Le Demenze Metaboliche e rare: non solo malattia di Alzheimer

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1 Le Demenze Metaboliche e rare: non solo malattia di Alzheimer Antonio FEDERICO Department of Medicine, Surgery and Neurosciences, Medical School, University of Siena

2 The study of rare diseases: butterfly collecting or an entrèe to understanding common conditions? K. Talbot, Pract. Neurol. 7: , 2007

3 Garrod AE: Inborn errors of metabolism (Croonian Lectures). Lancet 2:1, 1908.The factors which confer upon us our predispositions to and immunities from the various mishaps which are spoken of as diseases, are inherent in our very chemical structure; and even in the molecular groupings which confer upon us our individualities, and which went to the making of the chromosomes from which we sprang.

4

5 Dementia: not only Alzheimer s disease. Neurometabolic dementias Storage material for a primary lysosomal dysfunction of lipid metabolism Plasma membrane lipid changes due to peroxisomal impairement Cell cholesterol trafficking disturbancies Energy metabolism impairement Chromosomal instability and Dna repair Cell nutrients deficiency Small vessel diseases

6 Alzheimer s disease and metachromatic leukodystrophy L. Amaducci. S. Sorbi. S. Piacentini. KL Bick The first Alzheimer disease case: a metachromatic leucodystrophy Dev. Neurosci. 13: 186-7, 1991 L. Amaducci Alzheimer s original patient Science 274: 328, 1996

7 Metachromatic leucodystrophy J. Austin Gene localization: 22q13-22qter Enzyme deficiency: Arylsulphatase A Pathogenesis: Sulfatides and lysosulfatides storage

8 Metachromatic leucodystrophy Adult form Psychic signs: behavioural changes, interest loss, emotional lability, psychotic troubles, mental deterioration until dementia Neurological signs: weackness, ataxia, peripheral neuropathy, epilepsy, optic atrophy or cherry-red spot, leucoencephalopathy at MR Final signs: optic atrophy, rigidity, dementia

9 Phenotypic variability in a MLD family Helthy mother, obligate carrier n/n n/mld ASA 32% MLD patient, 32 a Dementia peripheral neuropathy, epilepsy, leucodystrophy n/n mld/mld ASA 13% Sister, 45a No clinical signs n/n mld/mld ASA 13%

10 Metachromatic leucodystrophy Severe demyelination of cerebral and cerebellar hemispheres, with evidence of metachromatic PAS positive granules within neurons and glial cells Lysosomal storage vacuoles in liver, kidney, gallbladder, bone marrow, skin fibrocyte, Schwann cells, etc

11 Early thalamic and cortical hypometabolism in adult-onset dementia due to metachromatic leukodystrophy Salmon E. et al Acta Neurol Belg 99: 185-8, 1999 Early onset adult dementia with a family history of dementia, characterized by neuropsychological deficits, suggesting frontal involvement, with mild non specific white matter abnormalities on CT and MR. Neuropathologic diagnosis after brain biopsy was metachromatic leucodystrophy

12 Psychiatric disturbances in metachromatic leucodystrophy: insights into neurobiology of psychosis Hyde TM et al. Arch Neurol 49:401, 1992 Psychosis was present in 53% of the published case reports of adolescente and adult MLD. Demyelination occurs mainly in subfrontal white matter, suggesting that the psychosis may result from the disruption of corticocortical and corticosubcortical connections, especially involved in frontal lobes

13 Metachromatic leucodystrophy (Adult form) Loc Lidia, 31 y Degree in biology. By the age of 25, behavioural changes with depression, apathy, poor social relations) A 30 y, 2 seizures RM: leucoencephalopathy, with T2 hyperintensity signal alterations bilaterally in periventricular white matter, in corpus callosum splenium, in mesencephalon, pons and in caudate nucleus. VEP: bilateral moderate abnormalities SSEPs: severe alterations CSF examination: Increased albumin, IgG and IgM. Normal intratecal synthesis.

14 Loc Lidia, 32 y NCVs: severely decreased for a severe sensory-motor myelinic polineuropathy Mielobiopsy: vacuolated cells ASA: 12 mmoles/h/mg (vn ) Abnormal urinary sulphatide excretion

15 Arylsulphatase A pseudodeficiency in vascular dementia and Alzheimer disease Philpot M et al., Neuroreport 8:

16 Krabbe s disease Gene localization: 14q21-14q31 Enzyme deficiency: galactocerebrosidase Pathogenesis: storage of psychosine (galactosphyngosin)

17 Krabbe s disease Adult form Great phenotypic heterogeneity Kolodny et al (1990) described the case with later onset and duration in a women with weacknes at 40 years, with very slow evolution, without psychic changes at the age of 73 Demyelinating polyneuropathy and leucoencephalopathy at MR It has to be considered in any patient with pallor of optic disc, slowly progressive spastic paraparesis, asymmentric polineuropathy and periventricular leucoencephalopathy.

18 Adult Krabbe s disease De Stefano et al. J.Neurol.247: , 2001

19 Adult-Onset KD GALC Gene Analysis GALC Gene Mutations 1026del10 G809A Two mutations previoulsy reported in patients with infantile and adult forms of KD Complexity in the interpretation of diseasecausing mutation

20 Rov. Franco, 57 y History of progressive cognitive deficiency, gait troubles with onset at the age 53 in a patient with diabetes Some epysodes of right hypostenia Several hospitalizations and a MR with cortical-subcortical diffuse atrophy and white matter changes considered as a microlacunar vascular encephalopathy Axonal-myelinic sensory-motor peripheral neuropathy

21 Rov. Franco, 57 y Dysphagia, disartria, right hemiparesis, slight right pyramidal hypertonus, dysmetria, pseudobulbar gait. Right Babinski Medium degree cognitive deficiency Severe decrease of nerve conduction velocities Galactocerebrosidase leucocyte activity: 0,05 nmoles/h/mg prot (nv 2-6) G809A mutation of Galcer.ase gene, common in adults

22 Rov.Franco, 57 a Nerve biopsy Very severe decrease of myelinic fibre density (80-90% fibre loss). Rare axonal degeneration, findings of a severe axonal disorder.

23 KRABBE DISEASE (Rov 57 y)

24 Chronic GM2 Gangliosidosis (deficiency of Hexosaminidase) Severe psychiatric disturbances, with anxiety, psychosis, hallucinations, etc. and in final stage dementia Neurovegetative troubles Different neurologic phenotypes Caution in treatment psychiatric symptoms since imipramine inhibits Hexosaminidase A activity (Palmeri and Federico, J Neurol Sci 1992, 110: )

25 From: The Natural History of Cognitive Dysfunction in Late-Onset GM2 Gangliosidosis Arch Neurol. 2005;62(6): doi: /archneur Table Title: Neurologic Features of 62 Patients With Late-Onset GM 2 Gangliosidosis Date of download: 5/23/2015 Copyright 2015 American Medical Association. All rights reserved.

26 Journal of the Neurological Sciences Volume 110, Issues 1 2, July 1992, Pages Imipramine induced lipidosis and dexamethasone effect: morphological and biochemical study in normal and chronic GM2 gangliosidosis fibroblasts Silvia Palmeri, Luciana Mangano, Carla Battisti, Alessandro Malandrini, Antonio Federico

27 Lysosomal Diseases primarily involving brain vascular system Fabry s disease

28 The vascular dementia of Fabry s disease X-linked disorder of glycosphingolipids insidious dementia in middle or later life deficiency in beta-galactosidase deposition of glycosphingolipids in blood vessels walls in the brain, in the kidney, heart, peripheral nerves and other organs to be considered in the workup of otherwise unesplained vascular dementia, particularly in males less than 65 years of age

29 Fabry s disease. The classic form, occurring in males with less than 1% -Gal A activity, usually has its onset in childhood or adolescence with periodic crises of severe pain in the extremities (acroparesthesias), the appearance of vascular cutaneous lesions (angiokeratomas), hypohidrosis, characteristic corneal and lenticular opacities, and proteinuria. Gradual deterioration of renal function to end-stage renal disease (ESRD) usually occurs in the third to fifth decade. In middle age, most males successfully treated for ESRD develop cardiovascular and/or cerebrovascular disease, a major cause of morbidity and mortality.

30 Neurological features of Fabry's disease Central nervous system Cerebrovascular events ischaemic stroke Transient ischaemic attack Tinnitus Hearing impairment Vertigo Psychiatric disorders (especially depression) Cognitive impairment Peripheral nervous system Peripheral neuropathy (especially small fibre), autonomic dysfunction Neuropathic pain Episodic pain crises (triggered, for example, by warming) Acroparaesthesiae Impaired temperature sensation Hypohidrosis Intestinal dysmotility (including abdominal pain and diarrhoea) Peripheral vasomotor dysregulation

31 Pathophysiology of stroke in FD Large and small cerebral vessels are affected Stroke may result from cardiogenic embolism in the context of ischaemic heart disease, valvular disease, arrhytmia and cardiomyopathy. Changes in the vessel wall as a consequence of glycolipid accumulation may lead to progressive stenosis and occlusion of small blood vessels. In large vessels, the converse applies, with lipid deposition weakening the vessel wall, resulting in dilatation and tortuosity. Disturbation of intra- and intercellular signalling via cytokines. Increased levels of endothelial prothrombotic factors and leukocyte adhesion molecule expression and increased endothelium-mediated vascular reactivity. Changes in the local pattern of blood flow.

32 Neurometabolic dementias Storage material for a primary lysosomal dysfunction of lipid metabolism Plasma membrane lipid changes due to peroxisomal impairement Cell cholesterol trafficking disturbancies Energy metabolism impairement Chromosomal instability and Dna repair Cell nutrients deficiency

33 Adult-onset adrenoleukodystrophy manifestating as dementia Panegyres PK, Goldswain P, Kakulas BA Am. J. Med. 87: 481-3, 1989

34 Adrenoleukodystrophy Gene localization: Xq28 Enzyme deficiency: peroxisomal beta oxidation; long and very long chain fatty acid activation and their CoA derivatives (C22-C26) Pathogenesis: accumulation of long and very long fatty acids (C22- C26)

35 Adrenoleukodysrophy Kruse et al Ann Neurol 1994

36 Adrenoleukodystrophy The evidence of inflamatory process and cortico-adrenal insufficiency gives some interesting discussion points on the pathogenesis of demyelination and on the possible role of these phenomena on the complex cascade of events

37 ALD, AMN and Multiple Sclerosis Inflammatory lesions in ALD-AMN are similar to those described in MS, suggesting a similar immunopathological mechanism in the pathogenesis of demyelination Oligoclonal bands in CSF in ADL (Dotti, Federico et al 1990) and autoimmunitary processes (Federico et al, 1987; Dotti et al, 1990) High amount of IgG in the brain (Berheimer et al, 1983) Evidence of macrophages binding IgG in the brain

38 CYTOKINE PRODUCTION FROM PERIPHERAL MONONUCLEAR CELLS IN TWO PATIENTS AFFECTED BY ADRENOMYELONEUROPATHY M Di Renzo*, F Laghi-Pasini*, MT Dotti^^, P Formichi^^, P Annunziata +, AL Pasqui*, G Pompella*, A Auteri* and A Federico^^ Eur Neurol. 2001;45(3):192-3

39 ADL-Treatment Bone marrow transplantation (in the early stage) Trials with drugs interacting with fatty acids (lovastatin, rolipram, both also with anti-inflamatory effect; 4- fenilbutirrate, able to decrease fatty acids in the X-ADL mice brain) Lorenzo s Oil (in the early stages)

40 Ceroid lipofuscinosis

41 Autosomal dominant Kufs disease: a cause of early onset dementia SA Josephson et al J. Neurol. Sci. 188: 51-60, 2001

42 ADULT CEROID- LIPOFUSCINOSIS (J. Neurol. Sci.188: 51-60, 2001) Lipopigment accumulations in neurons

43 ADULT CEROID- LIPOFUSCINOSIS (J. Neurol. Sci.188: 51-60, 2001) Lipopigment accumultion in skin biopsy

44 Dementia, myoclonus, peripheral neuropathy and lipid-like material in skin biopsy during psychotropic drug treatment A. Federico et al Biol. Psychiat. 32: , 1992

45 Neurometabolic dementias Storage material for a primary lysosomal dysfunction of lipid metabolism Plasma membrane lipid changes due to peroxisomal impairement Cell cholesterol trafficking disturbancies Energy metabolism impairement Chromosomal instability and Dna repair Cell nutrients deficiency

46 Cerebrotendinous Xanthomatosis Molecular genetic defects in the sterol 27-hydroxylase gene Deficiency of the mitochondrial enzyme sterol 27-hydroxylase Increased serum level of cholestanol Clinical Features Tendon xanthomas Juvenile cataracts Progressive neurological impairment including peripheral neuropathy, epilepsia, dementia, ataxia Osteoporosis Variability of symptoms WM Abnormalities Conventional MRI Hyperintense signal in dentate nuclei

47 Cerebrotendinous Xanthomatosis Liver abnormalities Tendon xanthomata Tendon xanthoma

48 Cerebrotendinous Xanthomatosis as a multisystem Disease Mimicking Premature Aging MT Dotti, G. Salen and A Federico Dev Neurosci 13:371-78, 1991 atherosclerosis dementia

49 CTX: Biomolecular diagnosis High plasma and tissue cholestanol levels Normal to low plasma cholesterol concentrations Impaired primary bile acid synthesis (low chenodeoxycholic acid: in normal subjects chenodeoxycholic/cholic acid ratio is 1:1, whereas in CTX the ratio is 1:10); Increased levels of bile alcohols (bile acid precursors) and their conjugates (glucuronides) in the bile, urine and plasma; Changes in blood-brain barrier Mutation in sterol 27-hydroxylase gene

50 Cerebrotendinous xanthomatosis:11 year treatment with Chenodeoxycholic acid in five patients. An electrophysiological study Mondelli M et al. J. Neurol. Sci. 190:29-33, 2001

51 Chenodeoxycholic acid treatment in CTX Normalization of plasma cholestanol and bile acids Normalisation of plasma and CSF pyruvate and lactate Improving EEG abnormalities Improving NVC and other neurophysiological parameters Improving osteoporosis Decreasing mass of xanthoma Stabilization of neurological defect Under investigation the effect in preclinical stages

52 Clinical and molecular diagnosis of cerebrotendinous xanthomatosis with a review of the mutations in the CYP27A1 gene. Gallus GN, Dotti MT, Federico A. Neurol Sci Jun;27(2): PR exons insertions deletions splice site mutations nonsense mutations missense mutations CTX Mutations R127Q A216P R231X K259R R270X R395C IVS6+1 G>A R405Q IVS7+1 G>A IVS7+5 G>T R474Q Del Exon 7-9 mutated alleles number of families CTX Mutations in our experience mutations

53 Filippin stain in fibroblasts Control Niemann Pick C

54 Adult Nieman Pick type C Battisti et al, Mov Disord Nov;18(11): y. Since 25, psychic problems with obsessivecompulsive behaviour, then dementia and dystonic movements and spastic-ataxia and dementia Impairement of downgaze MRI: cerebellar and cerebral atrophy and periventricular white matter signal hyperintensity heterozygous for two single rare nucleotide substitutions in NPC1 gene: i) in exon 20 (c.3019 C->G) leading to alanine for proline substitution at position 1007 (P1007A) and ii) in exon 21 c.3182 T- >C) leading to threonine for isoleucine substitution at position 1061 (I1061T).

55 Neurofibrillary tangles in Niemann-Pick type C disease Love S et al, Brain 118: , 1995 The tangles were argyrophillic, fluorescent, strongly reacting with antibody to tau protein; some immunostained for ubiquitin. They consist ultrastructurally of paired helical filaments identical to those of AD and are related with the abnormal storage material

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57 Niemann-Pick type C disease in a 68-year-old patient. Trendelenburg G, Vanier MT, Maza S, Millat G, Bohner G, Munz DL, Zschenderlein R. J Neurol Neurosurg Psychiatry Aug;77(8): The oldest patient affected with the disease so far. This 68 year old woman presented with a 15 year history of depression and fluctuating mood, and was treated several times in psychiatric departments during the previous years. At the age of 54 she was unable to work further. In the past 4 years she had developed a fluctuating, progressive dementia with reduced impulse, affective instability, dysphagia, cramped hands and dyskinesia. blepharospasm, a vertical gaze palsy and choreiform oral buccal movements She was bedridden and was not able to communicate, was only intermittently groaning and followed simple requests inconstantly. Her hands were held in a dystonic, flectional position and her upper extremities were moved stereotypically. A positive bilateral Babinski sign was found. Molecular genetic analysis showed a new frameshift mutation of the NPC1 gene, K1206fs, on one allele in our patient.

58 Lancet Neurol 2007; 6: Miglustat, a small iminosugar, reversibly inhibits glucosylceramide synthase, which catalyses the first committed step of glycosphingolipid synthesis. Miglustat is able to cross the blood-brain barrier, and is thus a potential therapy for neurological diseases. suggesting that miglustat has some beneficial effect on brain dysfunction in NPC

59 Variation in NPC1, the gene encoding Niemann-Pick C1, a protein involved in intracellular cholesterol transport, is associated with Alzheimer disease and/or aging in the Polish population. Erickson RP, Larson-Thomé K, Weberg L, Szybinska A, Mossakowska M, Styczynska M, Barcikowska M, Kuznicki J. Neurosci Lett Dec 12;447(2-3): There is abundant evidence that cholesterol metabolism, especially as mediated by the intercellular transporter APOE, is involved in the pathogenesis of sporadic, lateonset Alzheimer disease (SLAD). Identification of other genes involved in SLAD pathogenesis has been hampered since gene association studies, whether individual or genome-wide, experience difficulty in finding appropriate controls in as much as 25% or more of normal adults will develop SLAD. Using 152 centenarians as additional controls and 120 "regular", year-old controls, an association of genetic variation in NPC1 with SLAD and/or aging has been found. In this preliminary study, we find gradients of two non-synonymous SNP's allele frequencies in NPC1 from centenarians through normal controls to SLAD in this non-stratified Polish population. An intervening intronic SNP is not in Hardy-Weinberg equilibria and differs between centenarians and controls/slad. Haplotypes frequencies determined by fastphase were somewhat different, and the predicted genotype frequencies were very different between the three groups. These findings can also be interpreted as indicating a role for NPC1 in aging, a role also suggested by NPC1's role in Dauer formation (hibernation, a longevity state) in Caenorhabditis elegans.

60 Neurometabolic dementias Storage material for a primary lysosomal dysfunction of lipid metabolism Plasma membrane lipid changes due to peroxisomal impairement Cell cholesterol trafficking disturbancies Energy metabolism impairment Chromosomal instability and Dna repair Cell nutrients deficiency

61 Energy metabolism dysfunction and dementia High plasma levels of lactate

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64 Psychosis and progressive dementia: presenting features of a mitochondriopathy Amemiya S, Hamamoto M, Goto Y, Komaki H, Nishino L, Nonak I, Katayama Y Neurology 55: , 2000

65 A MELAS mt DNA mutation that induces subacute dementia which mimicks Creutzfeldt-Jakob disease Isozumi K, Fukuuchi Y, Tanaka K, Nogawa S, Ishihara T, Sakuta R Intern. Med. 33: 543-6, 1994

66 Alzheimer s type pathology in a patient with MELAS Kaido M et al. Acta Neuropathol 92: , y, with trnaleu(uur),nt 3243 DNA mut In the brain no ischemic lesions, but senile plaques predominantly in the frontal and temporal lobes. Neurofibrillary tangles were evident only in parahippocampal gyrus Plaques were positive for beta-amiloid protein and negative for tau protein. No mutations for betaamyloid precursor protein gene The results suggest a possible correlation between this mit DNA abnormality and Alzheimer-type pathology

67 Mutation in mitochondrial cytochrome c oxidase genes segregates with late-onset Alzheimer disease R. Davis et al Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: , 1997

68 Elevated levels of the Kearns- Sayre syndrome mitochondrial DNA deletion in temporal cortex of Alzheimer s patients N. S. Hambler and F. J. Castora Mutat. Research 379: , 1997

69 Mitochondria and Alzheimer In AD, mitochondrial ROS generation and inhibition of energy metabolism increase A levels in cells and transgenic mice, and A can interact with mitochondria and cause mitochondrial dysfunction. A inhibits complex IV and -ketoglutarate dehydrogenase (KGD), and binds A - binding alcohol dehydrogenase (ABAD). Both KGD and ABAD produce ROS (white stars). Amyloid precursor protein (APP) may be targeted to the OMM and interfere with protein import. Mitochondria have also been reported to contain active -secretase complexes, which are involved in cleaving APP to form A and contain presenilin 1, which increases the proteolytic activity of HTRA2 towards IAPs. AD patients have on average more somatic mutations in the mtdna control region than control subjects

70 Acta Neuropathol (2005) 110: Atle Melberg Æ Inger Nennesmo Æ Ali-Reza Moslemi, Gittan Kollberg Æ Petri Luoma Æ Anu Suomalainen, Elisabeth Holme Æ Anders Oldfors Alzheimer pathology associated with POLG1 mutation, multiple mtdna deletions, and APOE4/4 : premature ageing or just coincidence?

71 Neurogenetics Feb;11(1):21-5. A novel variation in the Twinkle linker region causing late-onset dementia. Echaniz-Laguna A 1, Chanson JB, Wilhelm JM, Sellal F, Mayençon M, Mohr M, Tranchant C, Mousson de Camaret B. Variations in the mitochondrial helicase Twinkle (PEO1) gene are usually associated with autosomal dominant chronic progressive external ophthalmoplegia (PEO). We describe five patients from two unrelated Alsatian families with the new R374W variation in the Twinkle linker region who progressively developed an autosomal dominant multisystem disorder with PEO, hearing loss, myopathy, dysphagia, dysphonia, sensory neuropathy, and late-onset dementia resembling Alzheimer s disease. These observations demonstrate that Twinkle variations in the linker domain alter cerebral function and further implicate disrupted mitochondrial DNA integrity in the pathogenesis of dementia.

72 Neurometabolic dementias Storage material for a primary lysosomal dysfunction of lipid metabolism Plasma membrane lipid changes due to peroxisomal impairement Cell cholesterol trafficking disturbancies Energy metabolism impairment Chromosomal instability and Dna repair Cell nutrients deficiency Small brain vessels dysfunction

73 Werner s syndrome Face Prematurely aged face Eyes Cataracts Retinal degeneration Nose Beaked nose Heart Premature arteriosclerosis Osteoporosis Limbs Slender limbs Skin Scleroderma-like skin, especially of face and distal extremities Subcutaneous calcification Ulceration Hair Thin, sparse, gray Premature balding Diabetes mellitus Hypogonadism Malignancy in approximately 10% Osteosarcoma and meningioma especially

74 Two siblings with Werner s syndrome Homozygosity for nt 2425 CGA(Arg)--TGA(Stp): elicase gene A. Malandrini, MT Dotti, M Villanova, C Battisti and A. Federico Europ Neurol 44: , 2000 Vit...Giovanna, 33y Vit...Angelo, 41y

75 WERNER S SYNDROME Homozygosity for nt2425 CGA(Arg)- TGA(Stp) mutation Malandrini A, Dotti MT, Villanova M, Battisti C and Federico A. Eur. Neurol 44:187-89,2000

76 Proton MRSI Werner s Sindrome NAA Decrease Axonal Damage/Loss

77 Brain Atrophy in Werner s Syndrome Structural Image Evaluation of Normalised Atrophy Normal Subject Werner s Patient

78 NAA/Cr NBV (cc 3 ) Werner s Syndrome NAA & NBV Decreases p< p< Normal Controls n=21 Werner Patients n= Normal Controls n=16 Werner Patients n=2

79 Enhanced 2-deoxy-D-riboseinduced apoptosis, a phenotype of lymphocytes from old donors, is not observed in the Werner s syndrome C. Battisti, P Formichi, SA Tripodi, G Morbini, P Tosi and A Federico Experim. Gerontol 35: , 2000

80 Neurometabolic dementias Storage material for a primary lysosomal dysfunction of lipid metabolism Plasma membrane lipid changes due to peroxisomal impairement Cell cholesterol trafficking disturbancies Energy metabolism impairment Chromosomal instability and Dna repair Cell nutrients deficiency Small brain vessels dysfunction

81 Celiac disease and dementia Intellectual deterioration ranged from moderate to severe and diffuse or cerebellar atrophy was found on brain CT or MR. Diagnosis was confirmed by findings of subtotal villous atrophy in jejunal biopsy specimens and positive serum gliadin, reticulin and endomisium antibodies. Gastrointestinal symptoms are mild

82 Lipofuscin accumulation in celiac disease and Vit E deficiency (skin and muscle) Battisti et al. J. Submicrosc.Cytol.Pathol, 1996

83 Disappearence of skin lipofuscin storage and marked clinical improvement in adult onset celiac disease and severe vit E deficiency after chronic vit E supplementation Battisti C, Dotti MT, Formichi P, Bonuccelli U, Malandrini A, Carrai M, Tripodi SA, Federico A J. Submicrosc. Cytol. Pathol 28: , 1996

84 Vitamin E Modulation of amyloid beta-peptideinduced creatine kinase inhibition and increased protein oxidation (Rev Neurosci. 1999; Neurochem. Res. 1999) Evidence of protections against vascular dementia and improvement of cognitive functions (Neurology, 2000) Low CSF and serum vitamin E in AD patients (J.Neural Transm 1997) Higher levels in centennarians (Arch. Gerontol. Geriatr. 1994)

85 Increased serum levels of vitamin E during human aging: is it a protective factor against death? C. Battisti, MT Dotti, L Manneschi and A Federico Arch. Gerotol. Geriat. 17(S4): 13-18, 1994

86 Vitamin E increases S100Bmediated microglial activation in an S100B-overexpressing mouse model of pathological aging. Bialowas-McGoey LA, Lesicka A, Whitaker-Azmitia PM. Glia Dec;56(16):

87 Folate and vitamin B12 Well known B12 and folate deficiency dementia Decreased CSF levels in AD (J Neural Transm 2001) Controversial data on plasma total homocysteine levels and the C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene in a population with dementia (Mech Ageing Dev 2001)

88 Other neurometabolic disorders with dementia

89 Adult-onset phenylketonuria revealed by acute reversible dementia, prosopagnosia and parkinsonism. Rosini F, Rufa A, Monti L, Tirelli L, Federico A. J Neurol Dec;261(12): CSF totaltau protein was increased (997 pg/ml, nv\275), beta amyloid was 529 pg/ml, (nv[600), phosphorylated-tau was normal (21 pg/ml, nv\50). Amino acid analysis evidenced increased phenylalanine (Phe) (serum 947 lmol/l, nv 37 94, urinary 49 mmol/mol-creatinine, nv 2 19), with normal tyrosine. Molecular analysis of the proband and her sister confirmed a compound heterozygosity for the mutations IVS10-11G[A/IVS4?4A[G of PAH gene, reported with classical PKU phenotype. Immediately after Phe-restricted diet with amino acid supplementation introduction (daily Phe intake: 600 mg), patient showed rapid improvement; 6 months later (still under Phe restricted diet), only mild cognitive deficit and visual reduction remained, despite unvaried Phe levels (serum 868 lmol/l, urinary 55 mmol/mol-creatinine). One-year brain MRI and MR spectroscopy follow-up showed marked reduction of white matter abnormalities and increased relative NAA/Cr ratio

90 Adult-onset chorea and dementia with propionic acidemia Sethi KD et al Neurology 39: , 1989

91 Polyglucosan body disease Progressive lower and upper motor neuron deficits, sensory loss, gait disturbance, late onset pyramidal tetraparesis, dementia Extensive white matter abnormalities at MR Polyglucosan bodies in neurons, astrocytes and peripheral nerves Low Reducing branching enzyme activity in patient subgroup Adult polyglucosan body disease: proton magnetic resonance spectroscopy of the brain and novel mutation in the GBE1 gene. Massa R, Bruno C, Martorana A, de Stefano N, van Diggelen OP, Federico A. Muscle Nerve Apr;37(4):530-6.

92 Neurometabolic dementias Storage material for a primary lysosomal dysfunction of lipid metabolism Plasma membrane lipid changes due to peroxisomal impairement Cell cholesterol trafficking disturbancies Energy metabolism impairment Chromosomal instability and Dna repair Cell nutrients deficiency Small brain vessels dysfunction

93 CADASIL Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy Adult onset, dominant inheritance The gene, corresponding to Notch3 gene, has been localized on chr 19: a transmembrane protein involved in cell specification during development De novo mutations have been reported

94 BACKGROUND CADASIL/MRI The white matter abnormalities are strongly suggestive, but often undistiguishable from other neurologic disorders (MS, SCVD, LD)

95 CADASIL Evidence of characteristic granular osmyophilic material (GOM) within the basal membrane of brain vascular smooth muscle cells; These vascular changes were also later reported in nerve, striated muscle and skin. Joutel A et al. Skin biopsy immunostaining with a Notch3 monoclonal antibody for CADASIL diagnosis. Lancet 2001; 358: Malandrini A, Gaudiano C, Gambelli S, Berti G, Serni G, Bianchi S, Federico A, Dotti MT. Diagnostic value of ultrastructural skin biopsy studies in CADASIL. Neurology Apr 24;68(17):

96 CADASIL mutation screening in the Neurometabolic Unit, University of Siena ( ) Selected patients: 1000 subjects with leucoencephalopathy, variable clinical spectrum, not constant familiarity CADASIL: 210 patients

97 Molecular genetic diagnosis A cluster of mutations around exon 3 and 4 originally reported (Joutel et al Lancet 1997) Limited scanning of these exons currently suggested for the diagnosis in 70-80% of cases Notch3 gene (33 exons encoding a protein of 2321 aa; its extracellular domain contains 34 EGF-like repeat) Exon 2 C49Y R54C Exon4 G114P120del G171C C117F C174Y C123F/Y S180C R133C R182C R141C C183R/S C144S/Y/F C185R C146R/Y C194F/Y Y150C C206Y R153C R207C R153C155del C212S C162S C222G R169C C224Y Exon11 C542Y R544C R558C R578C R607C Exon19 R1006C C1015R R1031C Exon22 R1231C Exon3 W71C D80S84del R90C C93F R110C Exon6 R332C Exon5 C233 D239D253del Y258C Exon8 G420C R449C Exon14 R728C Exon18 R985C Exon20 R1076C Exon23 C1261R (G=glycine; P=proline; C=cysteine; F=phenylalanine; Y=tyrosine; R=argigine; S=serine; W=tryptophan)

98 Cholinergic neuronal deficits in CADASIL. Keverne JS et al. Stroke Jan;38(1): ChAT activities were significantly reduced by 60% to 70% in frontal and temporal cortices of CADASIL cases, as were ChAT and P75(NTR) immunoreactivities in the nucleus basalis. These findings suggest cholinergic neuronal impairment in CADASIL and implicate cholinomimetic therapy for subcortical vascular dementias.

99 Migrain and cerebral white matter lesions: when to suspect CADASIL One or more of recurrent subcortical ischemic stroke (especially before age 60 and in the absence of vascular risk factors) Migraine (especially with aura, including atypical and prolonged auras) Early cognitive decline or subcortical dementia Bilateral multifocal T2/FLAIR hyperintensities in the deep white matter and periventricular white matter with lesions involving temporal pole, external capsule, basal ganglia and/or pons Autosomal dominant inheritance of migraine, early stroke and dementia1

100 CADASIL Clinical suspicion Symptoms may be not only limitated to CNS (eyes, peripheral nerve, heart) Evidence of subclinic ophthalmologic signs Autosomal dominant inheritance, but de novo mutations may be present Abnormalities in blood pression (non deepers) No a priori exlusion in presence of ATS risk factors (Hyperhomocysteine or others) in absence of MRI abnormalities of temporal lobe Atypical clinical manifestations Utility of a national registry

101 CADASIL Clinical suspicion in young adults with Stroke due to unknown causes Leucoencefalopathy at MRI Familial history of stroke/dementia No changes in more common exons Molecular genetic analysis Skin biopsy NOTCH3 mutation GOM

102 Main clinical and biological findings in CADASIL and CARASIL CADASIL Onset (years) Clinical features Additional signs Migraine, TIA/strokes, psychiatric disorders, cognitive impairment CARASIL Cerebrovascular disturbances and strokes (gait and cognitive deficits) Arthropathy, lumbago, spondylosis deformans, disc herniation and alopecia in some cases Inheritance Autosomal dominant Autosomal recessive Cerebral MRI Involvement of temporal lobe and/or externe capsules White matter lesions in the periventricular and deep white matter, with sparing of U-fibres. Gene NOTCH3 (chromosome 19q12) HTRA1 (chromosome 10q26) GOMs +

103 CARASIL Cerebral autosomal-recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL) patients are typically normotensive and have alopecia with onset in their teen years, spondylosis with onset in their 20 s and 30 s, stroke beginning in their 30 s, and dementia with onset in their 30 s to 50 s. Linkage analysis has shown mutations in the HtrA serine protease 1 (HTRA1) gene have been shown to cause CARASIL. Patients with mutations tend to have protein products with low protease activity that is not able to repress signaling by the transforming growth factor-β family.

104 MUTATIONS MUTATION TESTER SIFT POLYPHEN c.961g>a p.ala321thr DISEASE CAUSING DAMAGING PROBABLY DAMAGING c.126delg DISEASE CAUSING - - c.961g>a c.126delg p.ala321thr Japanese patients c.754g>a p.ala252thr c.904c>t p.arg302x c.1108c>t p.arg370x Japanese patient without alopecia Spanish patient Our patient, 29 y c.821g> A p.r274q c.883g>a p.gly295arg c.889g>a p.val297met

105 Two novel HTRA1 mutations in a European CARASIL patient. Bianchi S, Di Palma C, Gallus GN, Taglia I, Poggiani A, Rosini F, Rufa A, Muresanu DF, Cerase A, Dotti MT, Federico A. Neurology Mar 11;82(10):

106 Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids: three patients with strokelike presentation carrying new mutations in the CSF1R gene. Battisti C, Di Donato I, Bianchi S, Monti L, Formichi P, Rufa A, Taglia I, Cerase A, Dotti MT, Federico A. J Neurol Apr;261(4): Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids (HDLS) is an autosomal dominant disorder characterized by white matter neurodegeneration, progressive cognitive decline, and motor symptoms. Histologically, it is characterized by axonal swellings ( spheroids ). To date, over 20 different mutations affecting the tyrosine kinase domain of the protein have been identified in the colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) gene. We report three unrelated Italian patients affected by HDLS and carrying new CSF1R mutations, thus expanding the mutational spectrum and phenotypic presentation. CSF1R gene analysis was performed in 15 patients (age range years) with undefined leukoencephalopathy and progressive cognitive decline. In three patients (two males and one female, aged 58, 37, and 48 years, respectively), new heterozygous missense mutations affecting the protein tyrosine kinase domain of the CSF1R gene were detected. In all of these patients, behavioural and cognitive changes were preceded by an ischemic stroke-like episode. A positive family history was present in only one case.

107 A Novel CSF1R Mutation in a Patient with Clinical and Neuroradiological Features of Hereditary Diffuse Leukoencephalopathy with Axonal Spheroids Ilaria Di Donato, Carmen Stabile,, Silvia Bianchi, Ilaria Taglia, Andrea Mignarri, Simona Salvatore, Elisa Giorgio, Alfredo Brusco, Isabella Simone, Maria Teresa Dotti and Antonio Federico Journal of Alzheimer s Disease 2015 Abstract. Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids (HDLS) is an autosomal dominant cerebral white matter degeneration leading to progressive cognitive and motor dysfunction. The peripheral nervous system is generally spared. Recently, mutations in the colony-stimulating factor-1 receptor (CSF1R) gene have been shown to be associated with HDLS. Here we report a new case of HDLS, carrying a mutation in CSF1R and manifesting rapidly progressive dementia and peripheral neuropathy.

108 Lipomembranous polycystic Sclerosing leucoencephalopathy Presenile autosomal recessive form of dementia, starting in the third decade with bone pain and fracture, in the distal part of arm bones. In the 5 decade, psychic troubles, prefrontal type, myoclonus and epilepsy. RM: leucoencephalopathy and basal ganglia calcification at CT White matter sclerosis, with myelin loss, astrocytic increase and fibrillar gliosis Cases mainly in Japan and Finland. The pathogenesis seems to be related to vessel basal membrane abnormalities in the brain and in thebone Linkage to 19q13.1, area in which amyloid precursorlike protein has been localized It is caused by recessively inherited mutations in two genes encoding subunits of a cell membrane-associated receptor complex: TREM2 and DAP12. The genetic causes of basal ganglia calcification, dementia, and bone cysts: DAP12 and TREM2. Klünemann HH, et al Neurology May 10;64(9):1502-7

109 Leucoencephalopathy with intracranial calcifications Cognitive decline, epileptic seizures and progressive neurological symptoms and signs. Diffuse abnormal signal increase in the white matter (T2-weighted sequences), extensive calcifications in the basal ganglia, cerebellar grey nuclei and central white matter, as well as large parenchymal cysts with mass effect. Ectatic small vessels, sometimes arranged in an angioma-like pattern, vascular and parenchymal calcifications and pronounced gliosis with so-called Rosenthal fibres.

110 I nuclei sottocorticali sono soggetti all accumulo di vari minerali Rame (malattia di Wilson) Manganese (distonia/parkinsonismo) Ferro (NBIAs) Calcio (malattia di Fahr)

111 Genetica: recenti acquisizioni Nel 2013, mutazioni del gene PDGFRB che codifica per il platelet-derived growth factor receptor beta (PDGFRβ) e del gene PDGFB che codifica per il platelet-derived growth factor beta (PDGFB), ovvero il principale ligando di PDGFRβ, sono stati identificati come causa di di FIBGC (Neurology 2013; Nat Genet 2013). Il sistema PDGFRβ-PDGFB, riccamente espresso a livello cerebrale, favorisce la proliferazione dei periciti responsabili dell integrità della barriera ematoencefalica. Una perdita di funzione potrebbe alterar l integrità della BEE con conseguente deposizione di calcio a livello vascolare e perivascolare.

112 Analisi genotipo-fenotipo in famiglie italiane Mov Disord 2014 Abbiamo studiato per la pima volta delle famiglie italiane con calcificazioni dei nuclei della base. Analisi della regione codificante completa di tutti e tre i geni ad oggi conosciuti. Reclutati 15 pazienti (7 famiglie).

113 Identificazione di tre mutazioni del gene SLC20A2 nelle famiglie I, VI e VII Famiglia I: delezione di due nucleotidi nell'esone 8 (c.1101_1102delcg) Famiglia VI: sostituzione c.1784c>t nell esone 10 Famiglia VII: mutazione missense c.1301c> G

114 Oculodentodigital dysplasia with massive brain calcification and a new mutation of GJA1 gene. G. Tumminelli 1, I. Di Donato 1, V. Guida 2, A. Rufa 1, A. De Luca 2 and A. Federico 1 Oculodentodigital dysplasia (ODDD) [MIM ] is a rare inherited disorder caused by mutations in the gap junction alpha 1 (GJA1) gene encoding for connexin 43 (Cx43). Typical signs include type III syndactyly of the fourth and fifth finger, microphtalmia, microcornea, microdontia, enamel hypoplasia and neurological disturbances. We report a 59-year-old man, having progressive gait disturbances and unsteadiness, born with bilateral type III syndactyly of the third, fourth and fifth finger and bilateral syndactyly of second and third toe. Decreased visual acuity with glaucoma and cataracts, microdontia, caries and teeth loss were evident since childhood. Clinical examination showed the classical ODDD features. From the neurological point of view, blindness, unsteady and spastic gait, spasticity of inferior limbs were present. A computerized tomography scan revealed gross calcifications of basal ganglia and cerebellar nuclei. Magnetic resonance imaging showed thin corpus callosum and mildly enlarged ventricles. Phosphorus and calcium metabolism examination was normal. The clinical findings suggested ODDD, with some rarely reported features (massive brain calcifications). Mutation analysis of GJA1 gene identified an unreported heterozygous missense mutation [NM_ :c.124G>C;p.(Glu42Gln)] within the first transmembrane domain, a highly conserved region of the protein. This case expands the knowledge of ODDD, with the evidence of a new GJA1 mutation, which may alter the brain microvessels leading to massive calcifications, as in Primary familial brain calcification. NM_ ; c.124g>c; p.glu42gln Mutations in the GJA1 gene (6q ) coding for Connexine 43

115 Wilson disease Personality changes, dementia, tremor, ataxia Kayser-Fleischer ring Hepatomegaly Low serum ceruloplasmin, high serum copper Mutation in ATP7B gene

116 J Neurol Apr;260(4): Lithium neurotoxicity mimicking rapidly progressive dementia. Mignarri A, Chini E, Rufa A, Rocchi R, Federico A, Dotti MT. a The EEG at baseline shows slowing of background activity at 7 Hz, and intrusion of biphasic and triphasic slow waves with prevalent frontal expression. b Five days after drug withdrawal, the EEG reveals improvement of background activity (from 7 Hz to 8 Hz) and significant decrease of the bihemispheric slow waves

117 Dementia, myoclonus, peripheral neuropathy and lipid-like material in skin biopsy during psychotropic drug treatment A. Federico et al Biol. Psychiat. 32: , 1992

118 Pract Neurol.2014 Dec;14(6): Temporal lobe abnormalities in neurosyphilis. Mignarri A 1, Arrigucci U 2, Coleschi P 3, Bilenchi R 4, Federico A 1, Dotti MT 1. A 28-year-old woman presented with a 5-month history of cognitive and behavioural disturbances. Her past history was unremarkable, and she had no family history of neurological disorders. On examination, she showed temporospatial disorientation, ideomotor apraxia, gait ataxia, dysarthria, anisocoria and reduced pupillary light responses. Routine blood tests were normal. MR scan of brain showed T2/FLAIR temporal hyperintensities (figure 1). Cerebrospinal fluid (CSF) analysis showed no cells, elevated protein count, high immunoglobulin (Ig) G index and intrathecal oligoclonal IgG synthesis. The CSF results of PCR for herpes simplex virus were negative. Further analyses yielded positive results for the venereal disease research laboratory (VDRL) test in serum (titre 1:8) and CSF, and for the Treponema pallidum haemagglutination (TPHA) test in serum (titre 1:10 240), thus confirming the diagnosis of neurosyphilis. Serology and PCR excluded HIV co-infection. We treated her with penicillin G and ceftriaxone. At 2-year follow-up, her neurological function had improved, and there was progressive resolution of T2/FLAIR temporal hyperintensities (figure 1), while serum titres of VDRL and TPHA were unchanged over time.

119 Malattia di Marchiafava Bignami Caso Clinico Donna, 51 anni. Storia di depressione, anoressia ed alcolismo. Esordio acuto con confusione mentale, disorientamento nello spazio e nel tempo, amnesia, difficoltà nell eloquio. EON: paziente vigile, non collaborante, afasica ed aprassica, neglect emisoma destro, tetraparesi, tetraiperreflessia, segno di Babinski bilaterale, movimenti afinalistici. Esami di laboratorio: macrocitosi, alterazione degli indici di funzionalità epatica, incremento di alfa-fetoproteina, CEA e CA Esame del liquor: nella norma la citochimica; negativa la ricerca di virus. EEG: marcato rallentamento del ritmo di fondo caratterizzato dalla presenza di onde delta a 2-3 Hz nettamente più evidenti sulle derivazioni di sinistra. TC encefalo: evidente tumefazione e slargamento del corpo calloso, che interessa anche splenio e ginocchio,da parte di ipodensità omogenea. RM encefalo: significativa restrizione della diffusione che coinvolge completamente il corpo calloso, la sostanza bianca sottocorticale frontotemporo-parietale sinistra moderato diffuso ampliamento degli spazi liquorali subaracnoidei per presumibili fenomeni regressivi. Immagini FLAIR, scansione A) trasversale e B) sagittale: La degenerazione è visibile come iperintensità che coinvolge in A il ginocchio e lo splenio ed in B l intero corpo calloso. Si nota anche modesta atrofia corticale.

120 Neurometabolic dementias Storage material for a primary lysosomal dysfunction of lipid metabolism Plasma membrane lipid changes due to peroxisomal impairement Cell cholesterol trafficking disturbancies Energy metabolism impairment Chromosomal instability and Dna repair Cell nutrients deficiency Small brain vessels dysfunction

121 Dementia is not only related to Alzheimer s disease! The diagnosis of other forms depends on the neurologists interest and attitute to identify the intimate mechanisms leading to a large number of patients with cognitive disturbancies. These data will be also useful for understanding the normal brain functions.

122 The study of rare diseases: butterfly collecting or an entrèe to understanding common conditions? K. Talbot Pract. Neurol. 7: , 2007 Nature is nowhere accustommed more openly to display her secret mysteres than in cases where she shows traces after working apart from the beathen path; nor is there any better way to advance the proper practice of medicine than to give our minds to the discoveries of the usual law of nature by careful investigation of causes of rarer forms of diseases. For it has been found, in almost all things, that what they contain of useful or applicable is hardly preceived under we are deprived of them or they become deranged in some way. William Harvey, 1647.

123 Unit Clinical Neurology and Neurometabolic Diseases Director: A Federico federico@unisi.it

124 Unit Neurometabolic Diseases Director: A Federico Medical staff: C Battisti, MT Dotti, N De Stefano, A Malandrini, S Palmeri, A. Rufa, F Sicurelli Technical staff: C Salvadori, G Berti, E Cardaioli, P Formichi, GSerni, E Tarquini Nursing staff: M Giustarini, E Buti, A Cabras, G Calabresi, I Iacona, A Marchetti, E Morizzi, D Spazzini Secretary: E. Mainò PhD students and fellows: S. Bianchi, P. Da Pozzo, A. Giorgio, E Radi, ML Stromillo, G Gallus, Post-graduate school of Neurology:

125

126 Meccanismi di Neurodenegerazione

127 Malattie Neurodegenerative Le malattie neurodegenerative (MND) sono caratterizzate dalla progressiva disfunzione e perdita di cellule neuronali e sinapsi in aree particolarmente vulnerabili del sistema nervoso centrale. Nelle diverse MND le popolazioni di neuroni risultano selettivamente vulnerabili e I processi di neurodegenerazione colpiscono settori neuroassonali specifici, quali il comparto nigrostriatale nei parkinsonismi, la corteccia nei disordini cognitive o i motoneuroni nei disordini neuromotori. Pertanto in una stessa regione cerebrale, la sottopopolazione di neuroni affetti può essere adiacente ad altre in cui le cellule sono risparmiate. Il processo di neurodegenerazione spesso inizia nei siti sinaptici o nell assone con un alterazione della funzionalità e della trasmissione neuronale. La patologia assonale generalmente precede la perdita del corpo cellulare attraverso un meccanismo dyng back in cui la degenerazione si propaga dall assone verso il corpo cellulare. Tuttavia numerosi elementi addizionali possono essere la causa della morte selettiva delle cellule neuronali e fattori genetici, ambientali ed aspetti relativi all invecchiamento rappresentano i più importanti meccanismi responsabili del processo di neurodegenerazione

128 Patogenesi delle malattie alterazione delle dinamiche proteiche con formazione di aggregati; stress del reticolo endoplasmatico; difetti della degradazione proteica (sistema ubiquitina-proteasoma e autofagia); stress ossidativo; disfunzioni mitocondriali; frammentazione dell apparato del Golgi neuronale; interruzione del trasporto assonale; disfunzioni di chaperones molecolari; disfunzione delle neurotrofine; processi neuroinfiammatori e neuroimmuni; morte neuronale. neurodegenerative

129 1- ALTERAZIONE DELLE DINAMICHE PROTEICHE CON FORMAZIONE DI AGGREGATI Nelle cellule, le popolazioni di proteine sono mantenute in uno stato di equilibrio dinamico attraverso un complesso network di processi che regolano l omeostasi proteica, denominato proteostasi. La proteostasi comprende diversi pathway che controllano la sintesi, il ripiegamento (folding), il traffico, l aggregazione e la degradazione proteica. Il folding è un processo fisiologico di conversione delle proteine nuovamente sintetizzate in molecole funzionali. Esso è controllato da chaperoni molecolari che impediscono l inappropriato ripiegamento (misfolding) dovuto alla interazione tra polipeptidi non-nativi e promuovono il corretto folding di proteine erroneamente ripiegate. Mutazioni della sequenza genetica o alterazioni dell ambiente cellulare possono portare ad un parziale misfolding dello stato nativo della proteina causandone: 1) la perdita di funzione della proteina aberrante (Loss of Function, LOF) che viene eliminata dai sistemi di controllo cellulari; 2) l acquisizione di una funzione tossica (Gain of Function, GOF). Infatti non tutte le proteine aberranti possono essere eliminate e pertanto le forme misfolded possono aggregarsi formando oligomeri tossici e inclusioni organizzate in strutture fibrillari ben definite, le cui proprietà sono largamente indipendenti da quelle dei singoli precursori solubili, e resistenti ai normali meccanismi di clearance cellulare.

130 Il progressivo accumulo intracellulare di aggregati proteici può essere determinato da vari fattori quali anomalie nella sintesi proteica e nelle interazioni con altre proteine, compromissione del turnover e della degradazione proteica, alterazioni post-traslazionali delle proteine neosintetizzate,, insufficiente attività delle proteine chaperones e/o compromissione del trasporto proteico intracellulare. L accumulo intra- ed extra-cellulare di aggregati proteici insolubili rappresenta una delle principali caratteristiche patologiche di diverse MND che, proprio a causa della presenza di alterazioni della conformazione proteica, sono spesso denominate malattie da misfolding proteico o proteinopatie. In queste MND sono stati identificati piccoli complessi oligomerici solubili di proteine misfolded che, anche se caratterizzati da una sequenza completamente differente, possono ripiegarsi in strutture ricche di ß-sheet simil-amiloidee, particolarmente inclini a formare aggregati proteici. La struttura base degli oligomeri della proteina ß-amiloide (Aß), si ritrova anche negli oligomeri solubili formati da altre proteine correlate a MND quali α- sinucleina (α-sin), proteina tau, huntingtina (Htt) e proteina prionica (PrP). Ciò suggerisce che differenti proteine capaci di formare aggregati abbiano una comune caratteristica struttura amiloidea: i disordini ad esse correlati, pertanto, possono essere raggruppati come amiloidosi cerebrali.

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