ISOIMMUNIZZAZIONE INGRAVIDANZA. Avverto i lettori che si capisce veramente molto molto molto poco.

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1 Lezione di ginecologia del 07/05/2003, ore 13:30/!5:30. Dott.sa Vergani?. ISOIMMUNIZZAZIONE INGRAVIDANZA. Avverto i lettori che si capisce veramente molto molto molto poco. La questione delle infezioni in gravidanza riguarda sostanzialmente tre problematiche: 1) Immunizzazione relativa al fattore Rhesus (Rh); 2) Sensibilizzazione ad altri Ag eritrocitari; 3) Immunizzazione piastrinica HPA1. Isoimmunizzazione in gravidanza significa di fatto che la madre, a causa di antigeni fetali, che lei in genere non ha, sviluppa un immunizzazione, il suo sistema immune produce Ab contro questi Ag non suoi di derivazione fetale. Le sensibilizzazioni alle quali una donna può andare incontro in gravidanza, la più importante, anche in termini di numero è quella per il fattore Rh; poi ci sono tutta una serie di sistemi antigenici di superficie meno espressi (C, ) e poi anche Ag di superficie che stanno sulle piastrine dotate di particolari Ag come ad esempio l HTO1 che è molto diffuso, che possono creare in donne mancanti di quell antigene un problema di immunizzazione per passaggio, per contatto di sangue tra la mamma e il bambino. Noi in questa trattazione ci riferiamo all Rh perché è la più significativa e poi al modello che si può ripercorrere per tutte le altre immunizzazioni. L antigene Rh è un complesso di geni costituiti da 8 alleli (non da sapere), in un sistema formato da Cc, Dd, Ee. Il genotipo generalmente è dato da una coppia di geni e quello scritto qui è quello che nella nostra società riveste una percentuale dell 80%. Sappiamo anche dove si trova il locus genico in cui è codificato l antigene: sul braccio corto del cromosoma 1. Ci sono due strutture distinte che sono adiacenti una all altra sul cromosoma. Praticamente c è un sistema Rh Cc/Ee e un sistema Rh D. Ci sono due geni diversi: uno che codifica Cc/Ee ed uno che codifica l antigene D. Allora sappiamo che gli individui D negativi mancano proprio di questo pezzettino di gene nel locus RH D, naturalmente su entrambi i cromosomi. Quindi i soggetti negativi hanno una delezione per il gene D su entrambi i bracci corti d tutti e due i cromosomi 1. Allora che cosa è l isoimmunizzazione? E un individuo che mancante dell Ag D (Rh -), esposto all antigene stesso può immunizzarsi. L isoimmunizzazione richiede sempre due esposizioni all Ag ; la prima esposizione dà una risposta immune con la produzione soltanto di IgM. ( molto importante per la gravidanza, ma anche per la malattie emolitiche in genere), poi ci sarà una seconda esposizione che darà una risposta immune secondaria, generalmente molto più potenziata e aggressiva con produzione di IgG. Quanto sangue serve Rh + perché un paziente mancante dell Ag D si immunizzi? Si è visto che bastano 0,25 ml; quindi poco per dare una produzione di IgM, almeno la prima volta. Quale è l incidenza dei soggetti Rh che hanno cioè una delezione del gene D? nella popolazione bianca i soggetti negativi sono il 15%, 5-8% nei neri, 1-2% per gli asiatici ed indiani d America. Si capisce bene come sulla razza bianca questo fenomeno sia abbastanza consistente perché avremo il 15% di donne europee bianche con Rh -, che avranno inoltre l 85% di probabilità di sposare un uomo Rh+, quindi al fine della procreazione non è un problema del tutto irrilevante. Naturalmente ricordiamo che gli individui positivi sono la somma degli eterozigoti e degli omozigoti, quindi gli individui che hanno sul locus genico del D tutte e due D (D/D) e quelli che hanno D/d. Come sarà il figlio di una madre Rh che ha sposato un padre omozigote piuttosto che eterozigote? Se il padre è eterozigote tutti i figli avranno Rh +, quindi da una donna negativa abbiamo il 40% di nati con Rh+ (siccome l omozigosi è del 40%). Se invece siamo nel 60% di eterozigosi, abbiamo la metà delle probabilità di avere dei bambini negativi. Quindi praticamente senza conoscere il genotipo del padre, una donna Rh- che sposa Rh+ ha una buona probabilità (70%) di avere un bambino Rh +. Che cosa causa l immunizzazione Rh in gravidanza? Naturalmente il feto deve essere Rh+, cioè avere degli eritrociti con l Ag D+-, quindi la madre deve essere Rh -. La seconda condizione necessaria è che ci siano un numero sufficiente di eritrociti fetali che entrano nella circolazione materna, in modo da indurre nella madre isoimmunizzazione

2 (0,25 ml per risposta primaria). La terza condizione è che la madre deve avere un immunocompetenza tale da produrre Ab diretti contro l Ag D-. Allora se sono sufficienti 0,25 ml, in realtà questo può non avvenire per un passaggio transplacentare di maggiori quantità! Nell arco della gravidanza le quantità di passaggio di eritrociti da madre a feto sono un sacco di cellule che arrivano a quantità superiori di questo 0,25ml, però non i tutti i casi si ha immunizzazione. Perché malgrado ci sia un passaggio di sangue superiore a 0,25 ml non in tutti i casi si ha un isoimmunizzazione? Perché in gravidanza che è una situazione di particolare immunità tra madre e bambino ci sono dei fattori di tolleranza che sono : 1) Alto livello di corticosteroidi nel sangue materno. 2) Minor risposta immunologia (quindi > tolleranza) proprio tipica dello stato gravidico (infatti alcune malattie immuni hanno proprio nella gravidanza il loro momento di manifestazione). 3) Se questi eritrociti fetali arrivano nel sangue materno, abbiamo detto che sulla superficie del globulo rosso non c è soltanto l AG D ma ce ne sono altri e c è anche il gruppo AB0; quindi se un eritrocita, per esempio, di gruppo A entra nella circolazione di una donna che ha gruppo 0 (bambino A+, madre 0-)naturalmente nel gruppo 0 sono presenti degli Ab antia, antib, sono molto potenti e sono normalmente presenti nella circolazione dei soggetti, quindi distruggerà il globulo rosso perché il gruppo è più potente dell Rh e quindi minimizzerà, una volta che il globulo rosso è distrutto, la quota di sangue che può avere un potere antigenico e quindi immunologico per la madre. Un altra cosa interessante è che si è visto esistere un interazione allelica tra il C/D/E cioè questi tre geni che poi determinano insieme tutto l antigene. Si è visto ad esempio che i soggetti con questo genotipo, fatto da una coppia di alleli che è il più frequente, Cde/CdE, esprimono in minor misura il D, rispetto ad individui con cde/cde. Quindi è vero che una piccolissima quantità di sangue può far si che eritrociti Rh+ vadano ad immunizzare, però è vero che in gravidanza esistono diversi fattori che permettono una tolleranza maggiore di questa situazione di madre Rh+ e bambino Rh-. Allora abbiamo detto però una della condizioni perché il problema si ponga è che ci sia un emorragia transplacentare tra feto e madre. E i globuli rossi hanno accesso alla circolazione materna in molti momenti e questo passaggio si verifica maggiormente nel parto. E si è visto che il parto dà nella donna - con il figlio + un immunizzazione nel 15-50% dei casi; quindi non in tutti però in una bella quota. E ci sono dei fattori che sono favorenti l immunizzazione, ad esempio nel parto cesareo in quella zona che noi chiamiamo cerniera o giunzione corion deciduale, tra il corion e il feto c è il seno marginale dove arriva il sangue della mamma e la decidua, quindi più scambio c è tra il seno marginale e le cellule del corion che scambia e la decidua della madre. Capite che si può cruentare i vasi di connessione vicino alla zona deciduo coriale e ciò pone un maggior passaggio di sangue tra madre e bambino. Anche il secondamento della madre, cioè rimuovere normalmente la placenta causa un trauma diretto proprio su questa zona di connessione tra feto e madre, anche un raschiamento per un emorragia o per un secondamento incompleto dopo il parto e anche per un problema di distensione uterina e anche di quantità di placenta che con i gemelli è esattamente il doppio; nelle donne che hanno gravidanze multiple sembra su tutti e due i feti la condizione di omozigosi o quando il padre è omozigote Rh+(?). Come possiamo identificare la presenza di eritrociti fetali nel sangue materno? Con un test che è il test di Kleihauer di reazione acida, si mette sul sangue della mamma questa sostanza acida che permette di determinare gli eritrociti fetali, poi con l eosina vengono colorati, nel momento in cui con questo test noi vediamo la presenza di eritrociti fetali possiamo anche contarli (nell esempio proposto si ha l 11% di E.F nella circolazione materna ed è tantissimo perché corrisponde per un feto a termine a 450cc di sangue fetale; quindi qui c è stata un emorragia feto-materna, un passaggio di sangue feto-materno passivo). E ben tollerato in un dato gene (?), ed è considerato sotto il livello di soglia di emorragia tra mamma e bambino quando la presenza di eritrociti nel sangue della mamma è inferiore al 3%. Quindi 3% è considerato il rischio di emorragia non c entra con l immunizzazione o meno, è per capire come si può fare per capire che contaminazione c è stata tra madre e bambino. Però oltre il parto, anche per poter quantificare il tipo, la quantità di sangue, ci sono altre situazioni cliniche che determinano l immunizzazione. Il parto è la più importante, però non è l unica e queste situazioni sono: 1) L aborto spontaneo che è il 3%. E superiore il rischio nell aborto indotto, ad esempio interruzione volontaria di gravidanza, perché nell aborto spontaneo c è una forte??????? precoce e nell aborto indotto perché il feto è vivo, la circolazione è attiva

3 rispetto all aborto spontaneo dove la circolazione può essere ridotta o comunque non attiva. Gli Ag di superficie dei globuli rossi si esprimono dalla 6 settimana in poi, quindi quando l aborto è molto precoce non hanno potere antigenico, però dalla 6 settimana questo avviene. 2) Nella gravidanza extrauterina è raro ma c è la possibilità di passaggio di sangue e di eritrociti tra feto e madre. 3) Tecniche invasive (prelievo di villi coriali, CVS, amniocentesi ) 3-5%. 4) Soprattutto è presente, poi un immunizzazione, per così dire spontanea, nel terzo trimestre della gravidanza. Cioè man mano che ci si avvicina al parto, non come il parto stesso ma c è tuttavia un 1-6% di probabilità che ci sia l immunizzazione. 5) Se noi transfondiamo con G.R. non compatibili una donna con Rh con Rh +, tanto per vedere il confronto, l immunizzazione non è mai al 100%, però va dal 55% all 80%. Ovviamente si cerca di evitare un evento del genere, però può capitare soprattutto nei casi di emorragia grave. Come si può evitare l immunizzazione? E possibile? Si oggi si può. Non lo è stato fino al Nello stesso anno sono stati introdotti da due ricercatori Newyorkesi e londinesi, che hanno in corso di sperimentazione sui topi, partendo dalla scimmia, avevano visto che stimolando il sistema immunitario dei topi, poi prelevando il siero con gli Ab ed infondendo una??????? nell essere umano, si poteva prevenire l immunizzazione. Tutto ciò consiste nel somministrare alla madre degli Ab e questi Ab presenti nel circolo materno prevengono la sensibilizzazione attiva per soppressione della risposta immune anticorpale. Naturalmente questi anticorpi danno azione temporanea perché tutte le Ig durano mediamente da 1 a 6 mesi e dopo sei mesi sono sicuramente distrutte. Purtroppo queste Ig hanno ridotto drasticamente l incidenza di isoimmunizzazione Rh, ma tuttavia non le hanno annullate perché tante volte ci sono violazioni dei protocolli. Esempio arriva una donna per una minaccia d aborto per un emorragia d aborto a 13 settimane. svolgo accurato esame ginecologico, esami strumentali, ecografia, non la ospedalizzo e dopo avere verificato che non ci sia nulla di anomalo la mando a casa. E se non si chiede che gruppo ha? Queste sono tipiche violazioni di protocollo che portano a casi di isoimmunizzazione perché le pazienti sono sconosciute. Oppure capita che viene prescritta in cartella l immunoprofilassi perché la madre è e il bambino + e l infermiera si dimentica Quindi abbiamo questa isoimmunizzazione passiva che ha ridotto drasticamente l incidenza di quella attiva, ma ha delle regole precise; dà inoltre una immunizzazione temporanea e non per sempre. Esistono delle violazione di protocollo come quelle viste fino ad ora e infine ci possono essere donne verso le quali non è efficace. Come è il protocollo di protezione? Dobbiamo somministrare Rh Ig a queste donne entro 72 ore dall evento e, poiché molti protocolli sono tutti inglesi, da noi questa cosa non l abbiamo attuata; come abbiamo visto i due momenti più importanti della gravidanza sono il parto ma anche il terzo trimestre (ricordate il rischio 1,6 di immunizzazione nel terzo trimestre), quindi molti protocolli prevedono la somministrazione di Rh Ig a donne negative con figli positivi entro le 72 dal parto di un bambino positivo e alla ventottesima settimana a donne con Rh negativo con partner con Rh positivo, quindi dove la probabilità è alta anche senza studiare il genotipo (70% di probabilità di avere bambino positivo). Applicando questo protocollo l incidenza di isoimmunizzazione per il 70% del 15% di donne negative si è ridotta allo 0,3%. L immunizzazione Rh diventa una condizione abbastanza rara e nei centri come il nostro dove si fa diagnosi e terapia fetale vediamo che nella maggior parte degli ospedali ci sono pochi casi tutti concentrati. Come viene fatta questa protezione? Viene fatta con le Ig,a che dosaggio? Si è stabilito che bisogna somministrare circa 10 mg di Ig per ml di sangue quindi questi 300 mg sono stati stabiliti prevedendo una quantità discreta di 30 ml di sangue passato tra madre e feto; perché andando a fare il test di Kleihauer. su donne a termine si è dimostrato che questa dose è ampiamente protettiva perché di solito il passaggio madre bambino è inferiore ai 30 ml, però ecco quello che dicevo prima riguardo alle violazioni del protocollo, nel caso in cui una emorragia transplacentare sia massiva per quelle cause che abbiamo detto prima, con un secondamento manuale, 300mg può essere sufficiente. Perché se il sangue fetale anziché 30 è 60 ml ce ne vuole il doppio della dose altrimenti questa nostra dose standard che è esagerata quasi quasi per la quantità normale di un parto spontaneo però è inefficace. Se non usiamo questa attenzione è finita! La nostra protezione è inefficace.

4 Adesso vediamo le tipologie delle nostre donne e vediamo come ci comportiamo durante la gravidanza: Abbiamo una donna negativa con Ab negativi alla prima gravidanza che non si è mai immunizzata; ci possono essere donne positive alla prima gravidanza? Eh! purtroppo sì perché ci può essere una fase in cui donne, diventate grandi, che erano state premature avevano avuto trasfusioni di sangue e la cura e l attenzione per quanto riguarda la compatibilità è più sicura negli ultimi 25 anni, per cui si trovano ancora adesso donne trasfuse o per una complicanza neonatale o perché avevano avuto una prematurità; comunque una donna negativa che non ha Ab, se il padre è negativo la possibilità è certa non serve fare il test non ha nessun problema Una donna negativa con Ab negativi e marito positivo: naturalmente sapremo che sarà negativa perché fa uno screening all inizio della gravidanza e a 28 settimane, rimasta ancora negativa, a questo punto molti centri eseguono qui un immunoprofilassi. Comunque una donna che è negativa alla 28 settimana continua a fare uno screening mensile a meno che non faccia un immunoprofilassi, quando il bambino nascerà si controllerà il neonato, se il bambino è negativo nessuno problema, se il bambino è positivo, invece, farà una dose, abbiamo detto 300mg, entro le 72 ore e, nei casi di emorragia, di crearla in un ora quindi abbiamo 72 ore di tempo per verificare la quantità di emorragia feto-materna ed eventualmente procedere come detto prima facendo il conto di 10 mg per ml e procedere o a una seconda somministrazione o a una somministrazione aggiuntiva. Naturalmente andrà fatta l immunoprofilassi in tutti i casi di rischio immunogeno come nel caso di un aborto spontaneo o provocato, nel caso di una tecnica invasiva come ad esempio l amniocentesi o il CVS. Vediamo una donna che arriva all inizio della gravidanza ed è negativa e che è portatrice di Ab. La presenza degli Ag fetali che abbiamo detto esserci un passaggio significativo dopo la 28 settimana ma questa comunicazione madre-bambino c è sempre,è anche una piccolissima quota di Ag fetali, mentre per la risposta immune primaria ci vuole una discreta quota, per la risposta immune secondaria, è sufficiente molto poco. Quindi tutto il trucco qui è ridurre la risposta immune primaria perché quando c è una risposta immune primaria è sufficiente una quota piccolissima di Ag per dare subito una risposta immune secondaria. Il problema è che nella risposta immune secondaria purtroppo, quindi anche una donna che si immunizza alla prima gravidanza, tra 28 settimane il termine qui non succede praticamente nulla perché il feto è nell ambito della risposta immune primaria però nella risposta immune secondaria il problema è che gli Ab prodotti sono IgG e mentre le IgM non attraversano la placenta, le IgG sono molto più piccole e la attraversano e determineranno una risposta, un complesso Ag-Ab, e il legame di questi Ab all Ag Rh del G.R. fetale determinerà l emolisi. Quindi ecco da dove arriva il danno fetale, sempre da una risposta secondaria In una donna che si è anche immunizzata in una prima gravidanza o per un altro evento etc. e che in una seconda gravidanza, a causa di questa risposta spontanea queste IgG attaccano il G.R. fetale portando all emolisi che,a sua volta, porterà all anemia e a dei prodotti di degradazione correlati all emolisi stessa come la bilirubina, però la bilirubina durante la gravidanza è un problema neonatale ; la bilirubina ha un ottima clearance attraverso la placenta che è in grado di eliminarla tutta e pertanto non c è pericolo che il bambino spari in utero questi prodotti di degradazione. Allora se c è un emolisi fetale il processo emolitico è modesto perché la quantità di Ag e Ab possono essere modesti, il bambino può compensare tranquillamente con un eritropoiesi aggiuntiva midollare, epatica ed anche placentare quindi con la placenta il feto è in grado di supplire un modesto processo emolitico però se l anemia è severa che cosa succede? Si ha un idrope fetale e di conseguenza la morte. Sono due i processi combinati che portano a quest idrope fetale: un processo è l emolisi profusa che porta ad anemia severa (nell anemia severa si arriva rapidamente ad uno scompenso cardiaco ad alta gittata per la tachicardia e il tentativo di compenso e questo scompenso cardiaco ad alta gittata porta il feto ad una cardiomegalia ed ad un effusione pericardica che determina un ulteriore aggravamento dello stato di contrattilità cardiaca ). Una delle prime cose che si vede in utero dell anemia è proprio il versamento pericardico, quindi il primo processo che porta all idrope è uno scompenso cardiaco; il secondo processo invece deriva dal fatto che l anemia severa induce un eritropoiesi, l eritropiesi nel feto è attuata dalla placenta, ma soprattutto dal fegato che si trova dover funzionare come organo eritropietico e ridurrà la produzione di proteine,

5 quindi avremo un feto ipoprotidemico e questi fattori porteranno ad un problema di scambi e quindi per esempio a comparsa di ascite. Insieme all ascite c è una compromissione anche del sottocute, si ha un aumento netto, guardate questa è la vena cava inferiore,guardate questo feto ascitico ha praticamente a causa delle difficoltà del ritorno venoso a causa dell insufficienza cardiaca, questo circolo e questa stasi periferica dovuta all idrope comporta anche, vuoi per la stasi, vuoi perché anche la placenta è coinvolta nel processo eritropietico si ha anche idrope da placenta. Cosa sono le conseguenze feto- neonatali? Sono bambini che grazie a Dio non vediamo più, morti per idropi con asciti imponenti, edema di tutto il sottocute; nei bambini invece non morti, idropici la cute inizia quel processo di esfoliazione dovuto all aumento del volume addominale ed assume colore ipercromico simile a quello dell ittero. Quali sono i problemi di questi bambini? I problemi sono moltissimi. Il primo problema che deriva dall ascite e si somma all anemia è il problema respiratorio dal punto di vista dell ossigenazione e da un punto di vista meccanico; il secondo problema abbastanza importante è che se l ittero non viene corretto nel momento in cui il feto nasce il bambino può avere un danno cerebrale notevole. Queste sono le conseguenze della malattia. Se noi abbiamo una pz. Rh negativa che degli Ab dobbiamo sorvegliarla in modo particolare, il titolo anticorpale è considerato negativo, cioè c è immunizzazione ma non rischio, se il titolo è inferiore a 1:4, mentre se il titolo è superiore a 1:4, naturalmente se il padre è negativo con paternità certa, sempre come prima il problema non si pone, invece se il padre è positivo bisogna tenere controllato il titolo mensilmente fino alla 28 settimana, quindicinalmente dopo la 28, se il titolo rimane inferiore a 1:8 siamo nell ambito di sicurezza, se invece è superiore a 1:8 allora nel tempo si sono fatti interventi differenti per arrivare alla cura dell anemia fetale. Amniocentesi seriate sono state fatte dagli anni 70 agli anni 90, unico strumento che avevamo prima per sapere se il bambino era anemico o meno, negli anni 90 abbiamo cominciato con lo sviluppo e miglioramento delle immagini, abbiamo imparato anche a riconoscere i segni dell anemia e dal 2000 abbiamo visto che è possibile sapere se un feto è anemico o meno solamente dallo studio del flusso dell arteria cerebrale media e dall 80 in poi abbiamo la possibilità di determinare mediante la funicolocentesi, quindi con un prelievo di sangue fetale, il vero grado di anemia. Negli anni in cui la funicolocentesi non era disponibile molti studi avevano proposto di studiare il genotipo maschile del marito e se il partner era eterozigote andare a determinare inizialmente quando non avevamo ancora la PCR, adesso è possibile determinare con la PCR sul DNA delle cellule amniotiche il fattore Rh del feto, direttamente prelevando il sangue dal feto, attualmente si può fare prelevando liquido amniotico, determinare se il feto è Rh positivo o negativo, perché naturalmente nel caso di eterozigosi in un feto negativo gli Ab materni, però che cosa si è visto? Tutte queste tecniche espongono ad un rischio di immunizzazione e quindi se questo tranquillizzava un gruppo di pz., quel 30% di bambini positivi in donne che avevano un partner eterozigote, si andava a creare un problema in tutti gli altri e quindi, anche se è riportata nei testi, è una tecnica oggi abbandonata nei centri specializzati. Cosa si fa con amniocentesi seriate? Il signor Liley nel 1961 aveva determinato la densità ottica normale del liquido amniotico e che la bilirubina causava degli shift della densità spettrofotometrica, quindi con uno spettrofotometro aveva visto quale era la densità ottica del liquido normale e piano piano i vari gradi a seconda della percentuale di bilirubina che c è sempre nel liquido amniotico perché il feto la produce, però era andato a vedere che era patologica quando questa densità spettrometrica aveva raggiunto un picco a 450 mm; ha stabilito praticamente i gradi dell emolisi prendendo soggetti su cui poi erano state fatte correlazioni dirette sul sangue del feto oppure sull andamento della gravidanza tra contenuto di bilirubina normale, zona intermedia, zona incerta, zona di bambino affetto, compresenza di emolisi, zona di emolisi grave, casi in cui il rischio di morte fetale è molto elevato. Quindi una donna con Ab positivi poteva essere controllata andando a verificare la percentuale di bilirubina contenuta nel liquido amniotico, con questo test che studia il delta alla banda 450 (DOD 450 ). Dagli anni 90 abbiamo cominciato a rilevare anche i segni indiretti dell anemia fetale e questi segni indiretti sono : 1. scompenso ad alta gittata con cardiomegalia e versamento pericardico ed epatosplenomegalia; 2. aumento di pressione nella placenta; 3. edema del sottocute; 4. ascite. Quindi con le ecografie seriate si è andati a catalogare degli organi target per l anemia potendo limitare l uso dell amniocentesi, quindi se il feto all ecografia non aveva segni di anemia era

6 possibile ritardare finché si poteva l utilizzo dell amniocentesi, per evitare di esporre il feto ad un ulteriore rischio di immunizzazione per il passaggio di Ab feto-madre. fino agli inizi del 2000 lo schema i trattamento di queste pz. era: ecografie seriate, misurazione degli Ab con il test di Coombs indiretto, in presenza di segni di anemia l amniocentesi (non più amniocentesi seriate) e il continuo in base alla zona in cui si trova il livello di bilirubina; quindi nella zona 1 che è quella a emolisi non significativa l amniocentesi può essere ripetuta dopo due o quattro settimane, nella zona 2, che è una zona di incertezza, che può essere precedente ad uno stato di anemia grave va ripetuta dopo una settimana, nella zona 3, che è una zona in cui l anemia è presente in modo grave è indicato prelevare il sangue dal funicolo per procedere eventualmente, nel caso in cui l Ht sia inferiore al 30%, alla trasfusione totale piuttosto che a una rivalutazione perché trovata la zona 3 non è detto che necessariamente il bambino sarà anemico; naturalmente nella zona 3 con ascite mi preparo già alla trasfusione di sangue compatibile. In questi ultimi anni si è vista una cosa molto interessante, studiando il flusso ematico nella cerebrale media, la cui velocità sarà molto alta in un anemico perché il sangue è molto fluido, siccome la circolazione cerebrale è molto ben campionabile, si è osservato che nei feti anemici c era un picco sistolico che nessun altro feto raggiungeva. Si è visto che nei bambini non anemici il picco sistolico nella cerebrale media era maggiore rispetto ai bambini modestamente anemici o non anemici. E stato messo a punto un grafico in cui in base a dove si posiziona il picco sistolico noi possiamo ricavare il deficit di Hb. Quindi andando a guardare il valore della velocità sistolica nel vaso è possibile determinare il grado di anemia. Di fatto poi quando io vedo una cerebrale patologica con questa tecnica anche senza ascite o altri segni detti prima, io preparo già il sangue per trasfusione e utilizzo una sola tecnica senza bisogno di ricorre anche alla funicolocentesi, così da limitare al minimo gli interventi aggressivi. Per quanto riguarda la trasfusione facciamo l esempio di un feto di 28 settimane che più o meno pesa 1 kg che ha un ematocrito di 20 (normale deve superare i 40), con 40 di Ht si può calcolare che il bambino perde 1 punto al giorno, in 10 gg circa arriva a 30 e in 20 gg arriva a 20. Per riportare questo feto a 40 di Ht occorrono circa 40 cc di sangue (come non si sa!). Quale è la sopravvivenza di questi bambini che vengono trasfusi? E molto buona, è dell 84%. Ma la cosa veramente importante è che nei feti non idropici con anemia la sopravvivenza arriva al 94% e nei feti idropici la sopravvivenza è del 74%. Bisogna poi considerare che per ogni procedura c è un rischio di perdita fetale e questa è stimata dall 1% al 3% per ogni feto idropico. E questo è importante perché se io ho un feto anemico a 36 settimane da fare nascere c è un rischio alto per questa tecnica su un feto che può sopravvivere bene. Quindi diciamo che il punto di confine della trasfusione fetale è 34 settimane. E molto più grave il rischio di nascita di un feto idropico a termine che un bambino di 32 settimane senza malattia. Quindi si è stabilito che io effettuo trasfusioni ripetute fino alla 35 settimana. Naturalmente questo comporta dei vantaggi tracci quello di poter nascere alla 35 settimana. Ma la funicolocentesi è stata introdotta a metà degli anni 80. Prima cosa si faceva? Si posizionava un catetere nell addome del feto e la trasfusione veniva fatta per via intraperitoneale. Quindi per arrivare a una conclusione sulla isoimmunizzazione: l immunoprofilassi ha sicuramente ridotto al minimo il rischio di questa complicanza in gravidanza ; interventi nei casi che abbiamo avuto hanno portato molto frequentemente alla cura vera e propria, riducendo i rischi di peggiorare l immunizzazione. Esiste un modello storico molto interessante da percorrere nel caso di tutte le malattie fetali che ci dice di: 1. Potenziare le tecniche non invasive (es.: ecocardio Vs cateterismo); 2. Non desistere mai dal curare. DOMANDA: altre tecniche di terapia fetale? Sicuramente esistono patologie curabili attraverso interventi medici effettuati sulla madre, attraverso la placenta (digitale data alla madre che dà una cardioversione del feto in utero). Somministrazione per esempio di cortisonici alla madre nel caso di deficit enzimatici autosomici recessivi che impediscono la normale catena di sintesi ormonale. I modelle come questi e altri ci sono ma il problema è capire il beneficio che si può ottenere da esse e quale vita futura avrà il bambino.