Articolo originale NOVITÀ NELLA DIAGNOSI E NEL TRATTAMENTO DEL GLAUCOMA NEW APPROACHES IN THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF GLAUCOMA MARIO A.

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1 Italian Journal of Geriatrics and Gerontology Articolo originale Volume 1, Numero 0, 2013 NOVITÀ NELLA DIAGNOSI E NEL TRATTAMENTO DEL GLAUCOMA NEW APPROACHES IN THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF GLAUCOMA MARIO A. GIULIANO Professore Aggregato in Oftalmologia Università di Roma Tor Vergata I glaucomi costituiscono un gruppo eterogeneo di malattie oculari associati o meno ad elevata pressione intraoculare culminanti in un quadro clinico caratteristico di atrofia del nervo ottico e perdita del campo visivo. La malattia glaucomatosa è associata ad una perdita progressiva della visione che può essere misconosciuta per lunghi periodi dal paziente. La struttura anatomica principalmente connessa nella genesi della otticopatia glaucomatosa è l angolo irido-corneale, anatomicamente deputata alla filtrazione dell umore acqueo prodotto continuativamente mediante un processo di secrezione attiva e passiva dai processi ciliari. La secrezione dell acqueo non è, almeno entro certi limiti, pressione oculare dipendente, tuttavia una ridotta perfusione ciliare secondaria ad ipotensione arteriosa o aumento delle resistenze periferiche può ridurne la produzione. Lo squilibrio idrodinamico che determina un incremento della pressione intraoculare è secondario in gran parte ad un aumento delle resistenze al deflusso dell umore acqueo che avviene attraverso due vie: trabecolare ed uveosclerale. Il trabecolato corneo-sclerale è diviso in due porzioni funzionalmente distinte: porzione non filtrante anteriore e filtrante. Il deflusso dell acqueo in questa sede anatomica avviene per fenomeni pressione intraoculare dipendente. Superato il filtro trabecolare, l umore acqueo penetra all interno del lume del canale di Schlemm il cui pavimento è a diretto contatto con il trabecolato filtrante. Dalla parete esterna del canale di Schlemm hanno origine circa 30 canalini collettori comunicanti con il sistema venoso episclerale della regione limbare. Con l età, il sistema di deflusso trabecolato- Schlemm-collettori tende a ridurre la sua funzionalità come conseguenza dell aumento del volume delle lamelle trabecolari e della riduzione di diametro del lume del canale. La seconda via di deflusso dell umore acqueo è uveo-sclerale, origina negli spazi intermuscolari delle fibre longitudinali del muscolo ciliare e conduce l umore acqueo verso lo spazio sovracoroideale per poi poter fuoriuscire attraverso il tessuto sclerale. Caratteristica fisiologica di questa via anatomica di deflusso è di non essere pressione-dipendente. La peculiarità di questa regione è stata la scoperta che alcune prostaglandine riducono la pressione intraoculare aumentando il deflusso uveosclerale. La neuropatia ottica glaucomatosa è caratterizzata da atrofia delle cellule ganglionari con perdita assonale per apoptosi, assottigliamento dello strato delle fibre nervose e restringimento deila rima neurale. La valutazione clinica della rima neurale, e non l escavazione della papilla ottica, fornisce importanti informazioni sullo stato di salute del nervo ottico. Diversi studi epidemiologici (Ocular Hypertension Treatment Study, Early Manifest Glaucoma Trial), hanno consentito l identificazione di importanti conoscenze circa i fattori di rischio

2 28 Italian Journal of Geriatrics and Gerontology vol. 1; 0, 2013 principalmente connessi con l insorgenza e la progressione della malattia glaucomatosa: età, familiarità, sesso, razza, elevata pressione intraoculare, una cornea sottile alla pachimetria, un danno glaucomatoso dell occhio controlaterale, una pseudoesfoliazione della capsula lenticolare, una miopia > di 4 diottrie, una ipermetropia elevata, diabete mellito. Emorragie del disco ottico e atrofia peripapillare od altri fattori sistemici cerebrali e cardiovascolari, il vasospasmo (mani e piedi freddi, malattia di Raynoud, emicrania), l ipotensione arteriosa e la riduzione della pressione di perfusione oculare, le dislipidemie ed altro costituiscono importanti concause di progressione del danno glaucomatoso. Il nervo ottico penetra nella porzione posteriore del bulbo oculare in un punto situato supero-medialmente rispetto al polo posteriore, si presenta di aspetto lievemente ovalare con il diametro verticale più allungato. È costituito da una rima neurale, area compresa tra il margine esterno dell escavazione fisiologica ed il perimetro discale e dall escavazione fisiologica della testa del nervo ottico, depressione imbutiforme centrata sul disco ottico. Contiene gli assoni delle cellule ganglionari. Il glaucoma determina modificazioni strutturali della testa del nervo ottico e della regione limitrofa. Tra le più importanti, un incremento dell escavazione papillare fisiologica (generalizzato, localizzato o da denudamento della lamina cribrosa), una riduzione della rima neurale, anch essa generalizzato o localizzato, un aumento del pallore papillare (diffuso o localizzato ad un area del bordo) ed infine modificazioni vascolari come spostamento dei vasi papillari, nasalizzazione, aspetto vasale a baionetta, denudamento del vaso circumlineare, loop venose ed emorragia a fiamma. L evoluzione della malattia glaucomatosa è compresa da una fase di malattia non determinabile caratterizzata da minima perdita assonale di cellule ganglionari associata ad una alterazione dello strato delle fibre retiniche nervose non dimostrabile con esami clinici e strumentali, seguita da uno stadio successivo della malattia cosiddetto asintomatico ma clinicamente identificabile che, in assenza di una terapia antiglaucomatosa, progredisce fino alla evidenza di alterazioni campimetriche gravi e progressive con esito in cecità. La patogenesi della neuropatia ottica glaucomatosa ha come elemento di centrale interesse clinico il progressivo deterioramento anatomo-funzionale del nervo ottico conseguente a malnutrizione. Quest ultima come sequela di fattori di rischio più o meno presenti come l ipertensione oculare, una deformazione della lamina cribrosa, un danno assonale derivato delle cellule ganglionari per deprivazione di neurotrofine, presenza di vasospasmo, ipo-ipertensione arteriosa, emorragie del disco ottico, microangiopatia diabetica ed alterata autoregolazione vascolare della circolazione intraoculare. Per pressione intraoculare normale si intende un misura statistica misurata in millimetri di mercurio riscontrata in soggetti sani e distribuita secondo una curva normale di Gauss. Nella gestione clinica di questo fattore di rischio, la pressione oculare, è determinante individuare quanto sia utile ridurre la pressione oculare, concetto inquadrabile come obiettivo pressorio, quel valore pressorio che non costituisce pericolo di danno per le cellule ganglionari o comunque il minor possibile. Nello specifico, l obiettivo pressorio è calcolato in riferimento alla profondità del danno perimetrico riscontrato, se questo è avanzato si rende utile ridurre maggiormente la IOP ( pressione intraoculare ), sull aspettativa di vita del paziente, se giovane riduco maggiormente la IOP, del valore di IOP senza terapia, se questa è bassa (ex glaucomi normobarici) la devo ridurre maggiormente rispetto ad un glaucoma iperbarico. Obiettivo primario della terapia antiglaucomatosa è per quanto possibile la riduzione al minimo della perdita di cellule ganglionari stabilizzandola al normale tasso correlato con l età. La gestione della malattia glaucomatosa richiede la valutazione di parametri connessi con la qualità di vita del paziente. Determinata con precisione la diagnosi di glaucoma ed indiscussa la necessità di procedere con una terapia antiglaucomatosa è necessaria una valutazione dei disagi e degli effetti indesiderati connessi con la terapia oltreché il costo della stessa. Altre realtà connesse con la riduzione visiva secondaria al glaucoma sono le cadute accidentali e il maggior rischio di infortunistica stradale nonché le diverse implicazioni sulle normative riguardanti il rilascio della patente di guida in riferimento alle nuove normative (legge 120 del 2011 del Codice della Strada).

3 Novità nella diagnosi e nel trattamento del glaucoma 29 Il danno funzionale del nervo ottico nel glaucoma è diagnosticabile con la perimetria computerizzata, test soggettivo psicofisico. Il danno anatomico del nervo ottico è valutabile con l esame clinico della papilla ottica in oftalmoscopia, mediante fotografie stereoscopiche utili per una documentazione statica delle condizioni morfologiche o, in ultimo, attraverso l analisi computerizzata della testa del nervo ottico (HRT III) e delle fibre nervose retiniche (RNFL). La misurazione della pressione intraoculare viene eseguita clinicamente durante la visita oculistica con differenti strumenti denominati tonometri. Ne esistono di diversi tipi: - tonometri portatili di Perkins e Draeger - tonopen, sottostima se la IOP è elevata - pneumotonometro, sovrastima semplice - tonometri no contact, sono poco attendibili (± 3 mmhg) specie se IOP >21 mmhg. Lo strumento per la misurazione della pressione intraoculare considerato ancora come gold standard è il tonometro ad applanazione di Goldmann. Ci sono casi in cui il valore pressorio deve essere correlato con la misurazione dello spessore corneale centrale (pachimetria). La pachimetria corneale è utile nella correzione dei valori pressori intraoculari misurati con il tonometro di Goldmann nei casi in cui vi sono dubbi se trattare un iperteso oculare o meno, quando si hanno reperti clinici non congrui con la IOP riscontrata oppure dopo interventi di chirurgia laser refrattiva corneale. Esistono fattori di conversione pachimetrici che variano da mmhg per ogni 10 micron di spessore o numerici di 0.65 mmhg / diottria dopo chirurgia refrattiva corneale. Esiste una correlazione tra spessore corneale e valori pressori intraoculari basali. Una pachimetria corneale inferiore a 550 micron associata ad una IOP elevata costituiscono un alto rischio di insorgenza di danno glaucomatoso (Ocular Hypertension Treatment Study). La correzione del valore di IOP in relazione alla pachimetria ha consentito in uno studio di Coart et Al del 1999 di riclassificare glaucomi normotensivi come glaucomi primari ad angolo aperto e di considerare nel 56% dei casi ipertesi oculari come normali. Solo il 10% degli ipertesi oculari svilupperà glaucoma ed 1/6 dei pazienti glaucomatosi non ha mai avuto una IOP >18 mmhg. Nel glaucoma, i difetti delle fibre nervose precedono i deficit campimetrici (Bucci- Giuliano,1994). Lo studio delle fibre nervose e utile in quanto queste risultano alterate nell 88% degli ipertesi oculari quando si evidenzia un danno perimetrico e il 60% degli ipertesi oculari presenta un difetto delle fibre nervose 6 anni prima del difetto campi metrico. Un disco ottico ed una campimetria normali non indicano l assenza di anomalie glaucomatose. I programmi perimetrici automatizzati correntemente in uso non sempre consentono di identificare danni funzionali glaucomatosi in stadio iniziale. In aggiunta, non esiste una corrispondenza temporale tra danno anatomico della papilla ottica e delle fibre nervose in rapporto al difetto perimetrico. La riduzione della soglia di sensibilità retinica dimostrabile con i perimetri computerizzati di ultima generazione non è correlata al numero di cellule ganglionari fino a quando queste non subiscono una riduzione numerica pari al 40-50%. Pertanto, esiste un periodo in cui il danno anatomico non può essere dimostrato con la perimetria dovuto alla riserva funzionale che le cellule ganglionari conservano fino a quando non si è raggiunto il 50% della loro riduzione numerica. Il sistema recettoriale retinico è ad alta ridondanza per la presenza di campi recettivi sovrapposti in grado di compensare funzionalmente il campo visivo e la funzione visiva fino ad una perdita di cellule ganglionari del 50%. In glaucomatologia, la cosiddetta diagnostica avanzata o di II livello comprende la perimetria cromatica blu-giallo (SWAP-Short Wavelenght Automated Perimetry), strumento che esamina il sistema visivo a corta lunghezza d onda. Questo perimetro computerizzato stimola selettivamente i coni maculari S che attivano canali del sistema visivo a corta lunghezza d onda, determinando la risposta del 6% di tutte le cellule ganglionari. La determinazione della soglia a due colori avviene mediante l utilizzazione di 2 stimoli: stimolo blu, selettivo per i coni ed uno stimolo giallo, utile alla soppressione dei coni M ed L (rosso-verde) e dei bastoncelli. L isolamento dei coni per il blu avviene infine con la sovrapposizione di un filtro giallo che sopprime la risposta dei coni M e L. I coni S vengono in tal modo isolati dagli altri. L esame SWAP è utile nei difetti perimetrici molto precoci ancora non dimostrabili con la perimetria acromatica. Anche la localizzazione del difetto perimetrico in SWAP è spesso sovrapponibile topograficamente allo stesso che verosimilmente compa-

4 30 Italian Journal of Geriatrics and Gerontology vol. 1; 0, 2013 rirà successivamente in perimetria acromatica. Limite della perimetria SWAP sono la eccessiva variabilità di risposta rispetto alla perimetria acromatica standard. Studi hanno dimostrato che la variabilità interindividuale a breve e lungo termine della SWAP e del 10-15% maggiore rispetto all acromatica, mentre sul lungo termine è maggiore per la SWAP. Un altro rilevante limite della perimetria cromatica è la presenza di opacità dei mezzi diottrici oculari. Altro esame diagnostico di II livello nella semeiologia del glaucoma è la perimetria a duplicazione di frequenza (Frequency Doubling Perimetry). Le caratteristiche di questo strumento sono il controllo della fissazione, la disponibiltà di programmi di soglia di sensibilità nei 10 centrali del campo visivo, il programma macula, il programma soglia e screening 24-2 FDT e 30-2 FDT, la possibilità di eseguire il Glaucoma Hemifield Test (GHT). È un sistema di studio del campo visivo che analizza principalmente le cellule ganglionari M (le più grandi), precocemente alterate nel glaucoma. Le M sono sensibili a stimoli a bassa frequenza spaziale ed alta frequenza temporale e costituiscono circa il 3-5% delle cellule ganglionari. I sistemi di imaging per lo studio morfometrico della testa del nervo ottico e della regione peripapillare permettono una valutazione oggettiva e mediante un software comparano le misurazioni con un database normativo. Gli apparecchi disponibili sono la Tomografia a Coerenza Ottica(OCT), il Polarimetro a scansione laser (GDX) e l Heidelberg Retinal Tomography (HRT III). L OCT utilizza il principio fisico dell interferometria a bassa coerenza misurando il tempo di ritardo ecografico tra la radiazione emessa da un diodo e le diverse strutture oculari. Lo spessore delle fibre nervose viene misurato su punti fissi intorno alla papilla ottica. Tutti questi apparecchi sono simili ma danno risultati diversi, non dispongono di un database normativo standardizzato per lo studio morfometrico della papilla ottica. Anche lo studio dello spessore delle fibre nervose non da risultati univoci e confrontabili. Il GDx misura il ritardo e il cambiamento di polarizzazione della luce incidente dovuto alle proprietà birifrangenti dello strato delle fibre nervose. Il grado di ritardo è direttamente proporzionale allo spessore delle fibre nervose. Oltre allo strato delle fibre nervose anche la cornea ed in misura minore il cristallino sono strutture birifrangenti. Il GDx VCC misura individualmente la birifrangenza corneale e lenticolare e compensa i risultati solo in relazione alle fibre nervose, aumentandone la sensibilità e specificità dei risultati (scansione compensata). Il polarimetro a scansione laser da quando è stato introdotto ha subito significativi cambiamenti nel software e nell hardware (NFA I, NFA II). La birifrangenza come detto è legata anche a strutture anatomiche del segmento anteriore e pertanto è necessario un compensatore fisso (GDx). Anche la variabilità individuale della birifrangenza richiede un compensazione variabile (GDx-VCC). Esistono pattern di ritardo atipici (ARPs) legati allo scattering della luce all interno dell occhio, altro dato che necessita di un nuovo compensatore corneale avanzato (GDx-ECC). La tomografia del nervo ottico (HRT III) utilizza un sistema di luce laser confocale con lunghezza d onda di 670 nanometri ed analizza la papilla ottica mediante immagini tridimensionali. Attraverso la acquisizione ottica laser a scansione tomografica di immagini seriate monodimensionali è possibile la ricostruzione morfometrica in 3D della testa del nervo ottico. L utilità diagnostica della tomografia HRT è connessa con l acquisizione di parametri quantitativi stereo-morfometrici della papilla ottica come cup/disc area, disc area, rim area e rim volume. Questi consentono il confronto numerico dei 2 dischi ottici bilateralmente mediante la comparazione dei parametri acquisiti ed infine è utile nel follow-up del paziente in riferimento al primo esame eseguito (trend analysis) e alla topographical change analysis (TCA). È utile eseguire una tomografia della papilla ottica con HRT III nei casi di ipertensione oculare con perimetria standard normale, in pazienti normotesi oculari con perimetria normale e papille ottiche clinicamente dubbie per glaucoma, nei glaucomi con danno monolaterale e nei soggetti con anamnesi familiare positiva. La terapia del glaucoma è efficace se si rispettano i seguenti principi basilari: diagnosi di malattia più precoce possibile, prevenire l esordio della sintomatologia e l evoluzione di questa verso la cecità. I farmaci di prima scelta utilizzati nella terapia del glaucoma sono i beta-bloccanti (20-25% di capacità ipotonizzante oculare), i derivati delle prostaglandine (25-30%) e gli inibitori dell anidrasi carbonica (15-20%). Tra i farmaci di seconda scelta rientrano gli alfa 2 agonisti adrenergici, i colinergici, la guanetidina ed altri.

5 Novità nella diagnosi e nel trattamento del glaucoma 31 I farmaci antiglaucomatosi possono essere usati in monoterapia o in associazione tra loro: prescritto il farmaco di 1 scelta, ottenuta la pressione oculare bersaglio ed una stabilizzazione campimetrica in assenza di effetti collaterali può ritenersi soddisfacente la condotta terapeutica. In presenza di effetti collaterali o pressione oculare non sufficientemente ridotta con danno campimetrico in progressione si ritiene corretta la sostituzione del farmaco o la necessità di aggiungerne un altro. Quando nessuna combinazione di farmaci antiglaucomatosi ha efficacia ipotonizzante oculare si può ricorrere alle terapie laser e/o chirurgica. I beta-bloccanti presentano controindicazioni assolute o relative: tra le prime asma, insufficienza cardiaca congestizia, bradicardia sintomatica e sincope sine causa. Le relative includono sintomi pre-sincopali, vertigini, ipersensibilità del seno carotideo. La percentuale di sospensione per le diverse terapie è ampiamente dovuta agli effetti collaterali dei farmaci ed alla scarsa tollerabilità di questi sulla superficie oculare. I derivati delle prostaglandine hanno una buona tolleranza generale ma determinano un incremento della pigmentazione iridea nel 33% dei casi e questo si dimostra nel 74% dei casi entro i primi 8 mesi di terapia. Altri significativi effetti indesiderati sono l iperemia congiuntivale, lo scurimento palpebrale e l ipertricosi. In conclusione, la diagnostica clinica e strumentale della malattia glaucomatosa è attualmente molto avanzata. Lo studio delle fibre nervose con i più moderni sistemi di imaging va correlato con le dimensioni della papilla ottica. Attualmente viene data grande importanza nella gestione del paziente glaucomatoso ai valori stereomorfometrici papillari acquisiti con la tomografia HRT III, ricordando che il 50% dei difetti delle fibre nervose sono di tipo diffuso e sono ancora di difficile diagnosi. In casi dubbi la perimetria convenzionale, anche di soglia piena, non è sufficiente. Pertanto, possiamo concludere affermando che l occhio del buon clinico non è superato dalla tecnologia diagnostica medica, ma ne è aiutato nella gestione della malattia. OFTALMOPATIE DI INTERESSE GERIATRICO Lezione magistrale tenuta il 23 aprile 2010 presso l Auditorium della I Clinica Medica Policlinico Umberto I Roma Corrispondenza: Mario A. Giuliano Professore Aggregato in Oftalmologia Università di Roma Tor Vergata Via Montpellier, Roma mario.giuliano@uniroma2.it

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