Lo studio del linfonodo sentinella nel carcinoma della mammella Analisi di 235 casi e revisione della letteratura

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1 Lo studio del linfonodo sentinella nel carcinoma della mammella Analisi di 235 casi e revisione della letteratura ANDREA BALLARIN,ZENO FRANCHINI,CARMELO D ATRI,ROBERTO MARCHI,UMBERTO TEDESCHI Chirurgia Generale I - Ospedale Civile Maggiore - Verona Corrispondenza a: Dott. Umberto Tedeschi - Chirurgia Generale I - Piazzale Stefani, Verona Riassunto La biopsia del linfonodo sentinella (BLNS) nel carcinoma della mammella si è rapidamente e precocemente diffusa nella pratica clinica. Attualmente esistono ancora pochi studi prospettici randomizzati, il tasso di falsi negativi è variabile e non è ancora noto il suo ruolo sulla prognosi. L obiettivo di questo lavoro è la valutazione degli elementi della metodica del linfonodo sentinella che rimangono ancora non ben definiti, alla luce della letteratura e della nostra casistica. Da settembre 1999 fino a luglio 2005, sono state considerate 235 pazienti sottoposte allo studio del linfonodo sentinella. In 143 casi abbiamo utilizzato il radiotracciante, in 89 il radiotracciante associato a colorante vitale, in 3 il colorante. La procedura è stata eseguita in 224 casi in un tempo unico con esame estemporaneo del linfonodo sentinella (LNS). Le percentuali di identificazione ottenute sono del 97.9% con il radiotracciante, 100% con la metodica combinata e del 66.7% con il colorante vitale. Il LNS è risultato positivo in 52 casi; in 26 casi l esame estemporaneo ha correttamente predetto la positività del definitivo e in 172 ne ha correttamente predetto la negatività. Analizzando i dati e la letteratura vengono discusse indicazioni e metodo di esecuzione della BLNS. Parole chiave: carcinoma mammario, linfonodo sentinella Summary Sentinel lymph-node biopsy for breast cancer. Analysis of 235 cases and review of the literature. A. Ballarin, Z. Franchini, C. D Atri, R. Marchi, U. Tedeschi Sentinel lymph-node biopsy for breast cancer has been rapidly adopted in clinical practice. At the present time few prospective randomised studies exist, the false negative rate is variable and its role with regard to prognosis is not well known. Introduzione Lo studio del linfonodo sentinella (LNS) nel carcinoma della mammella è una tecnica che,nel giro di pochi anni,si è rapidamente e precocemente diffusa nella pratica clinica.nello stesso momento,e con la medesima rapidità,si è osservata un evoluzione delle sue indicazioni e delle modalità di esecuzione. Questa rapida diffusione è legata anche al fatto che spesso è la paziente a richiedere l applicazione della procedura,indotta dai mezzi di informazione di massa,in modo talvolta non corretto.bisogna però considerare che,attualmente,è stato pubblicato un solo studio prospettico randomizzato che ne definisce l attendibilità 1 e di un secondo studio prospettico in corso,il National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-32, 583

2 Chirurgia Italiana vol. 58 n. 5 pp sono stati presentati i risultati preliminari nel novembre Inoltre,il tasso di falsi negativi riportati negli studi che confrontano la biopsia del LNS con la linfoadenectomia ascellare completa è variabile e il ruolo che hanno questi falsi negativi nell influenzare la prognosi delle pazienti non è ancora definito,in quanto non sono ancora disponibili i risultati a lungo termine di studi clinici randomizzati tuttora in corso. La variabilità di dati può essere spiegata dal fatto che attualmente non esiste un univoco e ben preciso ordine di condotta.tuttavia,numerosi studi osservazionali sulle recidive linfonodali ascellari dopo biopsia del LNS risultato negativo hanno dimostrato che tale metodica risulta affidabile se condotta con indicazioni e metodi corretti 3-9 (Tab.I). L obiettivo di questo lavoro è la valutazione degli elementi della metodica del LNS che rimangono ancora non ben definiti,alla luce della letteratura e della casistica della Chirurgia Generale I dell Ospedale Civile Maggiore di Verona,al fine di nica.l età media è di 58 anni con un range da 31 a 84 anni.la media delle dimensioni del tumore primitivo,considerando l istotipo infiltrante,risulta di 13.3 mm di diametro con range da 4 a 30 e mediana di 12 mm.suddividendo il numero delle pazienti in relazione alla dimensione del tumore,si ottiene che 17 avevano un tumore minore o uguale a 5 mm,76 tra 6 e 10 mm,87 tra 11 e 20 mm e 23 tra 21 e 30 (Tab.II).Considerando i carcinomi in situ l estensione media risulta di 20 mm (5-75 mm). La sede della malattia a livello mammario è descritta nella Tab.II. In 9 casi la neoplasia è risultata essere multicentrica o multifocale. Per quanto riguarda l istotipo delle lesioni,153 sono stati i casi di carcinoma duttale infiltrante di cui 42 associati a rilevante (maggiore del 40%) componente in situ; 18 i casi di carcinoma lobulare infiltrante, 12 di carcinoma tubulare,5 di mucinoso e 2 di midollare.trentadue sono i carcinomi duttali in situ e 13 altri istotipi (Tab.II). Si sono considerati i seguenti criteri di esclusione: una pregressa chirurgia che possa alterare le connessioni linfatiche tra mammella e cavo ascellare,quali ampie asportazioni di tessuto mammario (maggiori di un quadrante) e interventi sulle strutture linfonodali ascellari o che prevedano un incisione ascellare (per esempio mastoplastica),una pregressa radioterapia a livello ascellare o mammario e una chemioterapia primaria.sono state escluse anche pazienti in gravidanza,accertata o presunta,e in allattamento (Tab.III). In tutte le pazienti arruolate si è valutata la negatività per metastasi dei linfonodi ascellari sia all esame obiettivo sia alla valutazione ecografica.nei casi dubbi si è prodefinire quale sia il modus operandi attualmente più corretto. Materiali e metodi A partire da settembre 1999 fino a luglio 2005,256 pazienti sono state sottoposte a biopsia del LNS presso la Chirurgia Generale I dell Ospedale Civile Maggiore di Verona. Al fine di apprendere la metodica, 21 di questi 256 casi sono stati eseguiti,prima di utilizzare routinariamente la procedura,procedendo allo svuotamento ascellare di principio dopo l identificazione e l asportazione del LNS.In 4 di questi casi il LNS è risultato essere metastatico.non si sono riscontrati casi di positività ascellare a fronte di un sentinella negativo; il tasso di falsi negativi è risultato quindi nullo.la percentuale di identificazione ottenuta è risultata del 95.2%,non essendo stato reperito il linfonodo in 1 solo caso. Esclusi i 21 casi per acquisizione della metodica,235 sono quindi le pazienti avviate allo studio del LNS con criteri di applicazione cli- The aim of this study was to evaluate the elements of sentinel lymph-node biopsy that have yet to be clearly defined, by reference to the literature and our own experience. From September 1999 to July 2005, we considered 235 consecutive patients undergoing sentinel lymph-node biopsy. We used the radioactive tracer in 143 cases, and the radiotracer combined with vital blue dye in 89 cases. Vital blue dye was used alone in only 3 cases. In 224 cases the sentinel lymph-node biopsy was performed in a single session, using frozen sections to evaluate the sentinel node. The identification rate obtained was 97.9% with the radiotracer, 100% with the combined procedure and 66.7% with vital blue alone. The sentinel node proved positive in 52 cases. The frozen sections correctly predicted the positive result of the definitive histopathological analysis in 26 cases and correctly predicted a negative result in 172. We discuss the indications and methods of sentinel lymph-node biopsy, analysing our own data and those reported in the literature. Key words: breast cancer, sentinel lymph node Chir Ital 2006; 58, 5:

3 Lo studio del linfonodo sentinella nel carcinoma della mammella Tab. I. Recidive linfonodali ascellari dopo biopsia del linfonodo sentinella risultato negativo. Autore Numero Periodo medio Recidive linfonodali pazienti di follow-up ascellari (%) (mesi) Badgwell DB (24-43) 0 (0) Giard S (0.1) Jeruss JS (1-98) 2 (0.3) Kokke MC (24-54) 1 (0.9) Langer I (12-64) 1 (0.7) Veronesi U (24-84) 3 (0.3) Zavagno G (0) Totale (0.2) Tab. II. Caratteristiche delle pazienti. Numero pazienti % Età anni anni anni anni oltre 71 anni Diametro < 6 mm del tumore 6-10 mm (infiltranti) mm mm Sede Quadranti esterni del tumore Quadranti interni Piano sagittale superiore Piano sagittale inferiore Area centrale Multicentrico/multifocale Istotipo Duttale infiltrante Lobulare infiltrante Tubulare Mucinoso Midollare Altri Duttale in situ puro microinfiltrante ceduto a una valutazione citologica tramite agoaspirato ecoguidato (Tab.III). Prima della biopsia del LNS 47 pazienti sono state sottoposte a Mammotome,27 a una tumorectomia, 7 a entrambe le procedure e 4 a tumorectomia seguita poi da un allargamento della pregressa exeresi perché la lesione neoplastica coinvolgeva o giungeva in prossimità dei margini. Il giorno precedente l intervento di asportazione del LNS,232 pazienti sono state sottoposte a iniezione a livello mammario,in sede intradermica sulla proiezione cutanea del tumore,di tracciante radioattivo e successiva linfoscintigrafia.solo in 3 casi di carcinoma duttale in situ (CDIS) all inizio della nostra esperienza non è stato utilizzato il tracciante radioattivo,ma solo il colorante vitale. Il radiotracciante utilizzato è costituito da microparticelle di albumina umana colloidale (Nanocoll ) marcata con Tc99m.La dose somministrata è di MBq in cc di volume.la sede di iniezione utilizzata è quella intra-subdermica in corrispondenza della proiezione cutanea della neoplasia se essa è palpabile.nei casi di lesioni non palpabili,la neoplasia è stata centrata con polvere di carbone e il tracciante iniettato in sede intrasubdermica in corrispondenza del punto di ingresso della traccia.nelle lesioni multicentriche/multifocali la via di somministrazione scelta è quella sub-periareolare. L acquisizione linfoscintigrafica iniziava entro 3-5 minuti dall iniezione.è stato così identificato il numero di linfonodi captanti e l ordine di captazione in caso di linfonodi sentinella multipli. Al momento dell induzione dell anestesia,in 92 pazienti sono stati 585

4 Chirurgia Italiana vol. 58 n. 5 pp Tab. III. Criteri di esclusione delle pazienti. Pregressa radioterapia sulla mammella o cavo ascellare Chemioterapia primaria (solo protocolli sperimentali) Pregressa biopsia ampia con escissione anche cutanea al quadrante supero-esterno Pregressi interventi ai linfonodi dell ascella Pregressi interventi con incisione ascellare (per esempio mastoplastica) Presenza di metastasi ai linfonodi ascellari evidenziate clinicamente ed ecograficamente (nei casi dubbi: conferma con citologia ecoguidata) Gravidanza o allattamento Il LNS è stato identificato e asportato in 231 casi su 235,con una perdioattività maggiore del 10% rispetto al più caldo,i linfonodi colorati e qualunque linfonodo sospetto per dimensione o consistenza identificato alla palpazione dell ascella.in accordo con la letteratura,abbiamo riservato l esame estemporaneo al massimo ai primi 3 linfonodi asportati e nei rari casi in cui ne sono stati rimossi altri,questi ultimi sono stati esaminati con metodica standard all esame definitivo. All inizio della nostra esperienza l intervento di ricerca e asportazione del LNS è stato sempre effettuato in anestesia generale,con esame estemporaneo del/i linfonodo/i asportato/i (224 casi).successivamente,nei casi a basso rischio per macrometastasi e,comunque,nei casi in cui l intervento a livello mammario era stato già effettuato e l esame istologico escludeva fattori di rischio,si è scelta la procedura in anestesia locale con esame istologico definitivo del LNS.Inoltre, nel nostro Centro,sono giunte 8 pazienti che erano state studiate presso gli ospedali di Villafranca e di Isola della Scala in cui,per motivi organizzativi,non è possibile effettuare la ricerca e lo studio del LNS. Queste pazienti hanno eseguito la sola biopsia del LNS in anestesia locale con valutazione istologica definitiva presso il nostro Centro e iniettati 2-3 cc di colorante vitale (Patent Blue V) in sede sub-periareolare.in 3 di questi 92 casi,come si è detto,il colorante vitale è stato l unico tracciante utilizzato; nei rimanenti 89 casi il colorante è stato, dunque,utilizzato in combinazione con il radiotracciante. L intervento inizia identificando, tramite la sonda rivelatrice (Neoprobe 2000 ),a cute integra,il punto di maggiore emissione a livello ascellare. In quella sede si pratica un incisione di circa 2 cm,sulla guida della sonda ci si approfonda nell adipe ascellare fino all identificazione del linfonodo emittente.se il colorante vitale ha raggiunto lo stesso linfonodo,la sua identificazione viene facilitata visivamente.il linfonodo viene asportato avendo cura di legare i linfatici afferenti ed efferenti e,dopo l asportazione,si controlla se vi sono ulteriori foci di emissione nell ascella,in quel caso la procedura viene ripetuta al fine di asportare il successivo linfonodo.se la radioattività misurata risulta inferiore al 10% della captazione del linfonodo più caldo,la procedura termina.viene definito primo LNS quello più caldo e la numerazione continua in relazione al grado di emissione.sono stati asportati,quindi,tutti i linfonodi con rahanno proseguito l iter terapeutico nella sede iniziale. A livello mammario sono state effettuate 27 mastectomie e 208 interventi conservativi.in caso di riscontro di metastasi all esame istologico,si è eseguita la linfoadenectomia ascellare completa dei tre livelli di Berg. Lo studio anatomopatologico del LNS è stato condotto seguendo il protocollo GIVOM (Gruppo Interdisciplinare Veneto di Oncologia Mammaria) 10.Per l esame istologico estemporaneo al criostato,i linfonodi con diametro minore o uguale a 0.5 cm sono stati tagliati macroscopicamente in 2 parti lungo l asse maggiore dalla capsula all ilo,mentre da quelli di dimensioni maggiori sono state ottenute sezioni ogni 2-3 mm.per ogni campione ottenuto sono state esaminate 2 sezioni,eseguite con il criostato a intervalli di 40 μ.per la valutazione definitiva,dall inclusione in paraffina si sono ottenute 2 sezioni consecutive dello spessore di 5 μ,eseguite a 3 livelli a 40 μ di distanza uno dall altro.una delle due sezioni ottenute a ogni livello è stata colorata con ematossilina-eosina.le rimanenti sezioni sono state utilizzate per l analisi immunoistochimica con anticorpi anticitocheratine AE1/AE3 per la ricerca di micrometastasi e di cellule tumorali isolate (CTI). In caso di linfoadenectomia ascellare,i linfonodi sono stati esaminati con metodica standard: i linfonodi con diametro minore o uguale 5 mm sono stati inclusi in toto,mentre quelli di maggiori dimensioni sono stati sezionati.sono stati analizzati solo 2 livelli per ogni inclusione. Risultati 586

5 Lo studio del linfonodo sentinella nel carcinoma della mammella centuale di identificazione globale del 98.3%.Considerando le diverse metodiche le percentuali sono così suddivise:utilizzando il solo colorante vitale l identificazione si è ottenuta in 2 casi su 3 (66.7%),con il tracciante radioattivo in 140 casi su 143 (97.9%),con la combinazione delle due metodiche tale percentuale sale al 100% (89 casi identificati su 89).Ponendo l attenzione sulla procedura combinata,è stata valutata la concordanza delle due metodiche nell identificazione del LNS,definita come casi in cui le due procedure hanno identificato lo stesso linfonodo in rapporto ai casi in cui sia il colorante vitale sia il radiotracciante sono migrati a livello dei linfonodi ascellari.il valore ottenuto è di 96.6% (86/89).I casi discordanti osservati sono stati,infatti,3 (Tab.IV). Il numero medio di linfonodi identificati e asportati è di 1.66 (range:1-4).in 112 pazienti (112/235,47.6%) è stato identificato e asportato più di un LNS.In 27 di questi 112 casi con linfonodi sentinella multipli sono stati trovati linfonodi metastatici.in 4 di questi 27 casi (14.8%) il linfonodo metastatico non era il primo. Complessivamente,in 52 casi è stata riscontrata una positività del LNS,con una percentuale rispetto al totale di 22.5%.Nove pazienti sono state sottoposte all intervento in anestesia locale richiedendo solo l esame istologico definitivo,in 2 di queste pazienti è stato necessario ricorrere alla linfoadenectomia in un secondo tempo (22.2%). In 222 casi il LNS è stato analizzato con esame istologico estemporaneo,che in 26 casi ha correttamente predetto la positività del definitivo e in 172 ne ha correttamente predetto la negatività.in 24 pazienti,invece,è risultato falsamente ne- Tab. IV. Tasso di identificazione con i diversi traccianti. Tracciante Numero Non identificati % identificazione Blue Patent V Nanocoll-Tc99m Combinata (concordanza 96.6%) Totale 235 gativo alla luce del definitivo; la linfoadenectomia ascellare in queste pazienti è stata,quindi,eseguita in un secondo momento. Considerando questi falsi negativi al congelatore,in 4 casi si trattava di macrometastasi,in 15 di micrometastasi e in 3 di CTI.Nei rimanenti 2 casi è risultato positivo un linfonodo non captante.il tasso di falsi negativi relativo all esame estemporaneo è risultato del 48% (24/50) (Tab.V). Il riscontro di micrometastasi si è osservato in ben 20 pazienti su 52 casi di positività del LNS (38.5%). Abbiamo completato lo svuotamento in 17 di queste 20 pazienti. In 2 casi tale procedura non è stata effettuata per rifiuto delle pazienti e in 1 caso per motivi legati all età.i casi osservati di CTI sono invece 3. Prendendo in considerazione le 32 pazienti con diagnosi preoperatoria di carcinoma intraduttale che sono poi state sottoposte alla metodica,la diagnosi è risultata di carcinoma microinvasivo in 9 casi. Nei casi di CDIS,il LNS è risultato micrometastatico in una sola delle pazienti con la forma intraduttale pura e l esame del successivo svuotamento ascellare non ha evidenziato altre metastasi. La procedura di ricerca e asportazione del LNS è stata ben tollerata da tutte le pazienti;sono state osservate 2 complicanze:un caso di sanguinamento postoperatorio,risolto con l emostasi in sala operatoria,e un caso di malattia di Mondor.Questa patologia consiste in una tromboflebite delle vene superficiali della mammella e della parete toracica e è descritta dopo chirurgia Tab. V. Risultati dell analisi istopatologica dei linfonodi sentinella. Ai 222 casi in tabella, vanno aggiunti, per ottenere il totale di 235 pazienti, 9 casi in cui non è stato effettuato l esame estemporaneo e 4 casi in cui il LNS non è stato identificato. Negativi Positivi Totali all estemporaneo all estemporaneo Negativi al definitivo Positivi al definitivo Totali

6 Chirurgia Italiana vol. 58 n. 5 pp mammaria o in conseguenza a traumi della parete toracica.si manifesta con dolore,senso di tensione a livello mammario,dove si apprezza palpatoriamente e visivamente un solco cutaneo simile a una corda che si risolve spontaneamente nel giro di 2-8 settimane 11. Il follow-up delle pazienti,condotto in collaborazione con il Registro Tumori di Patologia Mammaria di Verona,prevedeva una visita a scadenza semestrale con ecografia del cavo ascellare e,una volta all anno,l esame era completato da una mammografia e da un radiogramma del torace. Delle 235 pazienti considerate,131 sono quelle operate prima del settembre 2003; di queste,117 hanno un follow-up compreso tra 24 e 60 mesi,con una media di 38 mesi.novantasei sono i casi nei quali si era dimostrata la negatività del LNS, mentre 21 sono state sottoposte a svuotamento ascellare. Nel gruppo delle 96 pazienti,dopo biopsia del LNS risultato negativo, non si è osservata alcuna recidiva locoregionale,mentre in 1 caso si è osservata la comparsa,a distanza di 41 mesi,di metastasi ossee. Considerando le rimanenti 21 pazienti,sottoposte a linfoadenectomia ascellare completa,si è osservata 1 recidiva regionale a livello ascellare dopo 28 mesi,trattata con l asportazione chirurgica e radioterapia sul cavo.in questo caso il numero di linfonodi asportati con lo svuotamento era adeguato (13 linfonodi negativi su 13) e le caratteristiche del tumore erano: T1c (20 mm),g2,con invasione angiolinfatica.in 1 caso si è osservata la comparsa di una neoplasia alla mammella controlaterale a 13 mesi dall intervento.infine,1 caso ha sviluppato metastasi multiple dopo 23 mesi. 588 Discussione Il trattamento del carcinoma mammario ha subito enormi cambiamenti nell arco dell ultimo secolo e in particolare nell ultimo quarantennio.questi cambiamenti sono stati una diretta conseguenza del mutare delle teorie patogenetiche e fisiopatologiche che stanno alla base di questa malattia. Considerando l ultima di queste teorie,descritta da Hellman 12,che vede il cancro della mammella come uno spettro di malattie con una tendenza alla metastasizzazione che aumenta in relazione alla dimensione e alla progressione del tumore,una linfoadenectomia ascellare completa,quando il cavo ascellare è indenne,risulta essere un sovratrattamento.tra le varie metodiche,alternative allo svuotamento ascellare,proposte per lo studio dei linfonodi ascellari,lo studio del LNS è ormai accettato come valido e attendibile.questo risulta vero,però,solamente se si applica questa tecnica utilizzando precise indicazioni ed eseguendola in modo corretto e non prima di aver percorso un adeguata curva di apprendimento 13. Nella casistica presentata,i casi di biopsia del LNS seguiti da svuotamento ascellare di principio sono 21,tutti eseguiti utilizzando il radiotracciante.per quanto riguarda specificamente il chirurgo,infatti,la curva di apprendimento,consigliata in letteratura,varia,indicativamente,tra i 20 e i 60 casi e appare importante la verifica del tasso di identificazione del sentinella e del tasso di falsa negatività raggiunti in questa fase,che dovrebbero essere rispettivamente maggiore del 90% e minore o uguale al 5% 13, La percentuale di identificazione ottenuta prima di iniziare la nostra esperienza è del 95.2%,con un tasso di falsi negativi nullo. La percentuale di casi in cui si evidenziano linfonodi positivi ascellari aumenta proporzionalmente all aumentare delle dimensioni tumorali,rimanendo limitata a circa il 30% nei tumori fino a 2 cm (T1) e raggiungendo il 60 % nei T3; per questo motivo all aumentare delle dimensioni tumorali,in una frazione sempre minore di pazienti sarà possibile,eseguendo la metodica del LNS,evitare una linfoadenectomia ascellare completa.inoltre,il tasso di falsi negativi relativi allo studio del LNS aumenta nei tumori di maggiori dimensioni Per questi motivi,all inizio della nostra esperienza abbiamo utilizzato come indicazione il limite di 3 cm,come consigliato nella Consensus Conference di Philadelphia 13,in seguito abbiamo limitato la biopsia del LNS ai tumori inferiori ai 2 cm. Nella nostra casistica,infatti,la media delle dimensioni tumorali è di 13,3 mm e il maggior numero di pazienti (212/235 corrispondenti al 90.2 %) aveva un tumore inferiore o uguale a 2 cm. Agli esordi dell applicazione della metodica del LNS,la presenza di una neoplasia multicentrica (MC) era considerata una controindicazione,sulla base della convinzione che lesioni in quadranti diversi della mammella potessero essere drenati verso linfonodi diversi nel cavo ascellare,rendendo la metodica inaffidabile.alla luce di recenti studi,che dimostrano come il deflusso linfatico di tutta la mammella convogli dapprima nel plesso subareolare di Sappey e da qui si diriga alla catena linfonodale ascellare,è nato il concetto di LNS della mammella e non del tumore Sulla base di queste premesse anatomofisiologiche,in 9 casi di MC abbia-

7 Lo studio del linfonodo sentinella nel carcinoma della mammella casi in cui il trattamento del tumore primitivo ha richiesto una mastectomia o un estesa demolizione del quadrante supero-esterno,in quanto,qualora si rilevasse una microinfiltrazione all istologico,la metodica non sarebbe più applicabile 50. Con queste premesse,sono state sottoposte a biopsia del LNS 32 pazienti con CDIS:in 9 casi era presente microinvasività,i restanti 23 erano intraduttali puri.la scelta di sottoporre alla metodica le pazienti con istotipo puro è stata determinata dalla necessità di eseguire, per l estensione della lesione,una mastectomia in 10 casi,in 4 casi un ampia quadrantectomia del quadrante supero-esterno e nei rimanenti casi per la presenza di caratteristiche istologiche (dimensioni,grading,comedonecrosi) sfavorevoli.in nessuno dei 9 tumori microinvasivi,il LNS è risultato positivo,mentre in 1 caso dei 23 definiti puri (4.35%),ma con caratteristiche di rischio per microinvasione, si è riscontrata una micrometastasi linfonodale nel sentinella seguita dalla negatività dei linfonodi derivanti dal successivo svuotamento ascellare.in letteratura sono presenti studi che hanno dimostrato incidenze di metastasi linfonodali in presenza di CDIS puro che vanno dallo 0% al 3% Per questo motivo consideriamo un sovratrattamento l applicazione della biopsia del LNS a tutti i casi di CDIS,ritenendola,invece,corretta in presenza di probabile o dimostrata microinvasività. Per la ricerca del LNS,abbiamo utilizzato il colorante vitale eseguendo la metodica combinata (doppio tracciante) in 89 casi e come unico tracciante,all inizio dell esperienza,solamente in 3 casi; raffrontato alla metodica con radiotracciante esso presenta alcuni limella laddove le connessioni con i linfatici ascellari sono più dirette; in assenza di dati certi,in questi casi particolari,resta consigliabile procedere direttamente alla linfoadenectomia ascellare completa. L applicazione della metodica ai casi di CDIS è sempre stata oggetto di discussione; in realtà,almeno teoricamente,non trattandosi di un carcinoma invasivo,lo studio dei linfonodi ascellari non sarebbe indicato in questi casi.il vero problema consiste nel fatto che è difficile documentare una sicura assenza di microinvasione stromale.sono state individuate alcune caratteristiche del CDIS che si correlano con una maggiore percentuale di microinvasione e che possono essere considerate probabili indicatori di microinvasività:massa tumorale maggiore di 3-5 cm,microcalcificazioni estese,grading elevato e istotipo comedo L atteggiamento mantenuto,nell ambito della casistica qui esposta,è il seguente:nelle pazienti in cui vi è una diagnosi preoperatoria di un piccolo carcinoma intraduttale,l intervento chirurgico si è limitato al trattamento del tumore primitivo.l utilizzo a tappeto della biopsia del LNS in questi casi rappresenterebbe un sovratrattamento ed esporrebbe alla limitazione di non poter più utilizzare questa metodica nel caso di un successivo tumore infiltrante omolaterale e al rischio di eseguire la biopsia linfonodale in un certo numero di casi nei quali non è necessaria.la biopsia del LNS come secondo intervento è stata,quindi, riservata ai casi in cui l esame istologico del pezzo operatorio del tumore ha dimostrato una componente microinfiltrante,un grading elevato o la presenza di necrosi comedonica.la biopsia del LNS in prima battuta è stata eseguita nei mo applicato la metodica iniettando il tracciante in sede sub-periareolare.la percentuale di identificazione ottenuta è stata del 100% e la frazione di linfonodi sentinella positivi nel gruppo MC è risultata del 22.2% (2/9),sovrapponibile a quella osservata nei tumori unifocali (22.5%).Il tasso di falsi negativi nei tumori MC non sembra correlato alla multicentricità,bensì alla dimensione del focus neoplastico maggiore Analogamente alla presenza di multicentricità,anche una pregressa asportazione del tumore primitivo costituiva una classica controindicazione alla biopsia del LNS.Nei casi da noi analizzati,34 avevano subito una precedente tumorectomia,altri 4 alla tumorectomia si è aggiunto un intervento di allargamento della pregressa escissione che,in 1 caso ha condotto a eseguire una quadrantectomia supero-interna.in tutti i casi,comunque,è stato possibile individuare il LNS ottenendo un tasso di identificazione del 100%.Il numero medio di linfonodi sentinella asportati è di 1.7.In 11 di questi 38 casi (28.9%),il LNS è risultato positivo e,di questi 11,9 non dimostravano positività nel successivo svuotamento ascellare. Come nel caso dei multicentrici e multifocali,la metodica non sembra perdere di attendibilità;quanto emerso nella nostra esperienza è infatti supportato da studi recenti presenti in letteratura La somministrazione del tracciante,in questi casi,può essere eseguita sia in sede intra-subdermica ai lati della cicatrice,sia in sede subareolare Non esistono invece,attualmente,studi che valutino l affidabilità della metodica dopo ampie demolizioni,comprendenti lo strato cutaneo,in particolare del quadrante supero-esterno della mam- 589

8 Chirurgia Italiana vol. 58 n. 5 pp miti.innanzitutto,la tecnica è meno standardizzata,maggiormente legata alla soggettività dell operatore;non permette di avere un segnale che indica esattamente la posizione del LNS e,in secondo luogo, di misurare la captazione dello stesso linfonodo.inoltre,è strettamente legata ai tempi di esecuzione: se l incisione ascellare viene praticata troppo presto rispetto all iniezione,si corre il rischio di sezionare i collettori linfatici tributari del LNS e quindi impedirne la colorazione; d altro canto,se si attende troppo prima dell incisione,si possono trovare molti linfonodi colorati anche a valle del sentinella,rendendone difficile l individuazione e costringendo all asportazione di un numero eccessivo di linfonodi, non esistendo una soglia sotto la quale il linfonodo non possa essere considerato sentinella.tramite una revisione della letteratura sull affidabilità dei traccianti,abbiamo recentemente analizzato la percentuale di identificazione del LNS ottenibile con l utilizzo dei due diversi traccianti e della loro combinazione.ci siamo basati sui dati della letteratura più recente (dal 2000 a oggi) che riguardano in totale 6944 procedure 22,26,28, Nei casi esaminati le percentuali di identificazione medie risultano, nel caso del colorante vitale, dell 87.9 % ( %) e salgono al 94.4% (84-100%) con l utilizzo del radiotracciante.se dai valori percentuali di questi ultimi studi eliminiamo i casi in cui il tracciante è stato iniettato in sede intraparenchimale,metodica che si è dimostrata avere una minore capacità di identificazione del LNS 69-72,i valori medi di identificazione arrivano a 89.3% ( %) e 95.8% (93-100%),rispettivamente per il colorante e il radiotracciante.l uso 590 da si identifica esattamente il punto dove iniziare la ricerca del LNS e il colorante vitale ne facilita il prelievo poiché lo evidenzia anche visivamente; dopo l asportazione, con la sonda,è possibile misurare la radiazione residua che indica l eventuale necessità di proseguire la ricerca di ulteriori linfonodi. Confermando quanto osservato nella nostra esperienza,in letteratura vari studi hanno evidenziato casi di positività in linfonodi meno radioattivi rispetto al primo nel 15-26% La rimozione del solo linfonodo con il maggior numero di conte esporrebbe,quindi,a un significativo aumento del tasso di falsi negativi che arriva fino al 15.4% 77,78.Il problema è quindi definire quanti linfonodi sia ragionevole asportare al fine di non perdere in sensibilità.nei 4 casi di linfonodi multipli con metastasi al linfonodo diverso da primo,abbiamo riscontrato la positività nel secondo in 3 casi e nel terzo in 1 caso,nessuna positività è mai stata riscontrata nel quarto linfonodo.alcuni Autori,infatti,hanno dimostrato un accuratezza del 97-98% rimuovendo solo i primi 2 linfonodi 78,i primi 3 79,80 o i primi 4 81 linfonodi radioattivi.il problema si pone anche dal punto di vista dell esame istologico perché applicare la valutazione con il protocollo per il LNS a un gran numero di linfonodi,risulta essere una procedura troppo lunga e dispendiosa,soprattutto se eseguita come esame estemporaneo.sulla base degli studi prima citati e della nostra esperienza,è ragionevole applicare la valutazione specifica del LNS ai primi 3 linfonodi utilizzando invece la procedura standard per i linfonodi successivi 80. L introduzione dello studio del LNS con un protocollo molto più approfondito e,soprattutto,con l utidel radiotracciante si è quindi dimostrato costantemente più efficace dei coloranti in termini di capacità di identificazione del LNS. Usando le due metodiche in combinazione le percentuali di identificazione raggiunte sono ancora superiori:tale valore sale a 95.8% (89-100%) e raggiunge il 97.3% (94-100%) se non consideriamo l iniezione intraparenchimale.sempre considerando la procedura combinata è importante valutare la concordanza delle due metodiche nell identificazione del linfonodo, questa variabile risulta essere inversamente proporzionale ai casi in cui il colorante e il radiotracciante hanno identificato nello stesso soggetto linfonodi non coincidenti.nella nostra casistica la concordanza è risultata del 96.6%; in letteratura,nei casi esaminati,il valore di concordanza percentuale media è di 93.32%,con un range variabile da 72.9 a 100%.Quindi l associazione delle due metodiche permette di ottenere una maggiore percentuale di identificazione e,in una frazione non trascurabile di casi (circa 4%) quelli cioè di non coincidenza, permette di asportare sia il linfonodo caldo sia quello colorato,considerabili entrambi come possibili sentinella,che altrimenti sarebbero lasciati in loco.questo può diminuire i limiti di identificazione di ciascun metodo di ricerca e quindi il numero di falsi negativi della metodica nel suo complesso,rendendo la procedura combinata più accurata.uno studio prospettico multicentrico 73 ha inoltre verificato la riduzione significativa dei falsi negativi e,quindi,una maggiore accuratezza con metodica combinata. L utilizzo di entrambi i traccianti, infine,possiede un ulteriore vantaggio di tipo pratico 73 : con la son-

9 Lo studio del linfonodo sentinella nel carcinoma della mammella lizzo delle tecniche di immunoistochimica ha portato all individuazione di micrometastasi e CTI che non venivano evidenziate con le tecniche standard.nella nostra esperienza,in 1 solo caso (5.9%),in presenza di micrometastasi,l esame istologico dopo linfoadenectomia ascellare ha dimostrato la presenza di altri 2 linfonodi interessati da macrometastasi.in questa paziente il tumore primitivo era un carcinoma duttale infiltrante di 10 mm,g3,con invasione linfovascolare presente e un indice di replicazione (ki 67) del 50%.In letteratura, la frequenza con cui,in presenza di micrometastasi al sentinella,si riscontrano metastasi in altri linfonodi ascellari oscilla tra il 5% e il 30% ; le percentuali più alte sono riferite da Autori che hanno applicato le indagini di immunoistochimica anche ai linfonodi dello svuotamento ascellare.sono stati inoltre evidenziati alcuni fattori predittivi di interessamento linfonodale nel resto dell ascella in presenza di micrometastasi: le dimensioni del tumore 82,84,85,il suo grading 85,le dimensioni della micrometastasi 87,la presenza di invasione linfovascolare 84,87 e il numero di linfonodi sentinella negativi 83,86.Alcuni Autori propongono di soprassedere alla linfoadenectomia di completamento,soprattutto se vi sono fattori predittivi favorevoli 83,84,88,89,mentre altri sostengono la necessità di farla comunque 85,86,90.Non vi sono comunque, attualmente,dati certi in grado di permettere l astensione allo svuotamento ascellare nelle pazienti con micrometastasi al LNS.In 3 casi abbiamo riscontrato delle CTI nel LNS e,in accordo con la letteratura, la procedura non è stata completata con l asportazione dei linfonodi dell ascella. Il mancato riconoscimento di micrometastasi al LNS è la causa più frequente di falsa negatività all esame estemporaneo Per questo motivo la discussione sulle micrometastasi introduce anche un problema di tipo organizzativo:la scelta di eseguire o meno l esame istologico estemporaneo sul LNS.Tramite una revisione della letteratura recente,si è dimostrato che il rischio di falsi negativi all estemporaneo,se non si effettuano indagini di immunoistochimica al congelatore,metodica lunga e costosa,non è trascurabile e varia dal 24% al 42% 91,94.Tale rischio è legato essenzialmente alla presenza di micrometastasi nei linfonodi asportati, quindi il tasso di falsi negativi all estemporaneo è ridotto se vi sono macrometastasi.per questo motivo, negli ultimi casi trattati,l esame al congelatore è stato riservato a quelle pazienti che presentavano all esame del T,dopo biopsia o Mammotome,fattori di rischio T1c (15-20 mm),con invasione angiolinfatica per macrometastasi.tra i 24 casi di falsa negatività dell esame estemporaneo da noi osservati,in ben 15 tale negatività era dovuta alla presenza di micrometastasi e in 3 al riscontro di CTI (18/24,75%).Gli svantaggi legati all esecuzione dell intervento in un tempo unico,utilizzando quindi l esame al congelatore,consistono essenzialmente, in primo luogo,nel rischio di incorrere in falsi negativi e quindi dover eseguire in un secondo tempo una linfoadenectomia ascellare e,in secondo luogo,nell avere costi più elevati.con l utilizzo delle tecniche di immunoistochimica al congelatore,le percentuali di falsa negatività all estemporaneo scendono al 5.5% 95,ma con un decisivo impatto sui tempi di esecuzione di tale metodica (40-50 minuti) e sui costi troppo elevati.questi svantaggi rendono improponibile una sua applicazione su vasta scala.bisogna comunque considerare che, nella nostra esperienza,che risulta in linea con i dati della letteratura 96,una linfoadenectomia ascellare differita legata alla falsa negatività dell esame estemporaneo è stata effettuata nel 10.8% (24/222) dei casi.l utilizzo dell intervento in due tempi,senza esame al congelatore,ha il vantaggio di poter eseguire la metodica in regime di day surgery,in anestesia locale e con costi assai più contenuti. L evidente svantaggio è costituito dalla necessità,in caso di positività del LNS,di eseguire un secondo intervento differito e in anestesia generale,con conseguente disagio per la paziente.al momento non esiste,dunque,un indicazione precisa all utilizzo o meno del congelatore.una proposta potrebbe essere quella di sottoporre all intervento in due tempi le pazienti con un rischio aumentato di micrometastasi al LNS,che sarebbero fonte di falsa negatività utilizzando il congelatore.queste pazienti sarebbero individuate nei casi con tumori di dimensioni ridotte e senza presenza di infiltrazione linfovascolare a livello del tumore primitivo. 591

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14 SOCIETÀ ITALIANA DI CHIRURGIA 108 CONGRESSO Roma ottobre 2006 Hotel Cavalieri Hilton Presidente Prof. Giuseppe Cucchiara