECOSI OVARICA Isole di cellule tecali luteinizzate presenti nello stroma ovarico per differenzazione delle cellule interstiziali in cellule luteinizzate attive funzionalmente. Queste isole cellulari sono sparse per tutto lo stroma ovarico e non circondano solamente i follicoli. Il risultato è una maggiore produzione di androgeni. Generalmente interessa donne in postmenopausa.

15 IPERTECOSI Clinica: Biochimica : Irsutismo Acne Virilismo Obesità viscerale Acanthosis nigricans Iperplasia endometriale Testosterone > 150 ng/dl (o 5.2 nmol/l) Iperinsulinemia severa LH e FSH normali o soppressi DHEA e DHEA-S normali 17OHProgesterone <6nmol/L (200 ng/dl) in fase follicolare 17OHProgesterone <30 nmol/l (1000 ng/dl) dopo ACTH 250 μg US pelvica: spessore dello stroma ovarico bilateralmente, rari follicoli. In donne in menopausa l ovaio è aumentato di volume.

16 Test al GnRHa. In caso di T >5.2 nmol/l si somministra un agonista GnRH long acting e si eseguono dosaggi di Testosterone, LH e FSH basali e dopo 4 settimane dalla somministrazione del composto: (1) Soppressione del Testosterone evidenzia un ipertestosteronemia ovarica LH-dipendente. (2) Assenza di soppressione del Testosterone non distingue comunque una condizione di ipertecosi ovarica da un tumore ovarico androgeno-secernente, perché alcuni di questi sono gonadotropini-dipendenti. Ovarian Venous Sampling: donne in età fertile che vogliono preservare la fertilità.

17 SINDROME DI CUSHING Cronica esposizione ad un eccesso di glucocorticoidi Sindrome di Cushing iatrogena Sindrome di Cushing ACTH ectopico- dipendente: 1% dei pz affetti da k polmonare a piccole cellule, tumori del timo, del pancreas, Sarcoma di Ewing, carcinoidi polmonari. Malattia di Cushing: adenoma ipofisario ACTH secernente (solo nell 5%-10% macroadenoma) S. Cushing ACTH-indipendente: CAH, tumore adrenocorticale, iperplasia micronodulare surrenale bilaterale (<1%), iperplasia macronodulare bilaterale ACTH indipendente (<1%). S. di Cushing da CRH ectopico Pseudo-Cushing S. da resistenza ai glucocorticoidi

18 IPERCORTISOLISMO FISIOLOGICO: Stress (psico-fisico, infiammatoro etc) Obesità severa Stress psicologici (depressione maggiore, sintomatologia melanconica) Alcolismo cronico Gravidanza

19 Il ritmo circadiano del cortisolo non è mantenuto poiché potrebbe risultare normale al mattino e incrementare soprattutto nel resto della giornata. Nel soggetto normale i picchi di ACTH avvengono ogni 10 minuti nell arco delle 24 ore mentre nella Malattia di Cushing l ampiezza e la durata dei picchi di ACTH sono aumentati ma non la frequenza.

20 Diagnosi: CLU/urine delle 24h ACTH sierico cortisolo sierico (4 volte maggiore il limite superiore della norma) (> pg/ml) (> 1.8 mcg/dl) Test di soppressione con basse dosi di desametasone: - 1 mg overnight (2 cp DMX da 0.5 mg tra le e le 24.00, poi cortisolemia al mattino seguente): la positività di questo test (mancata soppressione della cortisolemia) con un contemporaneo riscontro di valori elevati di CLU rafforza il sospetto clinico di ipercortisolismo (cortisolemia al mattino > 1.8 mcg/dl o 50 nmol/l). - 2 mg per due giorni (1 cp di DMX da 0.5 mg ogni 6 ore per 48 ore): Test positivo (mancata soppressione della cortisolemia, >1.8 mcg/dl ) è diagnostico di ipercortisolismo con CLU > 10 mcg.

21 - Test con 8 mg overnight (somministrare 16 cps da 0.5 mg di DMX fra le h 23 e 24) Diagnosi differenziale tra Malattia di Cushing e ipercortisolismo da ACTH ectopico -Test con 8 mg x 2 giorni (somministrare 4 cps di DMX da 0.5 mg ogni 6 ore per 48 ore. Primo giorno: ore 6, 12, 18, 24; secondo giorno: ore 6, 12, 18, 24) Diagnosi differenziale tra Malattia di Cushing e ipercortisolismo da ACTH ectopico Test negativo: CLU < 5 mcg/24h Cortisolemia e ACTH soppressi

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24 CASO CLINICO Giunge alla nostra osservazione una pz di 21 aa non in trattamento farmacologico con: Obesità di classe III (BMI 40.6) Irsutismo Irregolarità mestruali: oligomenorrea e dismenorrea Acne Alopecia Familiarità materna per disordini del ciclo mestruale

25 COSA FARE? (1) Prescrivo esami ematochimici e dosaggi ormonali (2) Anamnesi (familiare, fisiologica, patologica remota e prossima) e a seguire ESAME OBIETTIVO (3) Prescrivo esami diagnostici strumentali (RM ipofisi, Ecografia pelvica, TC addome completo)

26 ANAMNESI A. FAM: Familiarità materna per diabete mellito e disordini del ciclo mestruale, familiarità paterna per ipertensione arteriosa e dislipidemia. Nega familiarità per eventi tromboembolici e neoplasie. A. FIS: Nata a termine da parto eutocico, menarca all età di 12 aa con cicli di ritorno irregolari in RDQ. Incremento ponderale progressivo nel tempo. Dieta libera e varia. Non pratica attività fisica. Alvo e diuresi regolari. Nega allergie a farmaci degne di nota. APR: tonsillectomia e appendicectomia in età pediatrica.

27 APP: irregolarità mestruali dall età di 18 aa con intervallo intermestruale di giorni in seguito a comparsa di incremento ponderale progressivo. Attualmente in amenorrea (UF 6 mesi fa). Riferisce inoltre incremento della peluria soprattutto a carico del mento, della linea alba e della regione periareolare in associazione alla comparsa di acne a carico del volto e del dorso e alopecia temporale.

28 ESAME OBIETTIVO PA 120/70 mmhg con FC 64 bpm, attività cardiaca ritmica. Circonferenza Addominale 107 cm, Altezza 169 cm, Peso Corporeo 116 kg. Addome globoso per adipe, assenza di strie rubrae. Non dolente né dolorabile alla palpazione, Assenza di masse palpabili. TEC come di norma. Murphy negativo. Peristalsi presente. EOT ndr. Assenza di galattorrea bilateralmente. No virilismo. Acne del volto e del dorso.

29 INDICE DI FERRIMAN&GALLWAY Tipo I, l alopecia si presenta con un diradamento in tutta la parte superiore del cuoio capelluto, anche se la linea frontale dei capelli non viene afflitta dal problema. Tipo II, la calvizie femminile si presenta con un diradamento marcato nella zona superiore della testa, colpisce inoltre la parte anteriore dei capelli, riducendo la densità di capelli anche in quell area. IF&G 22 Tipo III, è la forma più acuta della calvizie femminile e colpisce l intera area superiore del cuoio capelluto. E una forma molto rara e difficile da incontrare.

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31 Mento IV5 Torace IV1 IV 1 (1-3 ups/4cm2) IV 2 (4-8 ups/4cm2) IV 3 (9-15 ups/4cm2) IV 4 (16-37 ups/4cm2) IV 5 (>38 ups/4cm2) Coscia IV2 Inguine IV3 Linea Alba IV4

32 CHE FARE? 1. RM ipofisi 2. TC addome completo 3. Ecografia pelvica in fase follicolare 4. Studio biochimico dell asse ipotalamoipofisi-ovaio e surrene.

33 Esami ematochimici al 6-7 GC: TSH 2.11 microui/ml, FT4 1.2 ng/dl FSH 5.11 mui/ml LH 12 mui/ml (fino a 11), 17 beta estradiolo pg/ml, PRL ng/ml, Testosterone 42ng/ml, estrone superiore alla norma, 17OH progesterone normale, DHEA 3.3 ng/ml, DHEA-S mcg/dl, SHBG 26 nmol/l, Delta4 Androstenedione 4.8 ng/ml (fino a 2.5), Insulina 20 microui/ml, glicemia 79 mg/dl OGTT 75 gr: glicemia 78 (0 )/80 (+60 )/71 mg/dl(+120 ) Pannello coagulativo, funzione epatica e renale normale CLU/24 h 295 mcg/24h (fino a 290), cortisolemia 30 mcg/dl (fino a 19.4), ACTH ed elettroliti nella norma

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35 CHE FARE? (1) Poniamo diagnosi di PCOS ed impostiamo una terapia medica (2) Si sottopone la paziente ad ulteriori esami diagnostici (3) Dimettiamo la paziente senza alcuna terapia spiegandole che va tutto bene

36 Esami ematochimici al 6-7 GC: TSH 2.11 microui/ml, FT4 1.2 ng/dl FSH 5.11 mui/ml LH 12 mui/ml (fino a 11), 17 beta estradiolo pg/ml, PRL ng/ml, Testosterone 42ng/ml, estrone superiore alla norma, 17OH progesterone normale, DHEA 3.3 ng/ml, DHEA-S mcg/dl, SHBG 26 nmol/l, Delta4 Androstenedione 4.8 ng/ml (fino a 2.5), Insulina 20 microui/ml, glicemia 79 mg/dl OGTT 75 gr: glicemia 78 (0 )/80 (+60 )/71 mg/dl(+120 ) Pannello coagulativo, funzione epatica e renale normale CLU/24 h 295 mcg/24h (fino a 290), cortisolemia 30 mcg/dl (fino a 19.4), ACTH ed elettroliti nella norma

37 Test di soppressione con 1 mg di desametasone: cortisolo ematico mcg/dl (fino a 19.4) Test con desametasone 2 mgx 2 giorni: Cortisolo ematico 0.4 mcg/dl ACTH 16 pg/ml CLU 9.15 mcg/24h Pseudo- Cushing

38 PCOS Rapporto LH/FSH invertito Rapporto E1/E2 invertito Iperandrogenismo funzionale ovarico Criteri diagnostici ultrasonografici di Rotterdam Irsutismo Alopecia androgenica Obesità Oligomenorrea

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40 Screening Trombofilico

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42 Calorimetria Indiretta La calorimetria indiretta è una metodica che misura i gas respiratori: l'ossigeno (O2) di un determinato volume di aria inspirata e l'anidride carbonica prodotta (CO2). Poniamo il soggetto in condizioni basali ovvero a digiuno da circa 12 ore, a riposo termico, meccanico e psichico E calcoliamo l'energia termica rilasciata per avere un quadro preciso delle calorie utilizzate dal nostro organismo a riposo.

43 DOPO 6 MESI IF&G 16 Biochimica epatica, renale, lipidica nella norma. Pannello coagulativo non alterato.

44 Videodermoscopia Torace IV1 Inguine IV2 Mento IV3 Linea alba IV3