METABOLISMO DELLA BILIRUBINA E CLASSIFICAZIONE DEGLI ITTERI

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Ortensia Vinci
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1 GLI ITTERI

2 METABOLISMO DELLA BILIRUBINA E CLASSIFICAZIONE DEGLI ITTERI Fisiologia METABOLISMO DELLA BILIRUBINA La bilirubina proviene dal catabolismo dell eme (porzione attiva dell emoglobina e di numerosi enzimi). In condizioni fisiologiche, si ha nell adulto la produzione di mg/24 h di bilirubina - quota emocateretica (70-75%) bilirubina prodotta giornalmente - quota eritropoietica (6-8%) early labeled bilirubin - quota epatica (20-25%)

In condizioni fisiologiche, si ha nell adulto la produzione di 250-350 mg/24 h di bilirubina - quota

4 1. La bilirubina non coniugata in circolo La bilirubina non coniugata con acido glicuronico è la quota libera o non coniugata della bilirubina circolante e ne costituisce la massima parte. La concentrazione fisiologica della bilirubina totale circolante è 0,2-1,0 mg/dl Nel sangue la bilirubina è legata all albumina, con legame non covalente, ma stabile che impedisce che la bilirubina non coniugata, liposolubile passi nei tessuti 2. Captazione epatocitaria della bilirubina Al polo sinusoidale dell epatocita la bilirubina, liberata dall albumina, viene captata; viene quindi trasportata al reticolo endoplasmatico, dove viene coniugata con acido glicuronico. 3. Glicuronoconiugazione E una reazione catalizzata dalla bilirubin-uridin-difosfato-glicuroniltransferasi (B-UGT) La bilirubina coniugata è idrosolubile, escreta in parte con le urine La bilirubinuria indica la presenza di una patologia a carico del parenchima epatico o delle vie biliari, dal momento che è provocata da un ritorno in circolo di bilirubina coniugata dall epatocita.

non coniugata, liposolubile passi nei tessuti 2.

5 Catabolismo La bilirubina coniugata, escreta nella bile, raggiunge immodificata l ileo terminale e il colon. Qui essa viene metabolizzata da enzimi della flora batterica intestinale, a formare i bilinogeni, che sono in parte eliminati con le feci. Solo l 1-4 % raggiunge il circolo sistemico e viene eliminata dal rene.

Qui essa viene metabolizzata da enzimi della flora batterica intestinale, a

6 GLI ITTERI Ittero è la colorazione giallastra della cute e delle mucosa dovuta a concentrazioni di bilirubina superiori a 1,5-2 mg/dl. Classicamente si distingue tra ittero e subittero: questo termine indica la colorazione giallastra delle sclere e della mucosa sottolinguale che si ha quando la bilirubinemia è compresa tra 1,5-2 e 5-6 mg/dl.

Classicamente si distingue tra ittero e subittero: questo termine indica la

7 CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA DEGLI ITTERI - I COMPORTAMENTO DI: PATOGENESI Bil NC Bil C biline colal trans e Bil U fecali Aumento della bilirubina eritropoietica Anemie emolitiche congenite e acquisite + = + = = Anemie refrattarie + = = = = Porfiria congenita eritropoietica + = + = = Iperbilirubinemia primitiva da shunt + = + = = Aumento della bilirubina emocateretica Anemie emolitiche congenite e acquisite +,++ = +,++ = = Infarti polmonari, grossi ematomi, ecc. + = + = = Bil NC: conc. sierica della bilirubina non coniugata; Bil C: conc. sierica della bilirubina coniugata; Bil U: bilirubinuria; colal.: colalemia; trans.: livello sierico delle transaminasi

= = Aumento della bilirubina emocateretica Anemie emolitiche congenite e acquisite +,++ = +,++ = = Infarti polmonari, grossi ematomi, ecc. + = + = = Bil NC: conc.

8 CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA DEGLI ITTERI - I COMPORTAMENTO DI: PATOGENESI Bil NC Bil C biline colal trans e Bil U fecali Difetti epatocitari di captazione, trasporto e coniugazione della bilirubina Ittero fisiologico dei neonati e ittero dei prematuri +,++ = =,- = = Ittero da latte materno +,++ = - = = Sindrome di Lucey-Driscoll ++ = - = = Sindrome di Gilbert + = = = = Sindromi di Crigler-Najjar tipo I e II ++ = - = = Itteri epatocellulari +,++ +, Difetti epatocitari di escrezione della bilirubina coniugata Sindrome di Dubin-Johnson + +,++ = = = Sindrome di Rotor + +,++ = = = Itteri epatocellulari +,++ +,++ = + ++ Bil NC: conc. sierica della bilirubina non coniugata; Bil C: conc. sierica della bilirubina coniugata; Bil U: bilirubinuria; colal.: colalemia; trans.: livello sierico delle transaminasi

Crigler-Najjar tipo I e II ++ = - = = Itteri epatocellulari +,++ +,++ + + ++ Difetti epatocitari di escrezione della bilirubina coniugata Sindrome di Dubin-Johnson + +,++ = = = Sindrome di Rotor +

9 CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA DEGLI ITTERI - II Colestasi intraepatica COMPORTAMENTO DI: PATOGENESI Bil NC Bil C biline colal trans e Bil U fecali Sindromi colestatiche su base genetica senza danno epatocellulare rilevante (colestasi intraepatica ricorrente + + ( - ) +,++ ( + ) benigna e altre) Colestasi gravidica ( + ) + = +,++ ( + ) Sindromi colestatiche su base genetica con danno epatocellulare (colestasi intraepatica progressiva familiare e altre) ,++ +,++ Colestasi pura da farmaci + +,++ ( - ) + ( + ) Epatiti virali e iatrogene a impronta colestatica +, Cirrosi biliare primitiva + +, Cirrosi epatiche (virali, etiliche, ecc.) a impronta colestatica +,++ +, Colangiti ,++ + Neoplasie delle vie biliari intraepatiche + + ( - ) +,++ + Compressioni ab estrinseco (epatomi, cisti,ecc) + +,++ ( + ) = +

epatocellulare (colestasi intraepatica progressiva familiare e altre) + ++ - +,++ +,++ Colestasi pura da farmaci + +,++ ( - ) + ( + ) Epatiti virali e iatrogene a impronta colestatica +,++ ++ - ++ ++

10 CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA DEGLI ITTERI - II COMPORTAMENTO DI: PATOGENESI Bil NC Bil C biline colal trans e Bil U fecali Colestasi extraepatica Calcolosi del coledoco + ++ ( - ) + ( + ) Pancreatiti croniche + + ( - ) + = Neoplasie stenosanti delle vie biliari extraepatiche + ++ ( - ) + ( + ) Compressioni ab extrinseco + ++ = + ( + )

coledoco + ++ ( - ) + ( + ) Pancreatiti croniche + + ( - ) + = Neoplasie stenosanti

11 DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEGLI ITTERI Dati anamnestici: - familiari: diagnosi di (o segni e sintomi suggestivi per ) - personali: - sindromi emolitiche - sindromi dismetaboliche epatiche ereditarie (o sistemiche con possibile patologia epatica) - sindromi colestatiche ereditarie - trasfusioni - contatto con persone sicuramente o possibilmente infette - viaggi in paesi a rischio - assunzione di farmaci o di altre sostanze che possono indurre una epatopatia - esposizione a sostanze potenzialmente epatotossiche (es.sul lavoro)

colestatiche ereditarie - trasfusioni - contatto con persone sicuramente o possibilmente infette - viaggi in paesi a rischio -

12 Segni obiettivi Cute e mucose - segni di grattamento - piccoli angiomi, spider naevi ed eritema palmare, tipici della cirrosi, per le alterazioni ormonali ad essa secondarie - petecchie e/o di ematomi, per le alterazioni dei processi di coagulazione e di lisi che si verificano in corso di cirrosi - tonalità dell ittero Fegato - dimensioni - consistenza - caratteristiche della superficie - caratteristiche del margine Milza - aumento di volume: - sindrome iperemolitica - ipertensione portale, da epatopatia cronica

lisi che si verificano in corso di cirrosi - tonalità dell ittero Fegato - dimensioni - consistenza - caratteristiche della

13 Segni obiettivi Addome : - reticoli venosi: ipertensione portale - ascite: ipertensione portale, neoplasia epatica o peritoneale - dolorabilità del punto colecistico e/o della zona pancreatico-duodenale :patologia delle vie biliari Colore delle urine e delle feci - Urine ipercromiche - Feci ipo/acoliche Ittero ostruttivo

colecistico e/o della zona pancreatico-duodenale :patologia delle vie biliari

14 Reperti di laboratorio Bilirubinemia - aumento esclusivo o nettamente prevalente della quota non coniugata - aumento della bilirubina sia non coniugata che coniugata ( iperbilirubinemia mista). Enzimi di origine epatica - indicano sofferenza/necrosi epatocitaria: - transaminasi (AST/ALT) - lattico-deidrogenasi (LDH) - indicano colestasi - fosfatasi alcalina (ALP) - γ-glutamiltranspeptidasi (γgt): aumenta anche negli itteri epatocellulari, e, per induzione enzimatica, anche in seguito all assunzione di farmaci non epatotossici. - indica le capacità di sintesi epatocitarie - pseudocolinesterasi

Enzimi di origine epatica - indicano sofferenza/necrosi epatocitaria: - transaminasi (AST/ALT) - lattico-deidrogenasi (LDH) - indicano colestasi -

15 Reperti di laboratorio Colalemia a digiuno e postprandiale: aumenta nelle forme colestatiche, ma anche nelle patologie epatocellulari Protidogramma - ipoalbuminemia: indica una diminuita sintesi epatica; deve essere comunque esclusa una sindrome nefrosica o un malassorbimento - ipergammaglobulinemia: indica una situazione flogistica, e si riscontra nelle epatopatie croniche (soprattutto cirrosi) Piastrinopenia e valori elevati del tempo di protrombina e dell aptt - epatopatia cronica in fase avanzata Markers delle epatiti da virus A, B, C, E Autoanticorpi - antinucleari, anti muscolatura liscia, anti liver-kidney microsomes, antimitocondriali, anti-citoplasma dei neutrofili. se a titolo elevato, indicano specifiche patologie epatiche e delle vie biliari.

(soprattutto cirrosi) Piastrinopenia e valori elevati del tempo di protrombina e dell aptt - epatopatia cronica in fase avanzata Markers delle epatiti da virus A, B, C, E Autoanticorpi -

16 Esami strumentali 1. Ecografia 2. Tomografia assiale computerizzata 3. Risonanza magnetica 4. Colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP)

17 IPERBILIRUBINEMIE FAMILIARI DA DIFETTO DEL METABOLISMO EPATICO DELLA BILIRUBINA Sindrome di Gilbert - prevalenza molto elevata (valutata fino all 8%) - eziopatogenesi: diminuita attività dell enzima bilirubin-uridin-glicuroniltransferasi (B-UGT), per un difetto del relativo gene (UGT-1A1 ), nella regione che ne promuove l espressione ( promoter ). Questa alterazione genetica è stata riscontrata nel 17% della popolazione generale: si suppone che per la manifestazione clinica occorrano fattori ambientali o cofattori metabolici epatici. La diagnosi comporta l esclusione di sindromi emolitiche (valutazione di sideremia, reticolociti, aptoglobina, test di Coombs, ricerca di emoglobine patologiche, ecc.)

18 Sindrome di Crigler-Najjar E caratterizzata da livelli della bilirubina non coniugata circolante molto alti, anche dannosi a livello del sistema nervoso centrale Ne esistono due forme diverse per gravità e prognosi : 1. Sindrome di Crigler-Najjar tipo I 2. Sindrome di Crigler-Najjar tipo II Sono provocate da alterazioni del gene UGT-1A1, che provocano una carenza completa (tipo I) o parziale (tipo II) dell attività dell enzima che coniuga la bilirubina con acido glicuronico. Ambedue i tipi si trasmettono in modo autosomico recessivo. Sono di raro riscontro: per la sindrome di Crigler-Najjar tipo I è stata valutata una prevalenza di 0,5-1/

Sindrome di Crigler-Najjar tipo II Sono provocate da alterazioni del gene UGT-1A1, che provocano una carenza completa (tipo I) o parziale (tipo II) dell attività

19 IPERBILIRUBINEMIE FAMILIARI A BILIRUBINA MISTA Sindrome di Dubin-Johnson Sindrome provocata da una mancata escrezione della bilirubina coniugata. mancata attività o assenza della proteina canalicolare di trasporto MRP2 (multidrug resistence-associated protein 2 ) Sindrome di Rotor E più rara della sindrome di Dubin-Johnson, alla quale è apparentemente molto simile. Non è stata ancora individuata la mutazione genica che ne è alla base

mancata attività o assenza della proteina canalicolare di trasporto MRP2 (multidrug resistence-associated

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