Malattia di Alzheimer: terapie e future prospettive. Farmacologia Speciale A.A. 2017/2018

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1 Malattia di Alzheimer: terapie e future prospettive Farmacologia Speciale A.A. 2017/2018

2 Malattia di Alzheimer: definizione La malattia di Alzheimer, descritta inizialmente, nel 1907, dal tedesco Alzheimer e dall italiano Perusini, è una malattia neurodegenerativa, progressiva ed irreversibile, del sistema nervoso centrale (SNC).

3 Epidemiologia Studi epidemiologici condotti soprattutto in Europa e negli USA indicano tassi di prevalenza pari al 6% per i casi più gravi e del 10% se si considerano anche i casi più lievi

4 Malattia di Alzheimer: definizione La MA si caratterizza sul piano anatomopatologico e su quello istopatologico principalmente per : l atrofia cerebrale placche senili degenerazione neurofibrillare

5 Studi di prevalenza Da diversi studi di prevalenza condotti in Italia, oggi è possibile stimare soggetti affetti da malattia di Alzheimer di cui uomini e donne. Il tasso di incidenza è più elevato nelle donne che negli uomini e aumenta rapidamente con l età

6 Studi di prevalenza È stato evidenziato, da stime nordeuropee, che il tasso di prevalenza tende a raddoppiare ogni 5 anni di età, a partire dai 60 fino ad arrivare ai 95 anni. Questi dati sono stati confermati dal più importante studio di prevalenza effettuato in Italia, dove, nella cittadina di Appignano, con il metodo "porta a porta", sono stati analizzati 778 ultrasessantenni, pari al 78% dei residenti del comune indagato

7 Studi di incidenza In Italia si prevedono nuovi casi di demenza ogni anno a partire dal 2020 contro i rilevati nel 2000.

8 Eziopatogenesi: teoria multifattoriale Per le forme familiari (FAD = Familial Alzheimer Disease), il fattore causale principale è identificabile in un danno genetico (teoria genetica). Per le forme sporadiche, invece, i fattori causali appaiono molteplici: accanto a quelli genetici, il cui ruolo non è sempre definibile con certezza, si devono considerare i fattori tossici, esogeni e/o endogeni (teoria tossica esogena ed endogena) e l azione di agenti infettivi anomali (teoria infettiva).

9 Eziopatogenesi: teoria genetica Per le forme familiari, le mutazioni finora individuate riguardano, in ordine di scoperta, i cromosomi 21, 14 ed 1

10 Eziopatogenesi: teoria genetica sul cromosoma 21: la mutazione interessa il gene che codifica il precursore della proteina beta-amiloide; sul cromosoma 14: il gene coinvolto è quello che codifica per la presenilina 1 (PS-1). Tale mutazione riguarda le forme familiari ad esordio precoce, caratterizzate da gravità del quadro clinico e da rapidità della progressione; sul cromosoma 1: la mutazione interessa il gene che codifica la presenilina 2 (PS-2). Questa mutazione si presenta nelle forme di MA più tardive, meno aggressive e caratterizzate da una più lunga sopravvivenza

11 Eziopatogenesi: teoria genetica Per le forme sporadiche, invece, sembrano essere coinvolti il cromosoma 19, il 6 ed il 12 Sul cromosoma 19 è presente il gene codificante l apolipoproteina E (ApoE), che può presentare 4 diversi alleli, rispettivamente denominati ε2, ε3, ε4 ed un rarissimo ε1

12 APO E La ApoE è una proteina coinvolta nel trasporto del colesterolo e dei fosfolipidi e conseguentemente è indispensabile per l'integrità sinaptica e per il corretto funzionamento dei sistemi neurotrasmettitoriali

13 Teoria tossica-esogena L alluminio, accumulandosi nelle cellule nervose, porta alla formazione di grovigli neurofibrillari; Lo zinco induce l aggregazione della proteina β-amiloide e la formazione delle placche senili

14 Teoria tossica endogena I radicali liberi Un quantitativo eccessivo di ROS può risultare dannoso alle cellule, poiché quest ultimi agiscono sulle strutture lipidiche delle membrane cellulari e sulle proteine nucleari e determinano significativi danni alla cellula, disintegrandone membrane e nuclei.

15 Teoria infettiva I prioni sono agenti di natura proteica presenti naturalmente nel cervello (PrPsen); possono però diventare patogeni (PrPres), provocando la degenerazione dei tessuti cerebrali, caratterizzata dalla marcata vacuolizzazione intracellulare dei neuroni.

16 Teoria colinergica L enzima CAT catalizza la sintesi dell acetilcolina dai suoi precursori, la colina e l acetilcoenzima A e, pertanto, la perdita di attività da parte della CAT rifletterebbe la perdita di funzionalità della trasmissione nervosa mediata dall acetilcolina.

17 Teoria metabolica La tomografia a emissione di positroni (PET) ha permesso di evidenziare una netta riduzione del metabolismo energetico e dell utilizzazione del glucosio, in corrispondenza di determinate aree chiave cerebrali colpite dalla malattia di Alzheimer.

18 Neuropatogenesi: cascata dell amiloide Aß è un metallo-peptide con estremità carbossi-terminale in posizione 40 (Aß40) o 42 (Aß42) ed il fisiologico prodotto metabolico di un precursore, la glicoproteina transmembrana (APP)

19 Riepilogo

20 Neuropatogenesi: cascata dell amiloide La APP è una proteina transmembrana che viene sintetizzata nel RER e trasportato alle membrane cellulari. L APP di superficie può essere elaborata per generare PPAS secretiva mediante clivaggio con α secretasi, oppure essere riinternalizzata in un compartimento endosomico dove avverrebbe la produzione di Aß. Mediante la ß e la γ secretasi i frammenti di Aß formano le fibrille di amiloide

21 Primi approcci farmacologici: ipotesi colinergica Come sappiamo, la comunicazione tra cellule nervose encefaliche è mantenuta dall acetilcolina che viene metabolizzata da un enzima chiamato acetilcolinesterasi (attraverso l attivazione della triade catalitica ser200 hys 440 glu227) dopo che questa è stata usata, in modo che non si accumuli tra le cellule nervose e non causi complicazioni

22 Ipotesi colinergica Inibendo l enzima che catabolizza l acetilcolina, gli scienziati sperano di mantenere nel cervello una più elevata concentrazione di questa sostanza intatta e di migliorare la memoria aumentando la comunicazione tra le cellule nervose. Per ottenere ciò si ricorre a: Inibitori AchE Precursori della colina Sostanze che facilitano il rilascio dell acetilcolina Agonisti M(M1e M3) Antagonisti M(M2EM5) Agonisti nicotinici

23 Inibitori della colinesterasi Gli effetti degli inibitori della colinesterasi (AChEls) legati all'aumento di acetilcolina (ACh) possono essere classificati in: -effetti clinici sintomatici [legati al blocco di acetilcolinesterasi (AChE)]; -effetti sul metabolismo della proteina precursore della sostanza amiloide (APP) tramite recettori muscarinici [i quali possono stimolare un'azione di tipo non amiloidogenico, stimolando l'azione di α-secretasi (ADAM 10), un enzima responsabile del metabolismo di APP di tipo fisiologico; -effetti di neuroprotezione mediati da recettori nicotinici.

24 Farmaci attualmente in uso: Rivastigmina Inibitore reversibile e non competitivo dell acetilcolinesterasi, inibitore della butirrilcolinesterasi Biodisponibilità: 40% Posologia: 1,5 mg 2volte al giorno Farmaco in commercio: Prometax e Exelon cerotto

25 Farmaci attualmente in uso: Galantamina Alcaloide terziario, inibitore selettivo, competitivo dell acetilcolinesterasi, presenta una modesta attività anche sui recettori nicotinici presinaptici Biodisponibilità: 90% Posologia: 4 mg 2volte al giorno Farmaco in commercio: Reminyl

26 Farmaci attualmente in uso: Tacrina Inibitore dell acetilcolinesterasi ad azione centrale Non in commercio in Italia

27 Farmaci attualmente in uso: Donepezil Inibitore reversibile dell acetilcolinesterasi Biodisponibilità: ottima Posologia: 5 mg al giorno Farmaco in commercio: Memac o Aricept

28 Effetti collaterali degli inibitori della colinesterasi Crampi addominali Nausea Vomito Diarrea Anoressia Disturbi del ritmo cardiaco

29 Altre teorie: Memantina Antagonista non competitivo per il recettore NMDA, ha scarsa affinità per il recettore gabaergico, dopaminergico, istaminergico. E efficace come bloccante dei recettori serotoninergici e, in parte, dei recettori nicotinici. Nelle sperimentazioni cliniche, ha dimostrato di essere in grado di rallentare la progressione della MA in pazienti in uno stato del decorso patologico abbastanza grave. In situazioni di stress ossidativo od in caso di morte dei neuroni corticali, si determina l apertura del canale, seguito da in influsso di calcio che comporta il primo passo per l eccitotossicità.

30 BEXAROTENE E un noto antitumorale (Targretin) in uso da anni e disponibile anche in Italia. Nel 2012 è stato pubblicato uno studio su Science in cui sembra dimostrare efficacia nella cura della patologia. Sembrerebbe stimolare, nell animale da esperimento, la produzione di ApoE riducendo i depositi di beta-amiloide del 75%.

31 Altre teorie: Memantina Il glutammato svolge un ruolo importante nei processi di memoria e di apprendimento. L eccitotossicità prodotta dai livelli elevati di glutammato è ritenuta essere, infatti, responsabile delle alterazioni dei neuroni e dell eventuale morte cellulare osservata nella malattia di Alzheimer

32 Gli inibitori delle MAO: Selegelina Mostra interferenza con il FAD che è il coenzima che aiuta le MAO nella loro catalisi. Vi è un attacco nucleofilo del doppietto elettronico del FAD sul triplo legame, con formazione di un legame covalente tra FAD e farmaco

33 Farmaci in sperimentazione: immunoterapia Attraverso l immunoterapia si intende raggiungere l obiettivo di stimolare il sistema immunitario a riconoscere o introdurre anticorpi preformati per prevenire la deposizione in placche di Aβ o aumentare l eliminazione delle placche. Gli immunoterapici si distinguono in farmaci di: immunizzazione attiva: AN-1792,che stimola la produzione di anticorpi β amiloide, interrotto perché causa la meningo encefalite, e ACC-001; immunizzazione passiva: AAB-001 (Bapineuzumab), iniettando direttamente anticorpi anti β sintetizzati in laboratorio.

34 Inibitori della β e γ secretasi Inibitori della β secretasi: risultati contrastanti con gli studi preclinici; Inibitori della γ secretasi LY diidrato: lieve riduzione del frammento Aβ 1-40 (studio di fase II clinica) Problemi: Dalle valutazioni nel plasma risulta risposta bifasica al farmaco per cui, ad una iniziale riduzione di Aβ, fa seguito un periodo di aumento della stessa; Non ci sono significative riduzioni di Aβ nel fluido cerebro-spinale nei pazienti trattati Effetti collaterali: gastrointestinali ed interferenze con la maturazione dei linfociti

35 AZD 3480 Altri nomi: Ispronicline, TC-1734 Meccanismi: attivo per via orale, è un agonista dei recettori nicotinici con alta selettività per i recettori nicotinici neuronali α-4 β-2 (nachr) Fase FDA: Sospeso per inefficacia Ruolo primario medico: aumenta il rilascio di acetilcolina dalla corteccia. Da una somministrazione ripetuta si è giunti ad un miglioramento del comportamento cognitivo nel ratto. E un neuro protettivo, protegge dalle alterazioni della trasmissione sinaptica indotte da privazioni di ossigeno e glucosio verificate su fettine di ippocampo del ratto. Effetti collaterali: gli eventi avversi erano, generalmente, di entità da lieve a moderata con vertigini o mal di testa.

36 Cerebrolysin Meccanismi: agente neuro-protettivo, promuove la neurogenesi attraverso una riduzione del tasso di apoptosi Fase FDA: Approvato al di fuori degli Stati Uniti Ruolo nella malattia di Alzheimer: è uno stupefacente a base di peptidi che da stabilità e mantiene attive le funzioni dei neuroni. Diminuisce la produzione di amiloide, promuove la riparazione sinaptica e migliora le prestazioni cognitive e comportamentali Effetti collaterali : E generalmente ben tollerato. Se iniettato troppo in fretta può causare una sensazione di calore moderato. In casi estremamente rari può causare brividi, mal di testa, o lieve aumento della temperatura corporea. In nessun caso, fino ad oggi, sono stati riscontrati effetti indesiderati o persistenti che minacciano la salute del paziente.

37 COGNIShunt Fase FDA: II/IIB Ruolo nella malattia di Alzheimer: la produzione del liquido cerebrospinale può essere ulteriormente ridotta on il progredire della malattia di Alzheimer. Il drenaggio con COGNIShunt riduce l accumulo di proteine quali la τ e β amiloide e di altri mediatori infiammatori coinvolti nella malattia di Alzheimer Effetti collaterali: gli effetti indesiderati osservati durante la sperimentazione clinica sono simili a quelli registrati in altre operazioni di drenaggio, quali l infezione dello shunt, convulsioni e mal di testa.

38 Huperzine A Altri nomi: Cerbra capsula Meccanismi: Inibizione selettiva della AChE, riduzione della neurotossicità da Aβ, effetti antiossidanti, aumento della produzione di NGF Fase FDA: In America è presente come integratore alimentare ma non è stato ancora approvato come medicinale a causa di risultati contrastanti. Ruolo primario medico: è una pianta alcaloidea in precedenza utilizzata come trattamento per il gonfiore e la febbre. Huperzine è un potente inibitore reversibile dell AChE con potenza superiore rispetto al Donepezil. Effetti avversi: può causare crisi epilettiche o modifiche del ritmo cardiaco. Tale farmaco può anche essere associato ad un offuscamento della vista, vertigini, nausea, aumento di salivazione e sudore.

39 Ibuprofene Altri nomi: Advil, Motrin, Nuprim Fase FDA: III Ruolo nella malattia di Alzheimer: farmaco antiinfiammatorio utilizzato per ridurre la febbre, dolori ed infiammazioni, artrite reumatoide e crampi addominali. Può essere di aiuto nel prevenire o ritardare l insorgenza della malattia mediante la diminuzione delle infiammazioni al cervello Meccanismi: inibisce la prostaglandine sintetasi Effetti collaterali: sanguinamento gastrointestinale

40 PBT2 Tipi di terapia: proteina di seconda generazione, capace di attenuare l azione delle metallo-proteine (MPAC) che colpiscono l oligomerizzazione tossica Cu2+ e Zn 2+ dipendente di Aβ, diminuisce la formazione di aggregati solubili di Aβ. Fase FDA: INEFFICACE Ruolo primario medico: Inibisce l attività catalitica redox tramite metallochelazione Ruolo nella malattia di Alzheimer: Gli oligomeri tossici Aβ sono formati attraverso la dimerizzazione o la trimerizzazione dei monomeri Aβ, un processo che è mediato, in parte, da Zn2+ e Cu2+, che sono normalmente presenti in alte concentrazioni vicino le sinapsi eccitatorie NMDA. Le interazioni Aβ-Zn2+ guidano Aβ attraverso la fibrillogenesi e la formazione della placca amiloide. Le interazioni Aβ-Cu2+ iniziano una serie di reazioni redox incentrate intorno ai residui di istidina al N- terminale di Aβ, risultando nella formazione di oligomeri solubili e tossici di Aβ. PBT è una proteina di seconda generazione capace di attenuare l azione delle metalloproteine (MPAC) che colpiscono l oligomerizzazione tossica. Effetti collaterali: Nessuno

41 Immunoglobulina endovena Altri nomi: IVIg Meccanismi: anticorpi antiamiloide che migliorano le attività cognitive fase FDA: II/ IIB Ruolo nella malattia di Alzheimer: è stata proposta come un potenziale agente per l immunoterapia del morbo di Alzheimer perché contiene anticorpi contro il βamiloide. IVg è un insieme di immunoglobuline umane ottenuto dal sangue di migliaia di donatori sani che è stato approvato dalla United States Food and Drug Administration negli Stati Uniti circa due decadi fa per il trattamento delle patologie da immunodeficienza. Effetti collaterali: ha dimostrato di essere generalmente ben tollerato, sono stati registrati solo brividi, successivi all infusione. Visto che si tratta di sangue umano IVIg porta con se un piccolo rischio di malattie trasmissibili come l epatite e l HIV

42 Leuprolide Altri nomi: Leuprolide acetato Fase FDA: III Ruolo nella malattia di Alzheimer: Può migliorare la funzione cognitiva e rallentare la progressione della malattia di Alzheimer. Meccanismi: è un ormone luteinizzante, potente inibitore della secrezione di gonadotropina, se somministrato regolarmente, negli uomini diminuisce il livello di testosterone Effetti collaterali: rapido ed irregolare battito cardiaco, dolori articolari, vampate di calore, sanguinamento vaginale irregolare.

43 MEM 103 Meccanismi: antagonista dei canali del calcio Fase FDA: II/IIB Ruolo primario medico: blocco neuronale, voltaggio dipendente dei canali L del calcio Ruolo nella malattia di Alzheimer: si è dimostrato efficace nel ridurre la produzione di Aβ 42 e nel limitare l afflusso degli ioni calcio all interno delle cellule. Effetti collaterali: calo della pressione arteriosa

44 Dimebon

45 Dimebon Altri nomi :3,6 dimetil-9- (2-metil-piridil-5)-etil-1,2,3,4-tetraido-γ-carboline dicloridrato Applicazioni terapeutiche :Approvato nel 1983 come un antistaminico in Russia. Meccanismi: l attività consiste nella inibizione della colinesterasi e nel blocco dei recettori NMDA voltaggio dipendente. Inibisce la morte neuronale, mediante l inibizione dell apoptosi mitocondriale. Fase FDA: II/IIB Ruolo nella malattia di Alzheimer: E un potenziatore della cognizione. Ha dimostrato di avere efficacia in tutti gli stadi cognitivi e di comportamento nei pazienti con lieve e moderata MA.In vitro protegge contro la tossicità di Aβ ed inibisce sia l acetilcolinesterasi che il butirilcolinesterasi, come pure inibisce i recettori NMDA Effetti collaterali: il più comune effetto indesiderato è stata la secchezza delle fauci. Rari gli effetti indesiderati di tipo gastrointestinale riscontrati in meno del 3% dei pazienti

46 Dimebon STUDI SUCCESSIVI DI FASE III HANNO MOSTRATO CHE,ANCHE SE BEN TOLLERATO, NON VI ERANO VARIAZIONI DI MIOGLIORAMENTO SIGNIFICATIVE VERSO IL PLACEBO