PERCORSI DIAGNOSTICO-TERAPEUTICI E ASSISTENZIALI PER I PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMI DEL RENE

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1 PERCORSI DIAGNOSTICO-TERAPEUTICI E ASSISTENZIALI PER I PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMI DEL RENE A cura di Umberto Basso, Vittorina Zagonel L approccio multidisciplinare integrato è la migliore garanzia di qualità e di efficienza del percorso diagnostico-terapeutico e assistenziale per i pazienti affetti da carcinomi del rene. Tale approccio permette oggi una trattamento personalizzato sulle caratteristiche biologiche della malattia, e sulle condizioni specifiche del singolo individuo. L Oncologica Medica 1 dello IOV, in collaborazione con le unità operative e servizi dello IOV, dell AOU di Padova e Ulss 16, garantisce al paziente un approccio multidisciplinare lungo tutto il percorso di diagnosi e cura. Il paziente che giunge all osservazione dell Oncologo Medico dell Istituto Oncologico Veneto (IOV) con diagnosi di tumore renale accertata o sospetta, viene valutato presso l Ambulatorio di Neoplasie Urologiche dedicato. Prima visita oncologica La prima valutazione da parte dell oncologo medico comprende: - Anamnesi e valutazione clinica completa. È essenziale che il paziente porti alla visita tutta la documentazione clinica recente in suo possesso, compresi i referti anatomo-patologici, le lettere di dimissione, nonché i dischetti degli accertamenti radiologici eseguiti al di fuori dello IOV; Programmazione degli esami ematochimici e strumentali per la definizione dell'estensione di malattia (stadio) Comunicazione al paziente riguardo la diagnosi e la prognosi della malattia Proposta delle opzioni e obiettivi del trattamento antitumorale (se informazioni già disponibili); Modalità di somministrazione della terapia e possibili effetti indesiderati; modalità per la prevenzione ed il trattamento, con eventuale acquisizione del consenso informato per la terapia (se il trattamento è già stabilito ) Valutazione geriatrica multidimensionale se paziente di età = o superiore a 70 anni. - Programmazione degli appuntamenti successivi con i recapiti telefonici, fax, per consentire di contattare il personale medico e/o infermieristico di riferimento durante il trattamento. Invio relazione di sintesi e delle decisioni in merito, al medico di famiglia. Inquadramento diagnostico ed esami di stadi azione Definiscono la diagnosi istologica, l estensione del tumore primitivo, l eventuale presenza di metastasi a distanza. Comprendono: - TAC torace addome-pelvi, con e senza mezzo di contrasto iodato - Scintigrafia ossea 1

2 - radiografie mirate dello scheletro (in presenza di dolori ossei) - TC cerebrale (in presenza di cefalea o altri disturbi neurologici) - RX torace ed ecografia addominale nei pazienti con insufficienza renale o controindicazioni ad eseguire TAC e RMN. Per i pazienti con pregressa diagnosi di neoplasia renale inviati per la comparsa di lesioni secondarie sospette (linfonodali, scheletriche o polmonari etc), può essere necessario eseguire una BIOPSIA tramite prelievo sotto guida TC o ecografica per conferma istologica, ed escludere eventuali altre neoplasie, cui seguirà adeguato programma di trattamento. Per i pazienti con diagnosi istologica di neoplasia renale eseguita in altra sede, potrà essere richiesta la revisione dei preparati istologici. ISTOLOGIA Classificazione istopatologica dei tumori maligni del Rene carcinoma a cellule chiare (circa 70% dei casi) carcinoma papillare (10-15%, suddiviso in tipo I e tipo II) carcinoma cromofobo (5%) carcinoma midollare carcinoma dei dotti collettori (tumori del Bellini), Tumori Epiteliali carcinoma con traslocazione Xp11, carcinoma tubulo-cistico, carcinomi inclassificabili Tumori mesenchimali Forme miste epiteliali/mesenchimali Neoplasie emopoietiche Metastasi di altre neoplasie Angiomiolipoma epitelioide tumore fibroso solitario sarcoma sinoviale altri istotipi rarissimi Tumore misto epitelio-stromale Linfomi Poco frequente Forme benigne di neoplasie renali sono l Oncocitoma, angiomiolipoma, adenoma metanefrico e altre forme più rare. La forma istologica più frequente di tumore maligno del rene è il carcinoma a cellule chiare, seguono poi altre forme meno frequenti di origine epiteliale o più raramente di origine mesenchimale, emopoietica. Il rene è raramente coinvolto da metastasi di altri tumori solidi. La presenza di differenziazione sarcomatoide può essere presente in tutti gli istotipi ed è associata ad una prognosi peggiore. 2

3 STADIAZIONE TNM (AJCC versione 7.0 del 2010) T0 Assenza di tumore primitivo nel Rene (TX se non possibile definire situazione del Rene) T1 Tumore fino a 7 cm limitato al rene Tumore Linfonodi T2 T3 T4 Tumore oltre 7 cm limitato al rene Tumore che invade vena renale o tessuto perinefrico ma non la ghiandola surrenale né supera la fascia di Gerota; può invadere vena cava sopra e sotto il diaframma comprese le pareti della vena cava Tumore che invade per contiguità il surrene oppure supera fascia di Gerota e invade le strutture adiacenti N0 Linfonodi regionali negativi (NX se non determinabili) N1 Uno o più linfonodi regionali coinvolti Metastasi M0 Assenza di metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi a distanza STADIO I T1 N0 M0 STADIO II T2 N0 M0 STADIO III T1 o T2 N1 M0 T3 N0 o N1 M0 STADIO IV T4 Qualsiasi N M0 Qualsiasi T Qualsiasi N M1 TRATTAMENTO Il trattamento viene stabilito in base all estensione della malattia (TNM) e alle condizioni cliniche del paziente. PAZIENTI CON TUMORE LIMITATO AL RENE L intervento chirurgico è il trattamento di scelta e può consistere nell asportazione completa del rene o della sola neoplasia, e può essere eseguito anche in laparoscopia per consentire un più rapido recupero post-operatorio. In alternativa possono essere proposte terapie locali come radiofrequenza o crioterapia. Terapie adiuvanti: al momento non ci sono indicazione a terapia adiuvanti dopo intervento chirurgico con asportazione completa del tumore primitivo. Terapie neo-adiuvanti: In pazienti selezionati con malattia localmente avanzata (coinvolgimento vena renale o vena cava; linfadenopatie loco-regionali) può essere presa in considerazione una terapia sistemica con inibitori tirosin-chinasici (sunitinib o pazopanib), con lo scopo di ridurre la massa tumorale, favorire l intervento chirurgico e valutare precocemente la responsività del 3

4 tumore al trattamento che potrebbe giustificare interventi chirurgici estesi sia sul primitivo che sulle eventuali metastasi resecabili. FOLLOW-UP: Circa il 50% dei pazienti operati per carcinoma renale possano sviluppare recidive locali o sistemiche, sia precocemente che anche oltre 10 anni dall intervento. Non esiste dimostrazione che programmi di controlli ravvicinati possano impattare sulla sopravvivenza globale dei pazienti, però l eventuale riscontro precoce di ripresa di malattia locale o a distanza potrebbe consentire la guarigione mediante l asportazione chirurgica, oppure un migliore controllo a lungo termine di un minore carico di malattia metastatica. A seconda del rischio di ripresa di malattia (che dipende principalmente dal diametro della massa tumorale, dal coinvolgimento o meno dei linfonodi, dal grado di Furhman (da 1 a 4 in base all aspetto dei nuclei cellulari), dalla presenza o meno di una componente sarcomatoide e di necrosi tumorale, dall identificazione dell istotipo classico a cellule chiare oppure istotipi meno frequenti come carcinoma papillare, cromofobo, midollare o dei Dotti Collettori), il follow up dei pazienti sarà diverso e dipendente anche dalle comorbidità, dalla presenza o meno di sintomi, ed eventuale riscontro di reperti dubbi ai precedenti controlli. Programma di follow-up. Pazienti a basso rischio 0-2 anni Esami ematochimici, Rx torace, ecografia addominale e visita oncologica ogni 6 mesi 3-5 anni Esami ematochimici, Rx torace, ecografia addominale e visita oncologica ogni 6 mesi Pazienti ad alto rischio 0-2 anni Esami ematochimici, TAC torace, addome e pelvi, visita oncologica ogni 3-4 mesi 3-5 anni Esami ematochimici TAC torace e addome e pelvi, visita oncologica ogni 6 mesi Tutti i pazienti Oltre 5 anni controllo annuale Nel paziente sottoposto a nefrectomia per tumore renale, particolare attenzione deve essere posta al monitoraggio della funzione renale e della pressione arteriosa, oltre ad evitare l assunzione di farmaci nefrotossici. L esecuzione di TAC o RMN con gadolinio deve sempre essere preceduta da rivalutazione della funzione renale e accompagnata da abbondante idratazione. L assunzione di acetilcisteina (il giorno prima ed il giorno stesso della infusione del MDC iodato) può essere utile per limitare il danno renale. PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA Negli ultimi anni si sono resi disponibili numerosi nuovi farmaci biologici per il trattamento del tumore del rene in fase avanzata. Tali farmaci hanno contribuito a migliorare sostanzialmente la sopravvivenza e anche la qualità della vita dei pazienti in fase avanzata di malattia. La malattia metastatica non ha un andamento univoco ed in alcuni casi può essere indicato prima di iniziare una terapia, effettuare un secondo controllo a distanza di circa 3 mesi per valutare la 4

5 velocità di evoluzione della malattia. Gli obbiettivi principali del trattamento sono quelli di ridurre o posticipare l insorgenza dei sintomi legati alla malattia, di migliorare la qualità della vita e di prolungare la sopravvivenza. I farmaci biologici oggi disponibili sono farmaci antiangiogenici a somministrazione orale (sunitinib, pazopanib, sorafenib, everolimus, axitinib). Altri farmaci (temsirolimus e bevacizumab) richiedono invece una somministrazione endovenosa. L interferonealfa (oggi più raramente utilizzato), viene iniettato per via intramuscolare. Il trattamento endovenoso con Interleuchina 2 ad alte dosi, riservato a pazienti giovani con malattia a buona prognosi, richiede invece ricovero ospedaliero. La scelta del trattamento (tipo di farmaco, altre eventuali terapie) viene stabilito in base a: -andamento ed estensione della malattia metastatica -caratteristiche istologiche e molecolari di malattia -classe prognostica di Motzer o di Heng - presenza e intensità di sintomi legati alla malattia -condizioni generali e autonomia funzionale del paziente -comorbidità ed età del paziente -terapia farmacologica concomitante -risposta e tolleranza ai trattamenti precedenti -preferenza del paziente in relazione ai possibili effetti collaterali attesi dei diversi agenti -disponibilità di trial clinico SCHEMI TERAPIA DOSE-SOMMINISTRAZIONE FREQUENZA Sunitinib 50mg /die os dose unica x 28 gg 4 sett. di terapia seguite da 2 sett. di pausa, 1 ciclo= 6 settimane Pazopanib 800mg per os die unica dose continuativamente 1 ciclo=28 giorni (a digiuno) Sorafenib 800 mg, per os suddivisi in 2 continuativamente 1 ciclo=28 giorni dosi giornaliere (a digiuno) Axitinib 5 mg os in 2 dosi giornaliere continuativamente 1 ciclo=28 giorni (massimo 10 mg x 2) Everolimus 10mg os die unica dose continuativamente 1 ciclo=28 giorni Bevacizumab 10mg/kg endovena 2 dosi in 28 giorni, 1 ciclo= 28 giorni Interferone alfa 9MU im per 3 giorni alla 12 dosi in 28 giorni, 1 ciclo=28 giorni settimana Temsirolimus 25 mg ev ogni 7 giorni 4 dosi in 28 giorni, 1 ciclo=28 giorni In base alla tolleranza, possono essere necessarie riduzioni di dosaggio e/o pause terapeutiche di qualche giorno. 5

6 PREVENZIONE E TRATTAMENTO DEI PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DEI FARMACI ANTIANGIOGENICI I farmaci antiangiogenici hanno effetti indesiderati diversi, la cui intensità può variare molto da paziente a paziente e per i quali è dimostrato che adeguate misure preventive possono limitare intensità e ridurre il disagio dei pazienti. Nella tabella a seguire vengono presentati i principali suggerimenti e consigli per la prevenzione ed il trattamento di tali effetti. TOSSICITA Suggerimenti Farmaci Ipertensione Tossicità cutanea (Hand-Foot Syndrome) Diarrea Evitare cibi salati Evitare situazioni di stress psico-fisico Evitare caffè e bevande con caffeina Evitare sovrappeso Evitare esposizione al caldo, solventi, sostanze irritanti e taglienti; usare detergenti neutri senza profumi Portare scarpe comode Non forare vescicole né strappare pellicine Accurata manicure o pedicure in caso di callosità fare pasti piccoli, leggeri e frequenti; ridurre il consumo di fibre e legumi bere spesso fino a 2 litri al giorno e in piccole quantità evitare alcool e caffè; ACE inibitori o Sartani Beta-bloccanti Diuretici Calcio-antagonisti Alfa-antagonisti Applicazioni locali frequenti di creme lenitive Applicazioni di creme all urea in caso di ipercheratosi Loperamide Racecadotril Fermenti lattici Nausea e vomito Stanchezza Pasti piccoli e frequenti assumere liquidi a piccoli sorsi, preferibilmente lontano dai pasti evitare cibi pesanti, con sapori o odori forti, non fumare preferire cibi secchi Evitare di sostare nei luoghi di preparazione o conservazione dei cibi (odori sgradevoli) Mantenere una regolare attività fisica (passeggiate, cyclette) pianificare le attività della giornata inserendo pause di riposo. Svolgere attività rilassanti e appaganti nel corso della giornata. 6 Metoclopramide Ondansetron/granisetron o tropisetron Desametazone Polivitaminici* Carnitina* Cortisonici* (*efficacia incerta)

7 Dieta bilanciata Mancanza di appetito assecondare i propri gusti per i cibi preferiti, evitare spezie e alcolici. assumere bevande nutrienti e ipercaloriche come spuntini masticare lentamente regolare attività fisica Mucosite orale igiene accurata, lavaggio frequente dei denti e delle protesi evitare il fumo e i cibi che possono irritare (alcol, agrumi, aglio, spezie); Preferire cibi morbidi e freschi (frullati, omogeneizzati, gelati, yogurt, etc); bere frequentemente. megestrolo acetato sciacqui con colluttori diluiti o con bicarbonato di sodio; applicazioni locali di gel o spray contenenti lidocaina o altri anestetici locali Ai pazienti viene consigliato di registrare in diario personale la regolare assunzione della terapia farmacologica oncologica e non-oncologica, assieme ai valori della pressione arteriosa ed eventuali effetti indesiderati. Viene inoltre raccomandato di conservare i farmaci a domicilio in luogo asciutto, lontano dalle fonti di calore e dai bambini, e di riportare ad ogni visita le compresse residue il controlli della terapia assunta. Valutazione della risposta e tossicità: Nei pazienti in trattamento chemioterapico per la malattia avanzata vengono eseguite visite oncologiche e controllo degli esami ematochimici a cadenza mensile; la valutazione della risposta con TAC ogni circa 3 mesi. Per la valutazione della risposta si utilizzano i criteri dimensionali (RECIST) e della variazione di densità delle lesioni (CHOI). Durata del trattamento: dipende dalla tolleranza e dalla risposta al trattamento. Sono possibili pause terapeutiche per i pazienti con malattia in risposta o stabile, in trattamento da oltre 12 mesi; alla ripresa di malattia viene generalmente ripresa la stessa terapia interrotta in precedenza. Fattori Prognostici e Predittivi Al momento non sono disponibili fattori validati bioumorali o biomolecolari predittivi di risposta ai trattamenti con inibitori tirosin-chinasici o mtor inibitori. Svariati studi condotti su polimorfismi genetici di geni implicati nei pathways angiogenetici e nel metabolismo di questi farmaci hanno dato risultati contrastanti, pertanto il loro utilizzo rimane al momento solo speculativo. La determinazione delle cellule tumorali circolanti, biomarcatore prognostico nel carcinoma mammario e del colon-retto, è in fase di valutazione in progetti di ricerca attivi presso lo IOV, come fattore predittivo/prognostico nei tumori renali. 7

8 Algoritmo di trattamento del carcinoma renale Terapie adiuvanti (post-intervento) Nessuna Terapie neo-adiuvanti (pre-intervento) In casi selezionati: suntinib o pazopanib per 3-6 mesi, da interrompere 1 settimana prima dell intervento. Malattia avanzata Prima linea Classe di Rischio Precedente trattamento Opzioni di trattamento Basso o intermedio nessuno -Sunitinib -Pazopanib -Bevacizumab + interferone -Interleuchina 2 alte dosi, ( pazienti selezionati) Alto rischio nessuno -Sunitinib -Pazopanib -Temsirolimus -Solo terapie di supporto Sunitinib -Everolimus -Sorafenib -Axitinib Pazopanib -Everolimus -sunitinib Basso o intermedio Sorafenib -Everolimus -sunitinib Malattia avanzata: Bevacizumab + IFN -Sunitinib -Sorafenib Seconda linea Alto rischio (raramente candidabili a seconda linea di trattamento) Temsirolimus Sunitinib Temsirolimus -Sunitinib -Sorafenib -Everolimus -Sunitinib In presenza di istotipo con estesa componente sarcomatoide, valutare in seconda linea schemi con antracicline e gemcitabina. Nei carcinomi dei dotti collettori (tumore del Bellini) valutare l utilizzo in seconda linea di cisplatino e gemcitabina, o antracicline. 8

9 Altri trattamenti per malattia avanzata Qualora le lesioni scheletriche siano diffuse e sintomatiche è indicato l utilizzo mensile di Bisfosfonati (acido zoledronico o pamidronato), in associazione a vitamina D., previa Rx ortopantomografia basale e se necessario valutazione odontoiatrica o maxillo-faciale (per escludere problemi dentari attivi e/o necessità di estrazioni o altri trattamenti odontoiatrici invasivi) per la prevenzione della osteonecrosi mandibolare. Pazienti con insufficienza renale o intolleranti all acido zoledronico, possono essere trattati con denosumab (sottocute mensile). La radioterapia può essere indicata a scopo palliativo (lesioni scheletriche dolenti o compressione midollare da localizzazioni vertebrali destruenti), inoltre possono essere indicati trattamenti locoregionali (radiofrequenze o crioterapia su lesioni epatiche, tessuti molli, ossee, polmonari etc). Nefrectomia nella malattia avanzata: Qualora il tumore renale si manifesti all esordio in fase metastatica, in alcuni casi può essere indicato procedere comunque alla rimozione chirurgica del tumore primitivo, e in ogni caso è necessario un accertamento istologico. L asportazione del tumore primitivo può essere eseguito prima della terapia sistemica oppure dopo almeno 2 cicli di trattamento, allo scopo di valutare la risposta del tumore al trattamento. Pazienti con Performance Status scaduto o gravi comorbidità traggono minore beneficio dalla nefrectomia con ritardo nell inizio della terapia sistemica; in questi casi è preferibile iniziare un trattamento sistemico e rivalutare l ipotesi chirurgica se strettamente necessaria. Metastasectomia: Pazienti con uno o pochi siti di malattia metastatica (soprattutto se a sede polmonare), con risposta duratura al trattamento sistemico, possono essere valutati per resezione chirurgica della malattia metastatica, possibilmente sempre con intento di radicalità oncologica. In caso di assenza di malattia residua, la terapia sistemica viene generalmente interrotta in attesa della eventuale progressione radiologica. Per i pazienti di età superiore ai 70 anni, alla prima visita in Oncologia, viene proposta una Valutazione Geriatrica Multidimensionale (VGM), attraverso la quale è possibile definire in modo più completo lo stato di salute del paziente, la sua indipendenza e gli eventuali bisogni sociosanitari. L esito della VGM permette di orientare l oncologo nella scelta del trattamento più opportuno e stabilire il grado di tollerabilità dei trattamenti oncologici e definire l attesa di vita in relazione allo stadio del tumore e alla comorbidità associata. Sono disponibili programmi di trattamento specificatamente ideati per i pazienti anziani, al fine di non escludere nessun paziente da trattamenti antitumorali potenzialmente attivi. Pazienti molto sintomatici per la malattia neoplastica o con comorbidità che ne condizionano pesantemente le capacità motorie e l autonomia, hanno una minor probabilità di trarre beneficio dal trattamento e una maggior probabilità che la chemioterapia possa peggiora la qualità della vita. In questi pazienti è possibile utilizzare un trattamento a dosi ridotte, o ottimizzare il supporto palliativo. Presso l U.O.C. di Oncologia Medica 1 dello IOV sono inoltre attivi diversi protocolli sperimentali nazionali ed internazionali clinici, approvati dal comitato di bioetica, con l utilizzo di nuovi farmaci chemioterapici o biologici. Tali studi sono disponibili per tutti i pazienti e vengono proposti sulla 9

10 base dello stadio di malattia e delle caratteristiche biologiche della malattia e delle condizioni del paziente. Pazienti affetti da Von Hippel Lindau e altre sindromi ereditarie Pazienti con carcinoma renale sviluppato nell ambito della sindrome di Von Hippel Lindau richiedono una presa in carico particolare in relazione al possibile coinvolgimento di svariati organi (retina, sistema nervoso centrale, rene, pancreas, surreni, etc) e vengono seguiti in stretta collaborazione con l Unità dei Tumori Ereditari dello IOV dove viene valutato l assetto genetico e vengono presi in carico tutti i membri della famiglia portatori del gene alterato per le opportune procedure di counselling genetico e monitoraggio clinico a lungo termine. Sono coinvolti svariati specialisti fra cui radiologi, patologi, radiologi interventisti, neurochirurghi, urologi, endocrinologi, etc. Più rare forme ereditarie (carcinoma renale papillare familiare, sindrome di Birt-Hogg-dubè, etc) vengono pure prese in carico in modo multidisciplinare. Cure simultanee Negli ultimi anni un numero consistente di studi condotti in pazienti oncologici in fase metastatica, ha dimostrato l utilità di associare, in modo sistematico, alle terapie antitumorali anche le cure palliative, ottenendo non solo un beneficio su tutti i parametri di qualità della vita (obbiettivo prioritario in questa fase di malattia), ma in qualche caso, anche un prolungamento della sopravvivenza. L applicazione delle cure simultanee ha dimostrato anche di garantire il corretto setting di cura a fine vita, di migliorare la soddisfazione del paziente e di ridurre i costi e sono considerate oggi il paradigma della migliore assistenza per il malato oncologico in fase avanzata e/o metastatica. In occasione della prima visita o alla diagnosi di malattia metastatica, a tutti i pazienti viene somministrato il termometro del distress attraverso il quale si ha una prima rilevazione del grado di distress globale del paziente (fisico, funzionale, sociale, psicologico e spirituale). In base ad esso vengono identificati i bisogni ed avviati i percorsi istituzionali e domiciliari appropriati attraverso i colloqui psicologici, il servizio di nutrizione, la terapia antalgica e l assistenza domiciliare in collaborazione con il MMG/distretti. La precoce attivazione dei servizi di presa in carico domiciliare, a seconda dei bisogni espressi dal paziente e dalla sua famiglia, garantiscono il più idoneo setting di cura nella fase avanzata di malattia. 10