Anticorpo. Chimerico. Murino mab. Umanizzato. ..tinib 18/05/09. Totalmente umano

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1 Anticorpo Murino mab Chimerico ximab Umanizzato zumab Totalmente umano mumab..tinib

2 Anticorpi monoclonali anti EGFR Vengono somministrati per via endovenosa ogni settimana o ogni 2 Sono specifiche per EGFR Inibiscono la proliferazione cellulare (arresto in G1), la produzione del VEGF e l angiogenesi tumorale, invasione tumorale, attiva l attività citotossica dei farmaci antiblastici e della rdioterapia Induce la internalizzazione, la down-regulation e la degradazione del recettore EGFR Inibisce la via di segnale intracellulare dell EGFR Probabilmente agisce sulla porzione extracellulare mutata del recettore, non si sa su quella intracellulare Cetuximab agisce conmeccanismo di citotossicità anticorpo dipendente, non si sa per il Panitumumab

3 Processo angiogenetico tumorale

4 Espressione EGFR test diagnostico immunoistochimico (EGFR pharmdx) espressione nel materiale tumorale. È considerato positivo se poteva essere identificata almeno una cellula colorata. Circa l 80% dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto selezionati per gli studi clinici presentavano un tumore esprimente l EGFR L espressione dell EGFR determina l idoneità ad essere trattati con cetuximab PECCATO CHE

5 Risposte al Cetuximab L espressione dell EGFR non è il target del farmaco Risposta al trattamento correlata al grado di tossicità cutanea Le risposte, circa il 10% in monoterapia, non erano quelle attese...

6 Mancava un predittore di risposta alla terapia

7 K-RAS Mutated K-ras 40% pz WILD-TYPE K-ras 60% pz

8 Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico IgG1 È prodotto in una linea cellulare di mammifero (Sp2/0) mediante tecniche di DNA ricombinante

9 Cetuximab indicazioni È stato approvato da FDA, EMEA e AIFA In Italia: in combinazione con irinotecan è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colonretto esprimente il recettore per l'epidermal growth factor (EGFR) dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan. Nei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato in concomitanza con radioterapia. Nei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo recidivato o metastatico in I linea con sali platino +5-FU (Al Sarraf)

10 Cetuximab altri ricerche Fallito in associazione con gemcitaina nel pancreas In attesa di risultati con CDDP + VNR nel polmone non a piccole cellule

11 Meccanismo d azione dei farmaci anti EGFR nelle cellule tumorali

12 Meccanismo d azione degli anticorpi monoclonali anti EGFR nelle cellule tumorali

13 Somministrazione 1 Per tutte le indicazioni La prima dose è di 400 mg per m2 di superficie corporea. Tutte le successive dosi settimanali sono di 250 mg/m2 ciascuna. Per la radioterapia si raccomanda di iniziare la terapia con cetuximab una settimana prima della trattamento, proseguendo la terapia fino al termine del periodo previsto per la radioterapia. Si raccomanda di continuare il trattamento con cetuximab fino a che non vi sia progressione della malattia.

14 Somministrazione 2 È richiesto uno stretto controllo durante l infusione e per almeno un ora dopo la fine dell infusione. Deve essere assicurata la disponibilità di attrezzature per la rianimazione. Prima della prima infusione, i pazienti devono ricevere una premedicazione con un antistaminico. Questa premedicazione è raccomandata prima di tutte le infusioni successive. Irinotecan non deve essere somministrato prima che sia trascorsa un ora dalla fine dell infusione di cetuximab. Per la dose iniziale, il tempo di infusione raccomandato è di 120 minuti. Per le dosi settimanali successive, il tempo di infusione raccomandato è di 60 minuti

15 farmacocinetica Quando cetuximab è stato somministrato a una dose iniziale di 400 mg/m2 di superficie corporea, il volume medio di distribuzione è risultato all incirca equivalente allo spazio vascolare Le concentrazioni sieriche di cetuximab in monoterapia raggiungono livelli stabili dopo tre settimane. la biodegradazione degli anticorpi in molecole più piccole, e cioè piccoli peptidi o amminoacidi avviene indipendentemente dalla funzionalità epatica e renale

16 Conservazione La confezione va conservata in frigorifero (2 C 8 C). Non congelare!!! Una volta aperto la stabilità chimico-fisica è di 20 ore a 25 C. Non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici: Da un punto di vista microbiologico, il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo l apertura. Se non viene utilizzato immediatamente, non dovrebbero superare le 24 ore a 2 8 C, a meno che l apertura sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

17 Manipolazione Richiede una linea di infusione separata dagli altri farmaci Al termine dell infusione la linea deve essere lavata con una soluzione sterile per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Il cetuximab è una soluzione incolore che può contenere particelle visibili biancastre e amorfe correlate al prodotto. Per l infusione necessita di filtro in linea con pori di dimensione nominale di 0,2 micrometri o 0,22 micrometri. È compatibile con sacche o con set di infusione di polietilene, etil vinil acetato o polivinil cloruro

18 Effetti collaterali 1 Reazioni correlate all infusione, prevalentemente con la prima: febbre, brividi, nausea, vomito, cefalea, capogiro o dispnea, che si manifestano in stretta relazione temporale all infusione ridurre velocità infusione Reazioni allergiche sospendere infusione alterazioni polmonari interstiziali dispnea anche tardiva alterazioni elettrolitiche: ipomagnesiemia, ipocalcemia o ipopotassiemia Dermatite acuta da radiazione e mucosite Reazioni cutanee ridurre il dosaggio