Gli studi caso. controlli. Obiettivi. Stime del rischio. Ne deriva la Tabella 2x2

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1 Gli studi caso controllo Obiettivi Negli ultimi decenni questo modello di indagine è stato applicato soprattutto per lo studio delle malattie cronicodegenerative (le più frequenti cause di morte in tutti i Paesi sviluppati), particolarmente al fine di valutare l importanza di certe condizioni o stili di vita (comportamentali, professionali, etc.) nel condizionare l insorgenza di una determinata patologia. È da ricordare che talora è stato dimostrato, attraverso gli studi caso controllo, anche l effetto protettivo di vari fattori. Agli studi caso-controllo seguono solitamente, per validare l ipotesi in esame, gli studi di coorte. Gli studi caso-controllo rappresentano spesso (specie in ambito clinico) il primo approccio metodologico per l identificazione di un rapporto causa/effetto (associazione). Sul piano concreto tali studi rivolgono la loro attenzione ai CASI con una specifico evento in studio ai CONTROLLI soggetti privi dell evento in studio Sono chiamati talvolta studi retrospettivi o anamnestici in quanto la causa, dovendo agire prima dell evento, va ricercata nel passato DISEGNO DI UNO STUDIO CASO-CONTROLLO ESPOSTI NON ESPOSTI ESPOSTI NON ESPOSTI VALUTAZIONE ASSOCIAZIONE TEMPO DIREZIONE DELL INDAGINE CASI (persone con evento) CONTROLLI (persone senza evento) SELEZIONE DEI CASI CAMPIONAMENTO/SELEZIONE CONTROLLI ACCERTAMENTO DELL ESPOSIZIONE POPOLAZIONE IDENTIFICAZIONE DELLA POPOLAZIONE IN STUDIO SELEZIONE DELLA COORTE ACCERTAMENTI DI ASSENZA DI EVENTO Stime del rischio Ne deriva la Tabella 2x2 Dalla diversa combinazione fra esposizione e malattia che si registra alla fine dello studio possono risultare quattro possibilità Casi esposti Casi non esposti Controlli esposti Controlli non esposti Fattore di rischio esposti non esposti casi a c Evento b d 1

2 Mentre negli studi di incidenza il punto di partenza è costituito da soggetti sani e si attende l evento, negli studi caso controllo si parte dalla malattia per ricercare nel passato l esposizione ai fattori di rischio presunti responsabili della malattia Per esempio una tossinfezione alimentare, Casi: soggetti con tossinfezione Controlli: soggetti che hanno partecipato senza tossinfezione misurano quindi i consumi per i vari alimenti Ne deriva la Tabella 2x2 Tossinfezione alimentare casi consumato a b Alimento A non consumato c d A differenza dello studio di coorte non è possibile conoscere l incidenza della malattia quindi non è possibile calcolare il RR e il RA calcola quindi una misura surrogata del rischio ovvero l ODDS RATIO Tale misura è una stima del rischio relativo e ci dà la misura di quanto l esposizione sia più frequente tra i malati che tra i non malati (casi), e quindi la forza dell associazione tra fattore ed evento. Calcolo dell ODDS RATIO Evento casi esposti A Fattore di rischio non esposti C ODDS RATIO: (AxD)/(BxC) B D Calcolo dell ODDS RATIO in pratica Fumo ODDS RATIO: (00x225)/(150x5)=.0 gnifica che la proporzione degli esposti al fattore di rischio fra i casi è più elevata della proporzione degli esposti al fattore di rischio fra i La probabilità di sviluppare il tumore del polmone è più elevata fra i fumatori rispetto ai soggetti non fumatori La probabilità è tanto maggiore quanto più l OR è maggiore di 1 2

3 Calcolo del rischio attribuibile percentuale Il rischio attribuibile percentuale si può calcolare a partire dall OS e rappresenta una misura surrogata del rischio attribuibile Mediante applicazione della seguente formula rischio attribuibile percentuale =(OR-1)/OR rischio attribuibile percentuale =(-1)/)=8% L 8% dei casi si è ammalato a causa dell esposizione al fattore di rischio (il rimanente 1% si sarebbe ammalata anche se non fosse stata esposta) SCELTA DEI CASI Stabilire preventivamente i criteri di DEFINIZIONE DEI CASI (possibilmente basati su documentazione obbiettiva) I casi possono essere selezionati da una intera popolazione; generalmente, però, essi sono scelti in ambito ospedaliero o da cliniche e laboratori Il vantaggio della scelta in ambito sanitario è che le caratteristiche che fanno definire casi questi soggetti sono generalmente di tipo obbiettivo. La selezione dei casi dipende dal tipo di studio ed è un compromesso tra Semplicità Economicità Precisione Numerosità In molti casi la disponibilità dei casi è immediata ed ampia In altri si selezionano i casi tra soggetti che che si rivolgono ai servizi sanitari Casi prevalenti intendono tutti quelli raccolti in un dato momento o intervallo di tempo senza tenere conto della data di insorgenza avranno con maggior probabilità i casi di lunga durata rischia di escludere soggetti i casi brevi o rapidamente guariti (o deceduti) Per esempio la selezione di un gruppo dagli infartuati avrà una grande probabilità di selezionare le persone che sono sopravvissute alla malattia con mancanza dei soggetti che sono morti precocemente. I fattori di rischio potrebbero essere confusi dai fattori che hanno determinato una più lunga sopravvivenza Casi incidenti intendono soggetti che si sono appena ammalati evita la problematica dei casi prevalenti Vengono selezionati tutti i casi di malattia Nella maggior parte delle volte i casi incidenti vengono considerati al momento della diagnosi Per esempio nel caso dell infarto si potrebbero selezionare tutte le persone in arrivo al pronto soccorso (si escluderà comunque una piccola porzione dei decessi immediati) Casi deceduti sono le persone decedute per la malattia oggetto di studio Se la malattia è ad alta letalità i deceduti sono con una buona approssimazione i casi incidenti Se la malattia è a bassa letalità verrà selezionato solo un particolare sottogruppo di malati ovvero quello dei più gravi Mancanza di informazioni dirette sull esposizione

4 Provenienza dei casi Il modo migliore è rappresentato dall inclusione di tutti i casi incidenti per le malattie che richiedono sempre l ospedalizzazione Utilizzo dei casi incidenti che sono giunti in ospedale (migliore stima sarebbe quella dei registri di patologia) per le malattie che NON richiedono sempre l ospedalizzazione Utilizzo dei pazienti che vengono in visita ambulatoriale Casi attuali e casi storici I casi di diagnosi recente sono da preferire Maggiore ricordo dell esposizione possono comunque raccogliere anche casi di insorgenza più remota A volte necessario in quanto la numerosità è talmente piccola che non si avrebbero dati sufficienti Sottogruppi di casi Nel caso in cui il fattore di rischio sia esclusivamente in un sottogruppo di popolazione si potrebbe ottenere un OR sottostimato Occorre in fase di analisi effettuare quindi una valutazione per sottogruppi Legati a caratteristiche specifiche Legati a diverse modalità di raccolta dei casi (incidenti, prevalenti e incidenti) ACCERTAMENTO DELLA MALATTIA E CRITERI DIAGNOSTICI definizione dei criteri diagnostici anticipatamente attenzione che molto spesso tali studi si rifanno a diagnosi cliniche di diversi centri precedentemente effettuate SCELTA DEI CONTROLLI In uno studio caso- controllo il confronto dei casi è fatto con un gruppo selezionato di soggetti () appartenenti alla popolazione. Tale selezione è il momento di maggiore difficoltà in questa ricerca (in uno studio trasversale, invece, i casi si confrontano con tutti i non casi di una popolazione). Mediante matching o unmatching Campioni di popolazione: nel caso che la patologia si sviluppi in una determinata popolazione di una circoscritta area geografica, il miglior gruppo di controllo sono soggetti sani della stessa popolazione (population-based control) Controlli ospedalieri: nel caso di casi ospedalieri è difficile identificare la zona di provenienza quindi i, per semplicità e per approssimazione di popolazione possono essere scelti nella stessa struttura Vicini di casa e amici del caso: la mancanza dell origine geografica dei casi e non presenta una localizzazione ben precisa (ospedali, ambulatori)

5 Approcci nella selezione dei Numero di partecipanti Probabilità che, se i due campioni differiscono, questo riflette una differenza reale nelle due popolazioni (limite fiduciario o 1-alfa) Probabilità che, se le due popolazioni differiscono, i due campioni mostreranno una differenza significativa (potenza o 1-beta) Rapporto tra malati e non malati Frequenza attesa dell esposizione fra i Aggiungi il valore più piccolo che è possibile rilevare fra UNO dei seguenti - OR atteso più vicino ad 1 - % di malattia fra gli esposti più vicina alla % di malattia fra i non esposti STATCALC Potenziali fonti di errore Carenza di informazioni sull esposizione al o ai fattori di rischio Dato anamnestico, mancanza di ricordo soprattutto se lontano nel tempo Mancanza nella documentazione sanitaria Ricordi diversi nei casi e nei È presumibile che l esposizione al fattore di rischio venga ricordata maggiormente dai casi rispetto ai a causa della diversa motivazione, ne consegue una sovrastima nei casi e una sottostima nei (recall bias) Esempio madri di bambini malati rispetto a madri di bambini sani Comportamento distorto del rilevatore Enfatizzare la raccolta dei dati Ad esempio raccolta informazioni sul consumo di alcol nei soggetti con condizione nota di malattia Corretta sequenza temporale In alcuni casi è difficile identificare l esatta sequenza temporale e in presenza di associazione potrebbe risultare difficile identificarla correttamente Depressione e tumore Rappresentatività dei casi Errata estensione dei miei risultati alla popoalzione generale in dipendenza della scelta dei casi (popolazione generale o meno) Appropriatezza dei Tumori polmonari e 1 caso: sani Appropriatezza dei Tumori polmonari e 2 caso: stesso reparto ospedaliero Fumo Fumo ODDS RATIO: (00x225)/(150x5)=.0 ODDS RATIO: (00x15)/(200x5)=.5 5

6 Se la condizione dei è correlata al fattore di rischio sotto osservazione abbiamo una sottostima della forza di associazione viceversa avremo una sovrastima (bias berksoniano) APPAIAMENTO Presuppone che il controllo venga scelto sulla base delle caratteristiche del caso. Di solito per quelle caratteristiche che possano presupporre un fattore di confondimento per la relazione in esame L appaiamento Elimina l influenza di alcune variabili Se la variabile di appaiamento risulta essere un fattore di rischio per la variabile malattia si annulla l associazione statistica fra le due variabili Metodo di controllo del confondimento appaiano generalmente per variabili di cui si conosce già l effetto sulla malattia ALCOL e TUMORE POLMONARE Se voglio studiare l effetto dell alcol sul tumore del polmone si potrebbe appaiare, oltre che per età e sesso, anche per il di sigaretta in modo da eliminare il confondimento di quest ultimo sull evento In pratica il controllo e il caso hanno la stessa età, lo stesso sesso e le stesse abitudine al Senza appaiamento Casi Controlli alcol Calcolo ODDS RATIO Con appaiamento Casi Controlli 1 alcol ODDS RATIO: (x)/(x)=.5

7 Calcolo ODDS RATIO Modalità di appaiamento Individuale 1:1; 1:2; 1: Per gruppi suddivisione dei casi in strati e quindi appaiamento ODDS RATIO: (x)/(x)=1.0 Overmatching Se l appaiamento avviene per il fattore di rischio sotto osservazione vanifico la ricerca di un esposizione differenziale tra i due gruppi mediante l utilizzo di variabili di appaiamento non necessarie in modo troppo elaborato VANTAGGI Semplicità di esecuzione (es: consultazione di cartelle cliniche) Idonei anche per lo studio di patologie rare Scarsa numerosità del campione Tempi e costi relativamente modesti Importante momento ai fini di conferma di ipotesi causa-effetto SVANTAGGI Difficoltà nell effettuazione degli appaiamenti Solo stima del Rischio Relativo Facilmente soggette a BIAS