Canali ionici. O degli accordi complessi

Transcript

1 Canali ionici O degli accordi complessi

2 Trasduzione Con il termine trasduzione si intende un insieme di processi, che convertono il segnale, dall esterno all interno della cellula, mediante il legame tra 1 messaggero (sostanza endogena o farmaco), rece@ore extracellulare e 2 messaggero intracellulare. Il risultato della trasduzione del segnale è la risposta biologica della cellula. 2

3 Classificazione Hpo 1, collegah a canali ionici o ionotropici; Hpo 2, accoppiah a proteine G o metabotropici; Hpo 3, accoppiah a Hrosinochinasi; Hpo 4, citoplasmahci o nucleari. 3

4 Il 1 messaggero (agonista) si lega al rece@ore presente sulla membrana e va a modificare l'effe@ore, che in questo caso è il canale ionico. L'accoppiamento è dire@o, ossia non è necessario un mediatore. Il suo effe@o, pertanto, è rapidissimo. 4

5 ionotropi L arvazione del rece@ore determina l apertura di un canale ionico, che si trova nei pressi e lascia passare ioni (Ca++, K+, Cl-, Na+). Il flusso di ioni, in entrata o in uscita, provoca depolarizzazione (eccitazione della membrana) o iperpolarizzazione (inibizione della membrana). 5

6 I di Hpo 2 sono molto rappresentah nelle cellule. In quesh casi, la trasduzione del segnale ha bisogno di un mediatore, denominato proteina G. Il legame di un 1 messaggero con il suo specifico rece@ore arva la proteina G, la quale arva, a sua volta, un canale ionico oppure un enzima. 6

7 Tipo 2 Nel caso di un canale ionico, il processo che segue è idenhco a quello dei rece@ori Hpo 1. L arvazione di un enzima, invece, produce diversi 2 messaggeri, tra cui camp e cgmp, oltre al rilascio del Ca++ intracellulare. Tali evenh inducono parhcolari reazioni all interno della cellula, il cui risultato finale è una risposta specifica. 7

8 Tipo 2 La cellula impiega alcuni secondi per dare una risposta allo shmolo. Ciò dipende dai numerosi passaggi, che dal 1 messaggero/rece@ore arrivano alla proteina G e poi ai canali ionici o ai sistemi enzimahci. Da notare che la proteina G è in grado di arvare, ma anche inibire i canali ionici o l enzima. 8

9 Proteina G La proteina G è coshtuita dalle subunità α, oltre a ß e γ (che formano un complesso unico) e ha un'azione GTPasica, trasformando il GTP in GDP. Allo stato inarvo la sub- unità α lega il GDP e il complesso ßγ. 9

10 ARvazione Il legame di un 1 messaggero con il rece@ore provoca un cambiamento conformazionale di α, la quale si dissocia dal complesso ßγ. In questo modo il GTP soshtuisce il GDP nel legame con la sub- unità α, la quale assume lo stato arvo e interagisce con i canali ionici, oppure enzimi, quali adenilciclasi, fosfolipasi, fosfodiesterasi. 10

11 InaRvazione Terminata l arvazione, la sub- unità α trasforma il GTP in GDP (GTPasi), tornando allo stato iniziale di inarvazione e al legame con il complesso ßγ. A questo punto, la proteina G può essere di nuovo arvata da un successivo shmolo. 11

12 Hpo 3 PresenH sulle membrane, sono accoppiah a Hrosinochinasi. Molte di queste risposte cellulari deriva dalle fosforilazioni proteiche. Il rece@ore, arvato dal legame con un agonista (es.: fa@ori di crescita, insulina, citochine), arva a sua volta una chinasi, la quale catalizza una serie di fosforilazioni proteiche, che si rifle@ono sulla trascrizione genica nel nucleo. Il tempo d'azione, pertanto, è molto lungo, ore o giorni. 12

13 Hpo 4 Diversamente dai rece@ori precedenh, che sono situah sulla membrana, i rece@ori di Hpo 4 sono intracellulari o citoplasmahci e servono a modificare l'espressione genica, come si verifica per gli ormoni steroidei. Il tempo di risposta, pertanto, è molto lungo. 13

14 Sugli ormoni La proprietà lipofila consente agli ormoni di oltrepassare con facilità la membrana citoplasmahca ed entrare nella cellula, dove si associano a proteine di trasporto con un legame molto instabile. In prossimità della membrana nucleare, gli ormoni si dissociano dalla proteina, entrano nel nucleo e shmolano la produzione di mrna, con il quale si possono sintehzzare proteine specifiche. 14

15 generali 15

16 Proprietà delle membrane La membrana delle cellule forma dei pori, i quali si muovono numerose sostanze chimiche. QuesH pori sono coshtuih da proteine che formano veri e propri canali, ove fluiscono acqua, sali, ioni e anche grandi molecole, come gli zuccheri. 16

17 Funzionamento La maggior parte dei canali è selerva per specifiche sostanze. Alcuni funzionano come pompe, che bruciano energia, quali la pompa sodio/potassio ATPasi e possono aprire e chiudere con shmoli ele@rici, come i telecomandi dei cancelli, oppure con parhcolari chiavi, denominate ligandi. 17

18 Pompa Na/K ATPasi Questa pompa funziona come una porta girevole nella membrana, la quale spinge fuori il sodio e a@rae il potassio all interno. Per 3 ioni Na+ che escono, 2 entrano di K+, da cui deriva una carica negahva interna, rispe@o al fluido extracellulare. In questo caso si ha consumo di energia so@o forma di ATP. 18

19 Cosa succede nei neuroni I neuroni sfru@ano una condizione analoga, per trasme@ere informazioni rapide, a una velocità di circa 120 metri al secondo. Ciò si verifica mediante i canali ionici, i quali si aprono per una frazione di secondo e perme@ono agli ioni Na+ di entrare dall esterno all interno, innescando un picco ele@rico, denominato potenziale d azione. 19

20 Diffusione del segnale Il potenziale d azione a@raversa in lunghezza l interno della cellula, rinforzandosi durante il passaggio, mediante l apertura di altri canali. L ampiezza e la frequenza dei potenziali d azione perme@e ai neuroni di inviare informazioni rapidamente, da un punto all altro del corpo. 20

21 Dolore acuto Ad esempio, quando una spina entra nella pelle, la percezione del dolore acuto è provocata dalla generazione di potenziali d azione nelle fibre nervose presso- sensihve del derma. Le membrane di quesh neuroni sono shrate e si aprono i canali ionici permeabili agli ioni Na +. 21

22 SHmolo corhcale e muscolare L entrata di Na+ innesca i potenziali d azione, i quali si diffondono lungo le fibre, fino al midollo spinale, ove i segnali sono trasmessi ad altri gruppi di neuroni, compresi quelli che avvertono la sensazione a livello corhcale. L informazione è anche rilasciata ad altri neuroni, che controllano i gruppi muscolari, per cui lo shmolo perme@e di rihrare il piede subito dopo avere calpestato la spina. 22

23 Fecondazione dell ovulo Meno ovvio, ma importante, è l esempio della fecondazione dell ovulo. Al momento della fusione con lo spermatozoo, infar, le proprietà ele@riche della membrana dell ovulo cambiano, per l apertura di canali ionici. Ciò previene un ulteriore fusione con altri spermatozoi. 23

24 Ritmo cardiaco I canali ionici presiedono anche al controllo del ritmo cardiaco. A ogni shmolo ele@rico, da parte del nodo del seno, il calcio entra all interno delle cellule muscolari cardiache, a@raverso canali specifici. Ciò determina un rapido rilascio di ioni anche da parte dei deposih intracellulari, innescando il barto. 24

25 Fisiologia e patologia In sostanza, tur i Hpi di cellule possiedono specifici canali, che perme@ono di espletare le loro funzioni. Data a loro importanza, dunque, i canali possono dire@amente esprimere i sintomi di una malara, o essere la malara stessa, come nel caso delle canalopahe o delle aquarinopahe, come nel caso della fibrosi cishca, di alcune forme di epilessia e di aritmia. 25

26 Tossine In altri casi, determinah a loro vantaggio la proprietà di alcuni canali ionici di legare le loro tossine. Ciò si verifica, ad esempio, nelle intossicazioni alimentari, il cui sintomo principale, la diarrea, è la dire@a espressione della interferenza tossinica sui canali. 26

27 Terapie consapevoli Tali considerazioni hanno permesso di uhlizzare i canali come sih terapeuhci di numerosi farmaci, sopra@u@o in anestesiologia, nel tra@amento di disturbi neuro- psichiatrici e in cardiologia. Spesso è accaduto che il farmaco è stato scoperto prima di comprenderne l azione sui canali. 27

28 Funzione delle membrane Le cellule proteggono il citoplasma e gli organuli, Hpo nucleo e mitocondri, mediante membrane lipidiche. Tale protezione si rende necessaria, per mantenere l alta concentrazione di molecole funzionali e stru@urali, insieme ai metabolih. 28

29 Oltre le barriere le membrane non possono essere considerate solo efferve barriere, bensì hanno il compito fondamentale di trasferire molecole e ioni, necessari, per le diverse funzioni cellulari. Il trasporto di molecole, a@raverso le membrane, è di fondamentale importanza per qualsiasi forma di vita. 29

30 Trasporto Le cellule, infar, hanno bisogno di processi molecolari specifici, che consentono di trasportare, al loro interno, molecole di vario Hpo (nutrienh, inorganici, acqua, ecc.). Il trasporto avviene mediante proteine, che formano veri e propri canali, oppure proteine specifiche, che funzionano da veicolo. Tu@e le proteine di trasporto fanno parte integrante della membrana cellulare. 30

31 Acqua e aquaporine I canali perme@ono l a@raversamento di una membrana biologica da parte di ioni o di molecole d acqua. L acqua è una molecola polare che non riesce a permeare il doppio strato lipidico della membrana. Per o@emperare a tale difficoltà, l evoluzione ha selezionato un canale estremamente efficiente, denominato aquaporina. 31

32 Acqua in dipoli Lo ione è un atomo con carica posihva o negahva, che solubilizza efficientemente in un ambiente polare come l acqua. Il dipolo di H2O si dispone intorno allo ione, in modo da bilanciarne parzialmente la carica. Gli ioni in soluzione acquosa sono quindi idratah, ossia sono immersi in un numero variabile di molecole di acqua, dipendente dalla loro carica e raggio. 32

33 Flusso ionico Il passaggio un ambiente apolare a bassa costante diele@rica, come il doppio strato di una membrana biologica, è energehcamente sfavorito. Il flusso è favorito da proteine integrali di membrana, che formano i cosidder canali ionici. 33

34 dei canali Il tasso di trasporto di ioni, il canale, è molto elevato, circa 100 milioni al secondo (o più); il passaggio si verifica con un gradiente che è funzione della concentrazione e del potenziale di membrana, senza ausilio di supporto energehco. 34

35 Canali ionici I canali sono cara@erizzah da un forte potere selervo e da un efficienza di trasporto parhcolarmente alta, dell ordine di 10 8 molecole al secondo, ossia una velocità prossima a quella di diffusione. I canali non sono quindi saturabili e mostrano una dinamica controllata di apertura e di chiusura. Facendo riferimento agli ioni, situah in ambiente acquoso sia esterno, sia interno alla cellula, la coshtuzione lipidica della membrana non ne perme@e il libero passaggio. 35

36 L della membrana richiede parhcolari vie preferenziali, denominate canali ionici e coshtuite da proteine. Il passaggio di ioni richiede bassa energia. Diversamente da quelle di trasporto, le proteine dei canali formano pori idrofilici a@raverso le membrane. 36

37 Gap junchons Un altra classe di proteine canale si trova in le cellule animali a formare le gap junchons (giunzioni comunicanh o nexus). Queste si formano tra due cellule adiacenh, le quali, in tal modo, perme@ono la comunicazione dei loro citoplasmi. 37

38 Gap junchon La gap junchon (giunzione comunicante, o nexus) è un Hpo di connessione intercellulare formata da due unità, chiamate connessoni, formate a loro volta da proteine specifiche de@e connessine. È presente nel muscolo cardiaco e nella muscolatura liscia. In questa zona lo spazio si restringe fino a 2-4 nm per perme@ere gli scambi di metabolih (quali AMP ciclico, ione calcio, urea, acqua) e quindi l'accoppiamento ele@rico. Può andare 38 incontro a regolazione a feedback da parte del

39 Canali diversi Le membrane esterne di mitocondri e cloroplash sono dotate anch esse di proteine canale, denominate porine, le quali formano pori larghi e permissivi. Al contrario, la gran parte delle proteine canale di cellule eucariote sono altamente selerve per ioni, con pori che si aprono e chiudono nella membrana in base alla funzione. Tali proteine formano, appunto, i canali ionici. 39

40 Proteine canale I canali sono coshtuih da proteine, le quali hanno diverse localizzazioni funzionali. Alcune formano i pori, a@raverso i quali si verifica il flusso di ioni. Altre sono responsabili della apertura e chiusura dei pori e sono denominate domini. Il flusso, a@raverso il canale, è governato da una sorta di cancello, che si apre o chiude in 40 risposta a segnali ele@rici, chimici, termici o

41 Domini Esistono domini che interagiscono con le membrane lipidiche in maniera energehcamente favorevole, come quelli che legano i 1 messaggeri (ligandi). Ma, rispe@o al passaggio di molecole senza carica ele@rica, gli ioni richiederebbero circa 20 volte più energia nel passaggio del canale. 41

42 Pori I domini proteici dei canali ionici in conta@o con gli strah idrofobici delle membrane tendono a esprimere aminoacidi lipofilici, quali fenilalanina e valina. Di contro, gli aminoacidi che formano i pori dei canali, necessari per il flusso di ioni, sono idrofilici, quali asparagina e serina. 42

43 Downhill I canali sono molto efficienh, in quanto ognuno perme@e il passaggio di almeno 100 milioni di ioni per secondo, con una velocità volte superiore a quella mediata da qualsiasi proteina di trasporto. I canali non possono essere accoppiah a una fonte di energia per un trasporto arvo. Il flusso di ioni, pertanto, è un fenomeno passivo (denominato downhill, in pendenza). 43

44 Funzione dei canali La funzione dei canali è di a specifici ioni inorganici, Na+, K+, Ca++ e Cl-, di diffondere rapidamente, a@raverso il doppio strato lipidico della membrana, mediante un gradiente ele@rochimico. Ciò perme@e alle cellule, in parhcolar modo i neuroni, di svolgere le proprie funzioni. 44

45 Funzioni Sono descrir più di 100 Hpi di canali ionici, ma se ne aggiungono conhnuamente di nuovi. Sono responsabili della eccitabilità delle cellule muscolari e mediano molte forme di segnale ele@rico dei neuroni. Un singolo neurone può contenere 10 Hpi di canali o anche più, dislocah in punh diversi della membrana plasmahca. 45

46 Flusso rapidi Il tempo operahvo dei canali ionici, confrontato con quello delle esperienze umane, è molto veloce. In molh casi si ha un flusso di 100 milioni di ioni al secondo, tenendo presente che molh canali rimangono aperh per meno di un millisecondo, prima di chiudersi di nuovo. 46

47 Canali evoluhvi Questa rapidità di funzione dei canali ionici alle cellule e quindi all organismo intero, di avere un controllo fine sulla trasmissione nervosa, in risposta agli evenh interni ed esterni, anche in condizioni di pericolo. In prahca, è un importante fa@ore di sopravvivenza e di evoluzione. 47

48 Proteine ionofore I canali ionici sono proteine presenh nelle membrane di tu@e le cellule. Non vanno confuse con un altra categoria di proteine ionofore, ossia quelle che trasportano ioni (pompa sodio/potassio, la proteina di scambio sodio/calcio, la proteina di trasporto sodio/glucosio, etc.). 48

49 SeleRvità I canali ionici sono capaci di selezionare i rispervi ioni. Questa proprietà dipende, evidentemente, dalla composizione in aminoacidi, la quale condiziona anche la specifica direzione degli ioni nel canale. 49

50 Filtri di selervità A differenza dei semplici pori acquosi, i canali ionici perme@ono solo il passaggio di alcuni ioni e non altri, localizzandosi all interno della membrana plasmahca o nelle immediate vicinanze e in molh organuli cellulari. Spesso sono descrir come gallerie stre@e, ripiene di acqua, che perme@ono solo il passaggio di ioni di una certa grandezza e carica. 50

51 I canali ionici sono estremamente selervi nei confronh dei vari ioni La selervità può essere conferita da una combinazione dei seguenh - presenza di cariche fisse sulla parete interna del canale di intensità e densità specifiche - raggio anidro dello ione - grado di idratazione dello ione 51

52 Basi molecolari di selervità di un canale K + nei confronh del K + rispe@o al Na + K + in H 2 O Na + in H 2 O K + nel poro Na + nel poro Gli ioni K +, idrah in soluzione, perdono le molecole di H 2 O quando passano a@raverso il filtro di selervità e formano dei legami di coordinazione con qua@ro O di gruppi carbonilici. Gli ioni Na +, essendo più piccoli, non possono coordinarsi perfe@amente con quesh O e quindi a@raversano il canale solo raramente. 52

53 Eccezioni La maggior parte dei canali, dunque, è specifica per singoli ioni. In alcuni casi è permesso il passaggio di più Hpi di ioni, che in comune devono avere, ancora una volta, carica (cahoni o anioni) e grandezza. 53

54 dei canali La dei canali è coshtuita dall assemblaggio circolare di proteine intorno a un poro contenente acqua. Queste proteine sono le sub- unità del canale. In molh canali voltaggio- dipendenh, si hanno sub- unità α, unite a sub- unità ausiliarie, denominate β, γ e così via. 54

55 Flusso di ioni Gli ioni saturi di un canale costringono molte o tu@e le molecole di acqua associate a passare, spesso per file singole, a@raverso la parte più stre@a del canale, denominata filtro sele-vo, la quale limita il passaggio. Quindi, non appena la concentrazione di ioni aumenta, aumenta anche il loro flusso nel canale, fino a un livello massimo di saturazione. 55

56 Apertura e chiusura I canali ionici non sono conhnuamente aperh, ma si aprono solo per breve tempo in risposta a uno shmolo, per richiudersi subito. Lo shmolo è specifico e può essere ele@rico (canali voltaggio- dipendenh) o dovuto al legame con una molecola (canali ligando- dipendenh) o ancora meccanico. 56

57 Ligando- dipendenh Il ligando potrebbe essere un neurotrasmertore extracellulare (1 messaggero) o un mediatore intracellulare (2 messaggero), come uno specifico ione o un nucleohde. In più, l arvità di molh canali ionici è regolata dalla fosforilazione e dalla defosforilazione. 57

58 Tempo di shmolo Un altro fenomeno di regolazione consiste nel tempo di shmolazione o chimica). Quando si prolunga lo shmolo, molh canali entrano in uno stato di desensibilizzazione e risultano inarvah, ossia refra@ari all apertura, fino a quando lo shmolo non sia rimosso. 58

59 Canali K+ Probabilmente i canali permeabili al K+ sono quelli più comuni. Tra quesh, un importante so@ogruppo rimane aperto, anche nelle cellule non so@oposte a shmolo e sono denominah canali a fuga di K+. Essi rendono la membrana molto più permeabile al K +, rispe@o ad altri ioni, mantenendo stabile il potenziale. 59

60 Differenza di potenziale Il potenziale di membrana cambia quando si verifica una differenza di carica nei due lah della membrana. Tale differenza può essere il risultato di una pompa arva oppure di una passiva diffusione di ioni. 60

61 Pompa a consumo di energia Un esempio di pompa a consumo di energia è dato dalla membrana mitocondriale, nel suo lato interno. Ma è presente anche nella membrana di cellule vegetali e di funghi. Tu@avia, il contributo più importante nella genesi del potenziale di membrana è dato dalla diffusione passiva di ioni, sopra@u@o nelle cellule animali. 61

62 Pompa Na/K Le pompe Na/K aiutano a mantenere un equilibrio osmohco a@raverso la membrana. Ciò si verifica con una bassa concentrazione intracellulare di Na+, la quale deve essere bilanciata dall aumento di altri cahoni. Tale equilibrio è stabilito principalmente dal K+, il quale è arvamente spinto all interno della cellula dalla pompa Na/K, ma può anche muoversi fuori e dentro la membrana, mediante i canali a fuga. 62

63 Canali di fuga K+ Per la presenza dei canali a fuga il K arriva quasi all equilibrio, in quanto il gradiente ele@rico negahvo all interno lo a@rae, mentre il gradiente di concentrazione tende a diffonderlo verso l esterno. La diffusione verso l esterno è dovuta, quindi, ai canali di fuga del K. 63

64 Potenziale di riposo In una cellula ideale, la condizione di equilibrio, per la quale non c è un ne@o flusso di ioni a@raverso la membrana cellulare, definisce il cosidde@o potenziale di riposo, che è sempre negahvo e varia da - 20 mv a - 200mV. Questa variabilità dipende dal Hpo di cellula e dall organismo. 64

65 GradienH Sebbene il gradiente di K abbia la maggiore influenza sul potenziale di membrana, tu@avia anche il gradiente di altri ioni gioca un ruolo rilevante. Per questo mohvo, l eccitabilità di una cellula è il risultato delle arvità dei canali ionici. 65

66 ARvità dei canali ionici I canali ionici sono prominenh nel sistema nervoso, nel quale presiedono alla trasmissione dell impulso e alla conduzione sinaphca. Tu@avia, sono componenh chiave in molh processi biologici, che richiedono rapidi cambiamenh cellulare, come avviene nella contrazione della muscolatura (scheletrica, cardiaca e liscia), nel trasporto di nutrienh e ioni delle cellule epiteliali, nell arvazione dei linfocih T e nel rilascio di insulina, da parte delle β- cellule del pancreas. 66

67 Neuroni Il compito fondamentale di un neurone è di ricevere, condurre e trasme@ere un segnale. Per svolgere tale funzione, il neurone ha una forma estremamente allungata. Di solito gli assoni conducono un solo segnale dal corpo cellulare alla periferia, mentre i dendrih hanno il compito di ricevere molh segnali (anche ) dagli assoni di altre cellule nervose. 67

68 Neurotrasmissione Nonostante queste differenze, la modalità con cui si il segnale è la stessa e consiste in cambiamenh di potenziale ele@rico a@raverso la membrana plasmahca del neurone. La comunicazione del segnale si verifica mediante la diffusione del cambiamento di potenziale da una parte all altra della cellula. 68

69 Potenziale d azione e canali Essendo i neuroni molto lunghi, il cambiamento di potenziale diminuisce in funzione della distanza. Dunque, mentre i piccoli neuroni conducono il segnale in modo passivo, per la lunga distanza (che può arrivare al metro) c è bisogno di un sistema di amplificazione arvo, denominato potenziale d azione, il quale perme@e la diffusione dell impulso con velocità anche di 100 metri/secondo e più. Il potenziale d azione è la dire@a conseguenza delle proprietà dei canali cahonici voltaggio- dipendenh. 69

70 Canali voltaggio- dipendenh I primi a essere scoperh e cara@erizzah sono stah i canali ionici voltaggio- dipendenh, trovah nei tessuh muscolare e nervoso. Sono così denominah, in quanto l apertura e la chiusura si verificano in risposta ai cambiamenh del potenziale di membrana o voltaggio. 70

71 Depolarizzazione La membrana plasmahca di le cellule eccitabili, quali i neuroni, le cellule muscolari, endocrine e ovariche, conhene canali cahonici voltaggio- dipendenh. Tali canali sono responsabili dei potenziali d azione. Quando il potenziale d azione si propaga lungo l assone, il potenziale di membrana (voltaggio) varia (all interno della cellula da - 70 mv a +50 mv (rispe@o allo 0 mv dell esterno), per poi ritornare a - 70 mv. Questo fenomeno è denominato depolarizzazione della membrana. 71

72 Auto- organizzazione Nei neuroni e nelle cellule muscolari, uno shmolo che provoca sufficiente depolarizzazione obbliga i canali del Na+ voltaggio- dipendenh ad aprirsi e fare entrare ioni Na+ all interno, seguendo il gradiente ele@rochimico. Questo flusso di carica posihva depolarizza ulteriormente la membrana, aprendo un maggior numero di canali del Na+, con aumento della depolarizzazione, che si auto- alimenta, fino a raggiungere i 50mV. 72

73 Ripolarizzazione A questo punto, quando la forza di diffusione ele@rochimica arriva quasi allo zero, i canali del Na+ si inarvano, chiudendosi rapidamente, mentre si arvano quelli del K+, che contribuiscono a ripolarizzare la membrana, con la fuoriuscita dello ione dalla cellula. La cinehca dei canali del K mostra una velocità di diffusione inferiore a quella dei canali del Na+. 73

74 CanalopaHe Anche i canali K voltaggio- dipendenh possono inarvarsi, a@raverso i 20 aminoacidi N- terminali del canale. InfaR, qualora ci fosse un alterazione della sequenza in questa regione, l inarvazione è abolita. Un fenomeno del genere è descri@o anche per i canali del Na+. 74

75 Modello ball & chain Quando la membrana si depolarizza, il canale si apre e comincia a condurre ioni. Se la depolarizzazione si manhene, il canale aperto ado@a una conformazione inarva, per la quale il poro è occluso da una palla di 20 aminoacidi N- terminali. La palla è legata al canale da una catena polipephdica, come una catena. Questo modello, denominato ball and chain è descri@o sia per i canali del K+, sia per quelli del Na+. 75

76 Ruolo della mielina Gli assoni di molh neuroni dei vertebrah sono ricoperh da uno strato di mielina, la quale aumenta molto il tasso di conduzione del potenziale d azione. Nella sclerosi mulhpla la distruzione della mielina comporta un ritardo di conduzione, le cui conseguenze cliniche, a livello neurologico, risultano drammahche. 76

77 Glia La mielina è dalla glia, ossia da cellule di Schwann nei nervi periferici e dagli oligodendrocih nel sistema nervoso centrale. La cellula gliale ricopre l assone a spirale, con la sua membrana plasmahca, in modo tale che la dispersione della corrente del nervo sia rido@a al minimo. 77

78 La mielina si interrompe regolarmente in alcuni punh, denominah nodi di Ranvier, dove si concentrano quasi tur i canali del Na+. Poiché queste regioni hanno una eccellente capacità di cablaggio, una depolarizzazione della membrana, a un nodo, diffonde quasi immediatamente e passivamente l impulso al nodo successivo. 78

79 Trombosi Un esempio sulla importanza dei canali Ca++ nel segnale intracellulare è dato dalla trombosi cerebrale. La morte dei neuroni, in questo caso, sembra dovuta a una eccessiva concentrazione intracellulare di ioni Ca++, che si verifica improvvisamente in un momento inappropriato. 79

80 Gradiente ionico insufficiente L apporto di sangue e, quindi, di ossigeno, in caso di trombosi, diventa insufficiente. In questo caso i neuroni perdono il potenziale di membrana, in quanto non sono in grado di produrre sufficiente energia in forma di ATP, per mantenere il gradiente ionico tra interno ed esterno. 80

81 Glutammato e Ca++ La morte dei neuroni, inoltre, determina la fuoriuscita di neurotrasmertori, tra cui sopra@u@o il glutammato, il quale si lega ai suoi rece@ori. Questo legame shmola, nelle cellule circostanh, il rilascio di grandi quanhtà di calcio, il quale diffonde all interno degli organuli, mediante l apertura dei canali intra- membranari. 81

82 Radicali di O2 I neuroni rispondono ad alh livelli di calcio nel citoplasma con l aumento del metabolismo e muoiono per la produzione di molecole ossidahve, che danneggiano definihvamente le membrane. Tra le membrane troviamo anche le vescicole di trasporto ionico, il cui danno contribuisce a generare un ulteriore incremento di calcio. 82

83 Modalità di apertura canali voltaggio- dipendenh, quali del sodio e del potassio, presenh sopra@u@o sugli assoni e i nervi terminali; canali ligando- dipendenh extracellulari, quali i rece@ori del GABA, glicina e NMDA, di cui molh arvah da neurotrasmertori (ligandi); canali ligando- dipendenh intracellulari, che includono il CFTR e altre molecole della famiglia ABC (ATP- binding casse@e), come i canali coinvolh nella percezione sensoriale, quelli del calcio, AMP/GMP ciclico e fosfahdil- inositolo. 83

84 Altri canali A quesh tre gruppi vanno aggiunh altri in via di definizione, come i canali sensoriali meccanici e quelli regolah dal volume. Un quinto gruppo è considerato una miscellanea e include le giunzioni GAP, i canali della gramicidina e di varie tossine di inser. 84

85 CFTR Il CFTR (CysHc Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) è un gene che codifica per una proteina di 1480 amminoacidi, situata sulla membrana cellulare delle cellule epiteliali, la cui funzione, normalmente, è quella di trasportare il cloro le membrane cellulari a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali di vie aeree, pancreas, inteshno, ghiandole sudoripare, ghiandole salivari e vasi deferenh. Lo squilibrio ionico è causato da un'alterazione della secrezione da parte delle cellule epiteliali di ioni cloro e un conseguente maggior riassorbimento di sodio e acqua e si verifica in caso di mutazione in omozigosi, la cui conseguenza è la fibrosi cishca. 85

86 Canali voltaggio- dipendenh Sono stah scoperh e cara@erizzah per primi, nel tessuto nervoso e muscolare. Il nome deriva dalla loro risposta ai cambiamenh di potenziale delle membrane. Al fine di condurre un impulso ele@rico, è necessario che i canali di sodio, potassio e calcio si aprano e chiudano precisamente al momento giusto. Quando il potenziale d azione si diffonde nel neurone, il potenziale di membrana, che è esso stesso un segnale a@uale, balza velocemente in tu@a l estensione dell assone da - 70 mv (posto all interno, rispe@o a 0 mv dell esterno) a +50 mv, per poi tornare a - 70 mv. 86

87 Canali NaV Sono coshtuih da una famiglia di 9 componenh. Ogni componente è coshtuito da un pephde di oltre 4000 AA, che forma 4 sub- unità α o domini (I- IV), ciascuna comprendente sei segmenh transmembrana (S1- S6). Queste proteine sono assemblate con sub- unità ausiliarie β, ognuna delle quali a@raversa la membrana una sola volta. Tu@e le sub- unità sono altamente glicosilate. 87

88 Nav e neuroni I canali del sodio sono responsabili del potenziale d azione dei neuroni, mentre quelli del potassio (voltaggio- dipendenh) contribuiscono a ristabilire il potenziale di membrana a riposo. Inoltre, i canali del sodio si disarvano più velocemente, rispe@o a quelli del calcio. 88

89 Canali K+ Come i canali del cloro, hanno il compito di ridurre i potenziali d azione e quindi perme@ere la ripolarizzazione della cellula. Sono coshtuih da 4 sub- unità α di membrana, che formano pori e 4 sub- unità β citoplasmahche. Le 4 sub- unità α hanno 6 segmenh transmembrana, ognuno dei quali omologo ai singoli domini dei canali sodio. Da notare, che la capsaicina blocca selervamente i canali ionici del potassio nella lingua. 89

90 Canali K+ Come i canali del cloro, hanno il compito di ridurre i potenziali d azione e quindi perme@ere la ripolarizzazione della cellula. Sono coshtuih da 4 sub- unità α di membrana, che formano pori e 4 sub- unità β citoplasmahche. Le 4 sub- unità α hanno 6 segmenh transmembrana, ognuno dei quali omologo ai singoli domini dei canali sodio. Da notare, che la capsaicina blocca selervamente i canali ionici del potassio nella lingua. 90

91 CaV Sono raggruppah in una famiglia di 10 membri: ognuno assembla sub- unità α2δ, β e γ. Hanno il compito di accoppiare l eccitazione muscolare alla contrazione e l eccitazione neuronale al rilascio di trasmertori, quindi trasdurre il segnale ele@rico che ricevono, in segnale chimico verso l esterno. Alcuni sono coinvolh nella secrezione esocrina o nel flusso di altri ioni. 91

92 Tipi di CaV Secondo uno schema sono i tre diversi Hpi. Il Hpo L (long- lashng, ad azione prolungata) si trova nella muscolatura striata (anche nel cuore) e perme@e l entrata del Ca++ nel citoplasma dal rehcolo endoplasmahco, la cui conseguenza è la contra@ura il canale L è disarvato dalla prolungata concentrazione di Ca++ intracellulare. 92

93 CIC Il dogma della biologia che esprime il nesso tra organizzazione di una proteina e una specifica funzione biologica sembra non avere senso per le proteine della famiglia Canali al Cloro (ClC). 93

94 Cl- prevalente Tali canali consentono il flusso anioni diversi, secondo un gradiente ma il Cl rappresenta l'anione permeante più abbondante in condizioni fisiologiche. Possono essere voltaggio- dipendenh, oppure ligando- dipendenh o essere arvah da altri fa@ori. 94

95 CIC- n Nelle cellule di mammifero la famiglia dei canali al cloro è coshtuita da nove membri. Il nome di ogni membro è indicato dalla sigla ClC- n dove n varia da 0 a 8. Le proteine che appartengono a questa famiglia hanno diversi ruoli nella membrana o nelle membrane di comparhmenh intracellulari. I canali appartenenh a questa famiglia possiedono domini trasmembrana. 95

96 Dimeri funzionali QuesH canali sono dimeri, in cui ciascun monomero possiede un poro. Ambedue i componenh del dimero sono indipendenh tra loro e ognuno di essi può trasportare gli ioni a@raverso la membrana. Nel caso del Na+ e del K+, invece, il canale funziona solo se sono presenh tur i componenh. 96

97 Tre loci un sito interno (alla cellula), ove si trovano molecole d'acqua un sito centrale privo di acqua e dove si lega il Cl un sito esterno. 97

98 Glutammato Il sito esterno è molto interessante, in quanto occupato da un gruppo negahvo di glutammato, che ha la funzione di tenere chiuso o aperto il passaggio lungo il poro, in base alla rotazione della catena laterale. Per la prima volta si dimostra, quindi, che un solo aminoacido è responsabile del fenomeno di apertura e chiusura del poro. 98

99 Funzioni dei canali Cl- La funzione dei canali al cloro è molto eterogenea, poiché intervengono nella regolazione del volume cellulare, nel trasporto trans- epiteliale e nella regolazione dell eccitabilità ele@rica. In contrasto con i canali cahonici, non sono coinvolh nell inizio o nella diffusione dello shmolo eccitatorio. 99

100 Depolarizzazione La concentrazione di questo ione è molto più alta all esterno, che all interno della cellula. In questo caso, l afflusso di Cl- verso l interno è impedito dal potenziale di membrana, che risulta negahvo in condizioni di riposo. Quando la cellula si depolarizza, invece, l apertura dei canali del Cl- tende a tamponare la carica ele@rica. 100

101 CFTR Come accennato, i canali CFTR (CysHc Fibrosis Transmembrane Regulator) sono proteine di 1480 aminoacidi, situate sulla membrana degli epiteli secretori, che perme@ono il trasporto del cloro. Nella fibrosi cishca, dovuta a mutazione del gene, si determina un alterata secrezione di ioni cloro e un conseguente maggior riassorbimento di Na+ e acqua. 101

102 Iodium Lo iodio blocca i canali CFTR. Al contrario, la fosforilazione dovuta alla proteinchinasi A e il legame con ATP ne perme@ono l arvazione. 102

103 Tossine canali I canali ionici si trovano sulla superficie delle cellule e, quindi, sono accessibili facilmente a molte piccole molecole, quali le tossine inie@ate nel sangue e nel fluido linfahco da inser e animali velenosi, quali api, scorpioni, serpenh, etc. in quesh casi, le tossine legano e inibiscono dire@amente i canali ionici, con effer drammahci sulla funzione nervosa e muscolare. la α- agatossina del ragno agelenopsis aperta blocca il rece@ore NMDA del sodio, mentre la ω- agatossina dello stesso inse@o blocca nachr (rece@ore nicohnico per l acehlcolina) del calcio. 103

104 Canali ligando- dipendenh Anche conosciuh come metabotropici, hanno la parhcolarità di legare piccole molecole (ligandi, ossia 1 messaggeri), che ne perme@ono la funzione. Il legame con il 1 messaggero determina un cambio conformazionale nella stru@ura della proteina canale, che perme@e l apertura e il conseguente flusso di ioni a@raverso la membrana. 104

105 Trasmissione sinaphca I segnali neuronali sono trasmessi da cellula a cellula in sih specializzah di conta@o, denominah sinapsi. A questo livello la trasmissione è indire@a, poiché le cellule pre- e post- sinaphche sono ele@ricamente isolate una dall altra da uno spazio, denominato solco. 105

106 Neurotrasmissione Un cambiamento di potenziale nella cellula pre- sinaphca, induce il rilascio di piccole molecole, denominate neurotrasmertori, presenh in apposite vescicole all interno della membrana. I neurotrasmertori diffondono rapidamente nel solco e si legano ai canali ionici ligando- dipendenh della cellula post- sinaphca. 106

107 Cambio di potenziale In seguito i canali si aprono momentaneamente in risposta al legame del neurotrasmertore, producendo un brusco cambio nella permeabilità della membrana. A differenza dei canali voltaggio- dipendenh, quelli sensibili al ligando non rispondono dire@amente al potenziale di membrana. È proprio la loro apertura a generare il cambio di potenziale. 107

108 SeleRvità alta I canali ionici ligando- dipendenh mostrano una selervità molto alta per i neurotrasmertori, in quanto si comportano da rece@ori specifici. In più, sono selervi anche nei confronh della carica ionica, lasciando passare ioni della stessa carica, a@raverso la membrana plasmahca. QuesH due asper determinano la natura della risposta post- sinaphca. 108

109 Conseguenze polari In tal modo, i neurotrasmertori possono essere eccitatori o inibitori. Quelli eccitatori aprono i canali cahonici, inducendo un afflusso di Na+, che depolarizza la membrana post- sinaphca e genera il potenziale d azione. Di contro, i neurotrasmertori inibitori aprono i canali di Cl- e K+, sopprimendo i segnali eccitatori. 109

110 Dipende MolH neurotrasmertori possono essere sia eccitatori, sia inibitori. Ciò dipende dalla localizzazione del solco sinaphco e dal Hpo di rece@ori cui si legano e dalle condizioni ioniche che incontrano. 110

111 AceHlcolina L acehlcolina, ad esempio, può trasme@ere un segnale eccitatorio o inibitorio, a seconda del legame con il rece@ore. Di solito, comunque, l acehlcolina, il glutammato e la serotonina sono usah per una trasmissione eccitatoria, mentre GABA e glicina per una trasmissione inibitoria. 111

112 Rimozione neurotramerrore Subito dopo il legame con il il neurotrasmertore può essere da specifici enzimi nel solco sinaphco, oppure riassorbito dal neurone pre- sinaphco (quindi riuhlizzato) e/o dalla glia circostante. La rapida rimozione assicura la precisione spaziale e temporale del segnale a livello della sinapsi. 112

113 Differenze Si comprende bene, da quanto che il segnale trasmesso dalle sinapsi chimiche è molto più versahle e ada@abile di quello dovuto all accoppiamento dei nexus delle sinapsi ele@riche tra due cellule nervose. 113

114 Canali vari Ad esempio, un parhcolare canale, legando l acehlcolina, si apre e perme@e il flusso del sodio, mentre un altro canale si chiude. Questa differenza di effe@o dipende dalla localizzazione del canale ionico. Canali di questo Hpo includono nachr (nicohnic Acetylcholine receptor), i rece@ori del glutammato, i rece@ori P2X ATP- dipendenh (rece@ori purinici) e il rece@ore di GABA/A. 114

115 metabotropici Poiché i due neuroni sono separah da un spazio per far passare il segnale ele@rico è necessario che il segnale ele@rico sia trasformato in segnale chimico QuesH mediatori chimici sono definih neurotrasmertori che sono molecole immagazzinate all interno di vescicole presenh nei bulbi terminali dell assone Quando arriva un potenziale d azione nel terminale pre- sinaphco, le molecole di neurotrasmertore vengono rilasciate nello spazio sinaphco dove riconoscono specifici rece@ori presenh sulla membrana post- sinaphca. 115

116 Cambiamento di potenziale Il legame del neurotrasmertore determina un cambiamento del potenziale di membrana della cellula postsinaptca Se induce depolarizzazione, la trasmissione di segnale sarà di Hpo eccitatorio Se induce iperpolarizzazione, la trasmissione di segnale sarà di Hpo inibitorio Il segnale sinaphco termina quando il neurotrasmertore è degradato da enzimi o ca@urato dalla cellula presinaphca per 116 riuhlizzarlo

117 Processo auto- organizzato I neurotrasmertori sono secreh nello spazio sinaphco con un meccanismo di esocitosi e immagazzinah in vescicole a livello del terminale pre- sinaphco de@e vescicole neurosecretorie, che dopo il segnale ele@rico, si fondono alla membrana plasmahca e il neurotrasmertore è rilasciato nello spazio Questo meccanismo è dipendente da Ca++. Il segnale ele@rico di depolarizzazione, determina apertura di canali del Ca- voltaggio 117 dipendenh.

118 Giunzione neuromuscolare L nachr è un canale del sodio membranario, che si arva, quando si lega un ligando nicohnico come l acehlcolina. Si trova nelle cellule nervose e muscolari. Quando si apre, lascia passare i cahoni (sodio, potassio e calcio), depolarizzando la membrana citoplasmahca. In questo modo si possono arvare i canali voltaggio- dipendenh e si verifica la 118 contrazione.

119 Ach alla giunzione È l esempio di canale ionico ligando- dipendente più studiato. Il canale si apre temporaneamente per il rilascio del neurotrasmertore, dal nervo terminale alla giunzione neuro- muscolare, ossia la sinapsi chimica che perme@e la contrazione dei muscoli. Si trova sia nei neuroni, sia nelle cellule muscolari. 119

120 Il situato nel muscolo scheletrico è composto da 5 polipephdi transmembrana, 2 di un Hpo e 3 diversi, codificah, pertanto, da 4 geni separah, ma simili nella sequenza. Le due catene idenhche rappresentano il sito di legame dell acehcolina. Tale legame induce un cambio conformazionale del pentamero, che 120

121 del Le 5 sub- unità del rece@ore sono organizzate come un cerchio, che forma un canale transmembrana di carica negahva da entrambe le terminazioni. La carica negahva esclude il passaggio di anioni, ma favorisce quello di Na+ e K+, con una quota minore di Ca

122 SeleRvità di carica A differenza di quanto si verifica per la forte selervità dei canali voltaggio- dipendenh, i canali delle sinapsi chimiche perme@ono il flusso di ioni diversi, anche se tur con carica posihva (Na+, K+, Ca ++). Quando il potenziale di membrana della cellula muscolare è a riposo, la forza di flusso per K+ è quasi zero, poiché il gradiente ele@rico negahvo è bilanciato dal gradiente di concentrazione. 122

123 Flusso Per Na+, invece, il gradiente di voltaggio e quello di concentrazione indirizzano lo ione verso l interno. Lo stesso si verifica per Ca++, con la differenza che la sua concentrazione extracellulare è molto più bassa di quela di Na+. 123

124 Depolarizzazione Pertanto, l apertura del rece@ore di acehlcolina determina un grande afflusso di Na+ verso l interno (molto meno quello di Ca++), il cui risultato è la depolarizzazione di membrana, che segnala al muscolo lo shmolo alla contrazione. In questo caso l afflusso interno di Na+ è notevole, con circa ioni/millisecondo per ogni canale. 124

125 ARvazione/inaRvazione L apertura del canale si manhene fino a quando la concentrazione di Ach è sufficiente. Quando tale concentrazione diminuisce, per idrolisi da parte dell enzima acehlcolinesterasi, il rece@ore torna allo stato di riposo, ossia di chiusura. Inoltre, se la presenza del neurotrasmertore persiste, per una eccessiva shmolazione nervosa, il canale si inarva. 125

126 Canali Ca++ Gli ioni Ca++ rivestono un ruolo molto importante in le arvità cellulari e nella regolazione di numerosi processi biologici. Questo ruolo è svolto mediante la variazione di concentrazione intracellulare dello ione, la quale regola la contrazione muscolare, il rilascio di neurotrasmertori e degli ormoni, la differenziazione cellulare, fino alla corre@a espressione dei geni. 126

127 Ca++ I canali Ca++ sono proteine integrali di membrana, che conducono i cahoni a@raverso la membrana plasmahca delle cellule. Sono classificah in base all innesco che apre il canale per quesh ioni, come il cambiamento del voltaggio (canali del calcio voltaggio- dipendenh), oppure il legame di un neurotrasmertore extracellulare (ligando) al canale (canali del calcio ligando- dipendenh). 127

128 In generale I canali del calcio sono proteine integrali di membrana, che formano canali ionici e conducono i cahoni del calcio a@raverso la membrana plasmahca delle cellule. Sono classificah in base all innesco che apre il canale per quesh ioni, come il cambiamento del voltaggio (canali del calcio voltaggio- dipendenh), oppure il legame di un neurotrasmertore extracellulare (ligando) al canale (canali del calcio ligando- dipendenh). 128

129 HVA del Ca++ Gli HVA del Ca++ possono essere di Hpo L, P/Q, N, R. I canali di Hpo L si trovano in quasi tur i tessuh, si arvano molto rapidamente a potenziali molto distanh da quello di riposo (circa la metà si apre a - 15 mv) e si inarvano lentamente, in base alla concentrazione intracellulare di Ca++ (non dal voltaggio). 129

130 Canali vari I canali P/Q (sensibili a una sostanza chiamata ω- Aga IVA), N (da neurone) e R (resistenh alle tossine) si arvano per potenziali intermedi tra T e L e si inarvano sia per il potenziale, sia per la concentrazione intracellulare di Ca++. La loro funzione è legata al rilascio del neurotrasmertore. 130

131 LVA Gli LVA sono i canali di Hpo T (da transiente, ossia la corrente i Ca++ a bassa soglia) e contribuiscono alla genesi del potenziale d azione, abbassando la soglia di innesco della iperpolarizzazione. Si arvano e inarvano rapidamente e hanno una soglia di arvazione molto bassa ( mv), molto vicina al potenziale di riposo. 131

132 Canali Ca+ ligando- dipendenh Sono coshtuih da sub- unità proteiche extracellulari, le quali legano i neurotrasmertori. In questa categoria troviamo i rece@ori ionotropi nicohnici, GABA/A, glicina e NMDA. Da notare che i rece@ori NMDA per il glutammato sono antagonizzah dalla concentrazione extracellulare di ioni Mg

133 Ruolo dei canali Nei canali ligando- dipendenh il Ca++ è importante per il rilascio del neurotrasmertore, che per generare il potenziale d azione. InfaR, la depolarizzazione è maggiormente legata alle correnh di Na+ e K+, che hanno intensità volte superiore a quella di Ca

134 InaRvazione L inarvazione di tali canali avviene lentamente, in quanto rimangono aperh per tu@a la durata della depolarizzazione pre- sinaphca (quelli del Na + sono, invece, inarvah molto presto). Questo evento si verifica, in quanto la concentrazione di ioni Ca++ all interno del canale è molto bassa (10-8 M) e dunque non esiste un reale potenziale di inversione. Ossia, una corrente di uscita vera e propria non è osservabile. 134

135 InaRvazione da Ca++ Tale fenomeno è dovuto agli stessi ioni Ca++. A seguito della depolarizzazione di membrana, a parhre dal potenziale di riposo (- 60 mv), la corrente raggiunge un picco, per poi tornare verso lo zero con un andamento lento. Quando al Ca++ è soshtuito il BARIO, si ha lo stesso raggiungimento del picco, ma non il ritorno allo zero. 135

136 Significato Ciò significa che l inarvazione è dovuta al Ca+ +, il quale ha la proprietà di legare bene le proteine, dunque anche quelle dei canali. Tale legame, che si verifica sulla superficie interna della membrana, determina l inarvazione dei canali stessi. 136

137 Modalità Nelle immediate vicinanze della bocca interna, appena il canale si apre, il Ca++ si accumula in un dominio. Quando la concentrazione dello ione è massima, il Ca++ si lega alle proteine e blocca il canale con un andamento lento. 137

138 EvenH sinaphci La trasmissione sinaphca si verifica mediante la liberazione di un neurotrasmertore dal neurone pre- sinaphco a livello delle terminazioni pre- sinaphche. All arrivo di un potenziale d azione, Ca++ entra nelle terminazioni pre- sinaphche a@raverso i canali. 138

139 Esocitosi L aumento di concentrazione intracellulare di ioni Ca ++ determina la fusione delle vescicole con la membrana pre- sinaphca. Avvenuta la fusione, il neurotrasmertore è liberato nella fessura sinaphca, ossia la zona di separazione tra i neuroni pre- e post- sinaphci. Tale processo è definito esocitosi e si compie in 60 secondi. 139

140 Esocitosi I neurotrasmertori entrano nelle vescicole, le quali sono condo@e verso le zone arve, presso la membrana plasmahca, la cui depolarizzazione provoca l arvazione dei canali Ca++. La concentrazione di Ca++ vicino alle vescicole aumenta da 0,1 µm a µm. Il legame dello ione con le proteine che conne@ono vescicole e membrana provoca la fusione e la esocitosi del neurotramertore. 140

141 Claritrina A questo punto, una proteina che copre le vescicole, denominata clatrina, perme@e il sequestro di Ca++ in eccesso e si ristabilisce la concentrazione dello ione allo stato di riposo (fenomeno ATP- dipendente). In questo modo i terminali assonici possono di nuovo rispondere all arrivo di un nuovo potenziale d azione. 141

142 Trasmissione rapida Per la trasmissione rapida del segnale, la maggior parte dei neuroni centrali uhlizza che arvano i canali ionici, ossia i rece@ori ionotropici. I sistemi di comunicazione fra neuroni del sistema nervoso centrale sono piu@osto complessi. 142

143 Interazioni Le cellule ricevono connessioni sinaphche da cenhnaia di neuroni, i quali, a loro volta, ricevono impulsi sia eccitatori, sia inibitori. In più, le afferenze sui singoli neuroni sono mediate da numerosi neurotrasmertori, ognuno dei quali può modificare l arvità d dei diversi canali ionici. 143

144 Efficacia dello shmolo Infine, le afferenze sinaphche di ogni singolo neurone pre- sinaphco non sono sempre risoluhve della trasmissione. Facendo l esempio del motoneurone, infar, è necessario che almeno 100 neuroni eccitatori pre- sinaphci siano arvah contemporaneamente, per evocare una risposta innescante un potenziale d azione della cellula motrice. 144

145 Modellamento inibitorio A loro volta, i potenziali sinaphci inibitori possono, se sufficientemente ampi, ostacolare la somma delle arvità eccitatorie e impedire alla membrana di raggiungere la soglia, anche per le cellule nervose spontaneamente arve. Questa arvità inibitoria è denominata ruolo di modellamento della inibizione. 145

146 del glutammato Il principale neurotrasmertore eccitatorio del cervello e midollo spinale è il glutammato. I rece@ori di questo aminoacido possono essere di due Hpi: i canali ionotropici (arvah dire@amente) e i canali muscarinici (metabotropici, che arvano l accesso ai canali tramite un secondo messaggero). 146

147 Differenze funzionali I rece@ori ionotropici del glutammato sono di tre Hpi: AMPA, kainato e NMDA (AMPA e kainato sono anche chiamah non- NMDA). La loro azione è sempre di natura eccitatoria, mentre l arvazione dei rece@ori metabotropi può produrre sia eccitazione, sia inibizione. 147

148 NMDA I rece@ori NMDA controllano i canali per Ca++, Na+ e K+. La permeabilità a ioni Ca++ è 5-10 volte superiore a quella di Na+ e K+. Per questo mohvo gli NMDA sono considerah veri e propri canali del Ca++. Da notare che l apertura di quesh canali richiede la glicina come cofa@ore e dipende sia dal voltaggio, sia dal neurotrasmertore. 148