IL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

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1 IL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

2 EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEL SIMPATICO Organo effettore Simpatico Parasimpatico Occhio: m. radiale dell iride m. sfintere dell iride contrazione,midriasi Manca innervazione Manca innervazione Contrazione, miosi Muscolo ciliare Rilasciamento Contrazione: visione da vicino Ghiandole salivari Vasocostrizione Vasodilatazione e secrezione Ghiandole lacrimali Vasocostrizione Vasodilatazione e secrezione Polmoni Rilasciamento musc. bronchiale Contrazione muscolatura bronchiale; stimolazione secrezioni

3 EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEL SIMPATICO Organo effettore Simpatico Parasimpatico Cuore Aumento di: frequenza, forza contrazione conduzione Riduzione di: frequenza, periodo refrattario Stomaco Fegato Diminuzione di tono e motilità, contr. sfinteri glicogenolisi Aumento di: tono e motilità; rilasc. sfinteri, stimolaz. secrezioni Manca innervazione Vie biliari Diminuzione flusso biliare Contraz. aumento flusso biliare

4 EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEL SIMPATICO Organo effettore Simpatico Parasimpatico Rene Vasocostrizione Secrezione di renina Manca innervazione Vescica: Detrusore Trigone e sfinteri Organi genitali: Rilasciamento Contrazione Contrazione Rilasciamento Tessuto erettile Manca innervazione contraz. sfinteri venosi: erezione

5 Sistema del Locus Coeruleus Sistema del tronco dell encefalo

6 Effetti centrali della noradrenalina Controllo delle funzioni sonno-veglia: le funzioni sonno-veglia dipendono dall attività dei sistemi neuronali a proiezione diffusa noradrenergici, serotoninergici, colinergici e istaminergici. Lo stato di veglia è controllato dall attivazione dei sistemi catecolaminergici e colinergici, mentre lo stato di sonno lento è controllato dalla serotonina. La rete neuronale noradrenergica è deputata al controllo della vigilanza e dell attenzione. L attività di questi neuroni è aumentata nello stato di veglia ed è ridotta durante il sonno. L effetto della NA sulle funzioni sonno-veglia è mediato da recettori α. In particolare, la stimolazione dei recettori α 1 nelle aree di proiezione promuove lo stato di veglia, mentre la stimolazione degli α 2 nel locus coeruleus induce sedazione.

7 Effetti centrali della noradrenalina Controllo del tono dell umore e patogenesi della depressione Regolazione del comportamento alimentare A livello dell ipotalamo esiste una densa innervazione noradrenergica regola i meccanismi di inizio dell assunzione di alimenti. La stimolazione dei neuroni noradrenergici afferenti al nucleo paraventricolare induce aumento dell ingestione di cibo (α 2 ). La stimolazione dei neuroni noradrenergici afferenti al nucleo perifornicale inibisce l assunzione di cibo (β 2 )

8 Effetti centrali della noradrenalina Controllo dell attività simpatica Il sistema dei nuclei tegmentali laterali e soprattutto del nucleo del tratto solitario riceve fibre provenienti dai barocettori e chemocettori aortici e carotidei e controlla l attività del simpatico. La stimolazione di recettori α 2 localizzati in questi nuclei diminuisce l attività dei neuroni noradrenergici efferenti e quindi riduce il tono simpatico periferico

9 LE CATECOLAMINE

10 BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE Dopamina tirosina idrossilasi DOPA decarbossilasi Tirosina DOPA Dopamina β-idrossilasi Noradrenalina metiltransferasi Adrenalina

11 LA SINAPSI NORADRENERGICA * * * *

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13 RECETTORI PER LE CATECOLAMINE Studi di tipo funzionale hanno inizialmente identificato due diversi recettori per le catecolamine (Ahlquist 1948). Studio della potenza di alcuni composti nel dare contrazione o rilassamento delle muscolature lisce La NA è più potente della A e dell ISO nel dare contrazione La A a basse dosi è più potente nel dare rilassamento della NA e l ISO dà solo rilassamento Contrazione delle muscolature lisce NA > A >> ISO Rilassamento delle muscolature lisce ISO > A > NA

14 RECETTORI PER LE CATECOLAMINE Sono stati definiti α i recettori che mediano la contrazione Sono stati definiti β i recettori che mediano il rilassamento Epinephrine Norepinephrine

15 RECETTORI PER LE CATECOLAMINE Studi di tipo farmacologico Negli anni 70 lo sviluppo di farmaci agonisti del recettore α ha suggerito l esistenza di eterogeneità nell ambito di questi recettori. Fenossibenzamina: recettori α 1 postsinaptici giunzionali Clonidina: recettori α 2 presinaptici recettori α 2 postsinaptici extragiunzionali

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17 RECETTORI PER LE CATECOLAMINE Gli studi molecolari di cloning hanno messo in evidenza l esistenza di 10 recettori diversi per la NA In particolare sono state definite tre famiglie eterogenee: α 1 : α 1A, α 1B, α 1C, α 1D α 2 : α 2A, α 2B, α 2C β: β 1, β 2, β 3

18 RECETTORI PER LE CATECOLAMINE Famiglia Sottotipi Trasduzione α 1 α 1A IP3/DAG α 1B IP3/DAG α 1C IP3/DAG α 1D? α 2 α 2A camp; K Ca α 2B α 2C β β 1 camp β 2 β 3 camp; Ca camp camp camp

19 Distribuzione e funzione dei recettori α 1 OCCHIO muscolo radiale dell iride contrazione MUSCOLATURA LISCIA VASALE arteriole e vene contrazione MUSCOLATURA LISCIA ORGANI stomaco rilassamento intestino: pareti rilassamento sfinteri contrazione tratto genitourinario FEGATO SNC contrazione glicogenolisi stato di veglia

20 Distribuzione e funzione dei recettori α 2 Terminazioni noradrenergiche inibizione liberazione NA (α 2A ) Stomaco Gangli intramurali inibizione liberazione Ach e rilassamento (α 2A ) Arteriole contrazione (α 2A ) Rene, tubuli prossimali diminuzione escrezione Na (α 2A, α 2C ) Pancreas Piastrine SNC diminuzione secrezione di insulina aggregazione sedazione aumento assunzione di cibo diminuzione del tono simpatico

21 DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DEI RECETTORI β 1 CUORE Nodo SA Atrio Nodo AV Hiss-Purkinje Ventricolo aumento della frequenza aumento della contrattilità aumento della velocità conduzione aumento dell automatismo aumento della velocità di conduzione aumento dell automatismo aumento contrattilità aumento velocità di conduzione aumento automatismo RENE Apparato juxtaglomerulare aumento della secrezione di renina

22 DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DEI RECETTORI β 2 VASI arteriole: coronarie vasodilatazione muscoli scheletrici polmonari renali MUSCOLATURE LISCE stomaco intestino bronchi FEGATO SNC rilassamento glicogenolisi inibizione assunzione di cibo

23 DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DEI RECETTORI β 3 TESSUTO ADIPOSO lipolisi

24 FUNZIONI DEI RECETTORI PER LE CATECOLAMINE sympathetic activity

25 Meccanismi molecolari attivati dai recettori β 1 nel cuore miocardio Cellule pace-maker

26 Meccanismi molecolari attivati dalle catecolamine nei vasi

27 Effetti delle catecolamine sui vasi Variano a seconda dei distretti e sono mediati da recettori α 1, α 2A e β 2 Distretto cutaneo: vasocostrizione α 1 giunzionali α 2A extragiunzionali Muscoli scheletrici: vasodilatazione β 2 Rene: vasocostrizione α 1 e α 2A Distretto splancnico vasodilatazione β 2

28 Effetti renali delle catecolamine Tubulo prossimale diminuzione del flusso diminuzione dell escrezione di Na α 2A, α 2C Apparato juxtaglomerulare aumento secrezione di renina β 1

29 Effetti delle catecolamine sulle muscolature lisce Intestinale rilassamento diretto β 2 Bronchi Stomaco rilassamento indiretto α 2A nei gangli intamurali che inibiscono la secrezione di Ach Sfinteri contrazione α 1

30 Farmaci attivi sui recettori α Agonisti α 2 agonisti Clonidina Alfa-metil-DOPA terapia dell ipertensione Antagonisti α antagonisti non selettivi Fentolamina Fenossibenzamina α 1 antagonisti Prazosina Terazosina terapia del feocromocitoma terapia dell ipertensione

31 Farmaci attivi sui recettori β Agonisti β agonisti non selettivi Isoproterenolo Dobutamina β 2 agonisti Salbutamolo arresto cardiaco asma Antagonisti β-bloccanti non selettivi ipertensione, angina, glaucoma Propranololo Timololo β 1 -selettivi ipertensione, angina, aritmie Metoprololo Atenololo

32 Farmaci che agiscono sulla sinapsi noradrenergica Inibitori delle MAO Inibitori del trasportatore della NA antidepressivi antidepressivi

33 From: Pierce,KL, Premont RT, Lefkowitz RJ, Nat Rev Mol Cell Biol 3, 2002

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