Diagnosi, incertezza diagnostica e diagnosi differenziale. Luca Rozzini Università degli Studi di Brescia Gruppo di Ricerca Geriatrica
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1 Diagnosi, incertezza diagnostica e diagnosi differenziale Luca Rozzini Università degli Studi di Brescia Gruppo di Ricerca Geriatrica
2 Dementia is the clinical syndrome characterised by acquired losses of cognitive and emotional abilities severe enough to interfere with daily functioning and the quality of life. DS Geldmacher PJ Whitehouse N Engl J Med, 335: ,
3 Nuovi criteri per la demenza dovuta a Malattia di Alzheimer I criteri per la diagnosi clinica di malattia di Alzheimer (AD) sono stati elaborati dal National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) e dall Alzheimer s Disease and Related Disorders Association (ADRDA) workgroup nel 1984 e sono stati universalmente accettati e utilizzati. Questi criteri sono sopravvissuti immodificati fino ad ora, anche se in questi 27 anni molti passi sono stati fatti nella comprensione dell AD e nella concettualizzazione dello spettro di condizioni che sono determinate dal processo fiso-patologico che determina tale malattia.
4 Nuovi criteri per la demenza dovuta a Malattia di Alzheimer Le principali ragioni che hanno determinato la necessità di una loro revisione possono essere così riassunte: le tipiche lesioni patologiche dell AD possono essere riscontrate in soggetti cognitivamente normali, in coloro che presentano un quadro di Mild Cognitve Impairment (MCI) e nelle persone con demenza. L uso del termine processo fisio-patologico dell AD comprende perciò le modificazioni biologiche antemortem che precedono la diagnosi neuropatologica post-mortem di AD, così come il loro substrato neuropatologico. Il termine demenza dovuta a malattia di Alzheimer (demenza AD) si riferisce alla sindrome clinica che compare come conseguenza del processo fisiopatologico dell AD La scarsità di conoscenze circa le caratteristiche che distinguono le altre condizioni dementigene che si sviluppano nei soggetti con simile età, che non erano completamente riconosciute alcune decadi fa (come la demenza a corpi di Lewy, o le varianti della demenza frontotemporale) e che ora sono ben caratterizzate.
5 Nuovi criteri per la demenza dovuta a Malattia di Alzheimer La non inclusione dei risultati dell imaging con la risonanza magentica nucleare, con la PET, e l analisi del liquido cefalorachidiano (CSF) (che saranno in seguito definiti come biomarcatori) nel processo decisionale. L implicazione che il deficit di memoria è sempre il deficit cognitivo primario in tutti i pazienti con demenza AD. L esperienza ha mostrato che vi sono molte presentazioni non-amnesiche del processo fisiopatologico dell AD. La mancanza di informazioni sulla genetica dell AD (APP, presenilina 1 e 2 ). La proposta di limiti di età per la diagnosi di AD è stata superata dall osservazione che la demenza AD nei soggetti con età inferiore a 40 anni, sebbene rara, non differisce nella sua fisiopatologia da quella delle persone più anziane. L estrema eterogeneità della categoria della demenza AD possibile, che include un gruppo di pazienti che potrebbero essere oggi classificati come MCI.
6 Nuovi criteri per la demenza dovuta a Malattia di Alzheimer Il National Institute on Aging e l Alzheimer Association (NIA-AA) hanno recentemente pubblicato una revisione dei criteri diagnostici per la fase sintomatica e per quella predementigena della malattia di Alzheimer (AD). Il gruppo di lavoro ha perciò proposto a)una revisione dei criteri per la diagnosi di demenza dovuta a malattia di Alzheimer ; b)i criteri per la diagnosi di MCI dovuto a malattia di Alzheimer; c)i criteri per la definizione degli stadi preclinici della malattia di Alzheimer. Mentre i criteri clinici e le raccomandazioni riguardanti la demenza AD e l MCI dovuto all AD sono stati elaborati con l intento di guidare la diagnosi in ambito clinico, le raccomandazioni per la fase preclinica dell AD sono intesi per scopi di ricerca. Di seguito presentiamo quindi la versione italiana dei a)criteri per la diagnosi di demenza, b)criteri per la diagnosi di demenza AD, criteri per la diagnosi di MCI dovuto ad AD.
7 Criteri per la diagnosi di demenza dovuta a Malattia di Alzheimer (AD) I criteri per la demenza dovuta a AD sono distinti in: 1) demenza AD probabile 2) demenza AD possibile 3) demenza AD probabile o possibile con evidenza di processo fisiopatologico tipico della malattia di Alzheimer I primi due criteri sono utilizzati in ambito clinico e il terzo è attualmente da considerarsi nei contesti di ricerca.
8 Criteri per la diagnosi di demenza indipendentemente dalla causa: criteri clinici principali. Viene posta diagnosi di demenza quando sono presenti sintomi cognitivi o comportamentali (neuropsichiatrici) che: 1) interferiscono con l abilità di svolgere il lavoro o le usuali attività; e 2) rappresentano un declino rispetto ai precedenti livelli di funzionamento e prestazione; e 3) non sono spiegati da delirium o disturbi psichiatrici maggiori; 4) il deficit cognitivo è dimostrato e diagnosticato attraverso la combinazione di (a) informazioni raccolte dal paziente e da persone che lo conoscono e (b) una valutazione oggettiva delle prestazioni cognitive, sia attraverso una valutazione clinica dello stato mentale che attraverso una valutazione neuropsicologica testistica. La valutazione neurpsicologica testistica dovrebbe essere effettuata quando l anamnesi routinaria e la valutazione clinica della stato mentale non fornisce una diagnosi affidabile.
9 5) La compromissione cognitiva o le alterazioni comportamentali coinvolgono almeno due dei seguenti domini: compromessa abilità di acquisire e ricordare nuove informazioni i sintomi includono: domande o discorsi ripetitivi, smarrire oggetti personali, dimenticare eventi o appuntamenti, o perdersi in itinerari conosciuti deficit nel ragionamento o nello svolgimento di compiti complessi, ridotta capacità di giudizio i sintomi includono: scarsa capacità di comprendere di pericoli, incapacità di gestire le finanze, scarsa capacità di prendere le decisioni, incapacità di pianificare attività complesse o sequenziali compromissione delle abilità visuospaziali i sintomi includono: incapacità di riconoscere volti o oggetti comuni o trovare oggetti direttamente in vista nonostante una buona acuità visiva, incapacità di utilizzare semplici utensili o indossare i vestiti. alterazione del linguaggio (parlare, leggere, scrivere) i sintomi includono: difficoltà a pensare a semplici parole quando si parla, esitazioni; errori di scrittura, di ortografia e nel parlare. modificazioni nella personalità, nel comportamento e nella condotta i sintomi includono: fluttuazioni insolite dell umore come agitazione, compromissione della motivazione, dell iniziativa, apatia, perdita della motivazione, ritiro sociale, riduzione dell interesse per le usuali attività, perdita di empatia, comportamenti compulsivi o ossessivi, comportamenti socialmente inappropriati.
10 Nuovi criteri per la demenza dovuta a Malattia di Alzheimer La differenziazione della demenza dall MCI si basa sulla determinazione se ci sia o no interferenza significativa con la capacità di funzionamento al lavoro o nelle usuali attività quotidiane. Questo è naturalmente un giudizio clinico, effettuato da un medico esperto sulla base delle circostanze individuali del paziente e dalla descrizione di vicende quotidiane del paziente ottenute dal paziente stesso e da un soggetto che lo conosce.
11 Mild Cognitive Impairment
12 Pre-dementia syndromes Age Associated Memory Impairment (AAMI) Age Related Memory Decline (ARMD) Age Related Cognitive Decline (ARCD) Benign Senescent Forgetfulness (BSF) Cognitive Impairment No Dementia (CIND) Memory Impairment Mild Cognitive Disorder (MCD) Mild Cognitive Impairment (MCI) Mild Neurocognitive Disorder (MND) Questionable dementia (QD)
13 Pre-Clinical Alzheimer Disease AAMI Benign Forgetfulness AACD MCI Clinical Diagnosis CIND Questionable Dementia Normal Aging Pre-Clinical Dementia Dementia
14 Cognitive Continuum Normal Mild Cognitive Impairment Dementia
15 Mild Cognitive Impairment Cognitive Performance Normal MCI Dementia MCI refers to the state of cognition and functional ability between normal aging and very mild AD (Petersen, 2001)
16 Mild Cognitive Impairment CDR and GDS Normal MCI AD CDR GDS
17 MCI (Petersen, 1995) Cognitive complaint, usually memory, corroborated by an informant Cognitive screening test in normal range for age (eg MMSE) 1.5 SDs below age-appropriate norms on memory tests or memory component of other cognitive tests Not meeting DSM dementia criteria ADLs not significantly affected
18 CRITERI PER LA DIAGNOSI DI DEMENZA CRITERI DIAGNOSTICI DI DEMENZA SECONDO IL DSM IV A. Presenza di deficit cognitivi multipli caratterizzati da: (1) compromissione mnesica (deficit delle abilità ad apprendere nuove informazioni, oppure a richiamare informazioni apprese in precedenza) (2) uno (o più) dei seguenti deficit cognitivi: (a) afasia (disturbi del linguaggio) (b) aprassia (incapacità ad eseguire attività motorie nonostante l'integrità della comprensione e della motricità) (c) agnosia (incapacità a riconoscere o identificare oggetti in assenza di deficit sensoriali) (d) deficit del pensiero astratto e delle capacità di critica (pianificare, organizzare, fare ragionamenti astratti) B. I deficit cognitivi dei criteri A1 e A2 interferiscono significativamente nel lavoro, nelle attività sociali o nelle relazioni con gli altri, con un peggioramento significativo rispetto al precedente livello funzionale C. I deficit non si manifestano esclusivamente durante un delirium
19 MCI (Petersen, 1995) Cognitive complaint, usually memory, corroborated by an informant Cognitive screening test in normal range for age (eg MMSE) 1.5 SDs below age-appropriate norms on memory tests or memory component of other cognitive tests Not meeting DSM dementia criteria ADLs not significantly affected
20 ATTIVITA' DI BASE DELLA VITA QUOTIDIANA (BADL) Fare il bagno (vasca, doccia, spugnature) Fa il bagno da solo (entra ed esce dalla vasca da solo) 1 Ha bisogno di assistenza soltanto nella pulizia di una parte del corpo (es. schiena) 1 Ha bisogno di assistenza per più di una parte del corpo 0 Vestirsi (prendere i vestiti dall armadio e/o cassetti), inclusa biancheria intima, vestiti, uso delle allacciature o delle bretelle, se utilizzate) Prende i vestiti e si veste completamente da solo senza bisogno di assistenza 1 Prende i vestiti e si veste senza bisogno di assistenza eccetto che per allacciare le scarpe 1 Ha bisogno di assistenza per prendere i vestiti o nel vestirsi oppure rimane parzialmente o completamente svestito 0 Toilette (andare nella stanza da bagno per la minzione e l evacuazione, pulirsi, rivestirsi) Va in bagno, si pulisce e si riveste senza bisogno di assistenza 1 Ha bisogno di assistenza nell andare in bagno o nel pulirsi o nel rivestirsi. 0 Non si reca in bagno per l evacuazione 0 Spostarsi Si sposta dentro e fuori dal letto ed in poltrona senza assistenza (eventualmente con deambulatore) 1 Compie questi trasferimenti se aiutato 0 Allettato, non esce dal letto 0 Continenza di feci e urine Controlla completamente feci e urine 1 Incidenti occasionali 0 Necessita di supervisione per il controllo di feci e urine, usa il catetere, è incontinente 0 Alimentazione Senza assistenza 1 Assistenza solo per tagliare la carne o imburrare il pane 1 Richiede assistenza per portare il cibo alla bocca o viene nutrito parzialmente o completamente per via parenterale 0 PUNTEGGIO TOTALE (numero totale funzioni perse): /6
21 ATTIVITA' STRUMENTALI DELLA VITA QUOTIDIANA (IADL) Capacita' di usare il telefono Usa il telefono di propria iniziativa 1 Compone solo alcuni numeri ben conosciuti 1 Risponde ma non è capace di comporre il numero 1 Non risponde al telefono 0 Non applicabile NA Fare Acquisti Fa tutte le proprie spese senza aiuto 1 Fa piccoli acquisti senza aiuto 0 Ha bisogno di essere accompagnato 0 Completamente incapace di fare acquisti 0 Non applicabile NA Preparazione del cibo Organizza, prepara e serve pasti adeguatamente preparati 1 Prepara pasti adeguati solo se sono procurati gli ingredienti 0 Scalda o serve pasti preparati oppure prepara cibi ma non mantiene una dieta adeguata 0 Ha bisogno di avere cibi preparati e serviti 0 Non applicabile NA Governo della casa Mantiene la casa da solo o con occasionale assistenza (per esempio aiuto per i lavori pesanti) 1 Esegue compiti quotidiani leggeri ma non mantiene un accettabile livello di pulizia della casa 1 Ha bisogno di aiuto in ogni operazione di governo della casa 1 Non partecipa a nessuna operazione di governo della casa 0 Non applicabile NA Biancheria Fa il bucato personalmente e completamente 1 Lava le piccole cose (calze, fazzoletti) 1 Tutta la biancheria deve essere lavata da altri 0 Non applicabile NA Mezzi di trasporto Si sposta da solo sui mezzi pubblici o guida la propria auto 1 Si sposta in taxi ma non usa mezzi di trasporto pubblici 1 Usa i mezzi di trasporto se assistito o accompagnato 1 Può spostarsi solo con taxi o auto e con assistenza 0 Non si sposta per niente 0 Non applicabile NA Responsabilità nell'uso dei farmaci Prende le medicine che gli sono state prescritte 1 Prende le medicine se sono preparate in anticipo e in dosi separate 0 Non è in grado di prendere le medicine da solo 0 Non applicabile NA Capacita' di maneggiare il denaro Maneggia le proprie finanze in modo indipendente 1 E' in grado di fare piccoli acquisti 1 E' incapace di maneggiare i soldi 0 Non applicabile NA Totale funzioni perse / 8
22 Classification of mild cognitive impairment MCI amnesic degenerative pre-alzheimer (amnestic MCI) MCI non amnesic degenerative pre-ftd pre-lbd pre-altro (MSA, PSP, CBGD) hippocampal sclerosis vascular macroangiopathy microangiopathy Adapted from: Petersen et al, Arch Neurol, 2001 secondary somatic disease hypothyroidism depression etc.
23 Schema componenti della memoria MEMORIA Breve termine Lungo termine Esplicita Implicita Episodica Semantica Skill learning Priming AUTOBIOGRAFICA PROSPETTICA
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25 A) Disturbo cognitivo definito come uno dei seguenti: Riferito dal soggetto Riferito dal medico Riferito dai familiari B) Presenza di tutte le seguenti caratteristiche: Cambiamento dal normale grado di funzionamento Declino in una qualsiasi area cognitiva Mantenimento nel funzionamento generale ma possibilmente con maggiore difficoltà nel compiere le attività quotidiane Assenza di demenza
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27 Mild cognitive impairment Amnestic Alzheimer s disease Mild cognitive impairment Multiple domains slightly impaired Alzheimer s disease? normal aging Mild cognitive impairment Single nonmemory domain Frontotemporal dementia Lewy body dementia Primary progress. aphasia Parkinson s disease Alzheimer s disease
28
29 1984 Neurology 2007 Lancet Neurology 2010 Lancet Neurology 2011 NIA AA
30 DIAGNOSTIC CRITERIA FOR PROBABLE AD IN 1984 Dementia established clinically, eg deficit in memory and one or more areas or cognition, interfering with daily life, progressing gradually No disturbance of consciousness Onset between 40 and 90 (below 65: early onset) Absence of other brain or systemic disease that could account for the dementia
31 Cognitive tests: no specification for the memory profile CT or MRI: proposed for excluding vascular lesions, tumor NINCDS ADRDA criteria (1984) Nessun riferimento a biomarker CSF: proposed for excluding meningitis etc FDG-PET not mentioned and PIB not known
32 NINCDS-ADRDA criteria - Sensitivity: 81% for probable AD 93% for possible AD - Specificity: 70% for probable AD 48% for possible AD Knopman et al., 2001 Validation against neuropathological gold standards - Diagnostic accuracy: 65-96% - Specificity against other dementias: 23-88% Dubois et al., 2007
33 DIAGNOSTIC CRITERIA FOR PROBABLE AD IN 2011 Dementia established clinically, eg deficit in two or more areas or cognition, interfering with daily life, progressing gradually. No disturbance of consciousness. Any age. Absence of other brain or systemic disease that could account for the dementia. Optional evidence of AD pathophysiology using biomarkers.
34 Biomarkers for Earlier Diagnosis Viene previsto che ci debbano essere almeno uno o più biomarkers anormali tra neuroimaging strutturale con MRI, neuroimaging molecolare con PET e l'analisi del liquido cerebrospinale di β amiloide o di proteine tau. Lancet Neurol 2007; 6:
35 Perché un biomarker per la Malattia di Alzheimer? Per migliorare la sensibilità e la specificità diagnostica nelle varie fasi della malattia Per monitorare la progressione della malattia Per monitorare l efficacia dell intervento terapeutico Per migliorare la comprensione dei meccanismi patogenetici 1998: Working group on Biomarkers, Consensus report
36 Cosa è un biomarker Indicatore di processi biologici che può essere utilizzato per fare diagnosi o predire condizioni fisiologiche o patologiche : preciso e affidabile (accuratezza >80%) distinguibile tra normalità e malattia di interesse differente tra malattie diverse
37 Caratteristiche di un marcatore ideale Espressione di un meccanismo patogenetico Correlato alla neuropatologia Sensibilità > 80% - Specificità > 80% Affidabile e riproducibile Non invasivo Semplice e a basso costo (Consensus Conference Alzh. Ass.-NIA, Growdon, Selkoe, Roses, Neurobiol Aging 1998)
38 I marker biologici per Malattia di Alzheimer possono essere suddivisi in patofisiologici e topografici.
39 I marker biologici possono essere suddivisi in patofisiologici e topografici. Riduzione della concentrazione di beta amiloide, aumento della proteina tau totale e della fosfo-tau nel liquido cerebrospinale si associano a percentuali molto alte di progressione da Mild Cognitive Impairment amnesico a malattia di Alzheimer e hanno mostrato ripetutamente elevata sensibilità e specificità nei modelli predittivi. La PET con Pittsburgh compound B (PiB) o altri radioligandi. L utilizzo di PiB-PET sono predittive di declino cognitivo e di sviluppo di segni clinici di malattia di Alzheimer in soggetti anziani cognitivamente normali.
40 I marker biologici possono essere suddivisi in patofisiologici e topografici. I marker topografici sono usati per valutare modificazioni cerebrali meno specifiche che correlano con la distribuzione regionale della malattia di Alzheimer e includono l atrofia del lobo temporale mesiale e la riduzione del metabolismo del glucosio nelle regioni temporoparietali alla PET con fluorodesossiglucosio. Questi marker sono indicatori validi perché i cambiamenti strutturali cerebrali permettono di identificare lo stadio della deposizione di grovigli neurofibrillari. E stato ripetutamente dimostrato che tali marker topografici MRI e PET sono predittori di sviluppo di malattia di Alzheimer in popolazioni di MCI e correlano con la gravità della malattia.
41 I marker biologici possono essere suddivisi in patofisiologici e topografici.
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43 Figure The Lancet Neurology 2010; 9:4-5)
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45 I marker patofisiologici possono essere utilizzati per la diagnosi in ogni stadio di malattia, compreso lo stadio preclinico. I marker topografici possono essere più utili nel momento in cui si manifestano i primi sintomi cognitivi.
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