Epilessia. L incendio nel cervello. La lettera scarlatta. L epilessia. ???????????? termine greco epilambaneim (cogliere di sorpresa).

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Marta Fiore
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1 L incendio nel cervello L epilessia Epilessia:???????????? termine greco epilambaneim (cogliere di sorpresa). 1 Epilessia La lettera scarlatta 2

2 3 E' UN COMPLESSO ETEROGENEO DI SINTOMI, UN DISTURBO CRONICO CARATTERIZZATO DA CONVULSIONI RICORRENTI LE CONVULSIONI SONO EPISODI CIRCOSCRITTI DI DISFUNZIONE CREBRALE CHE DERIVANO DA UN'ATTIVITA' ANOMALA DEL CERVELLO 4 Epilessia: termine greco epilambaneim (cogliere di sorpresa). Le crisi epilettiche sono scatenate da scariche occasionali improvvise, eccessive, rapide e focalizzate della materia grigia J. H. Jackson Terminologia Crisi epilettiche (sin. convulsioni): manifestazioni cliniche improvvise che consistono in alterazioni involontarie, stereotipate delle funzioni Motorie Sensitive Sensoriali, Psichiche e/o del comportamento accompagnate o meno da compromissione della coscienza, causate da una scarica parossistica dei neuroni della corteccia cerebrale. 5

6 Epilessie e sindromi epilettiche Rappresentano la ripetizione nel tempo di crisi epilettiche spontanee o indotte da stimoli che nella stragrande maggioranza degli individui non sono in grado di

3 6 Epilessie e sindromi epilettiche Rappresentano la ripetizione nel tempo di crisi epilettiche spontanee o indotte da stimoli che nella stragrande maggioranza degli individui non sono in grado di scatenare crisi (epilessie riflesse). INCIDENZA: fra il 3 e il 5% della popolazione. In Italia vi sono circa epilettici di cui bambini. 7 cause delle convulsioni vasta gamma di malattie neurologiche infezioni neoplasie traumi cranici alterazioni metaboliche patologia tossica SOLO PER ALCUNI TIPI DI EPILESSIE E' STATO PROVATO CHE L'EREDITARIETA' E' UN FATTORE IMPORTANTE. 8 Classificazione EPILESSIA PARZIALE (focale) Semplice Complessa GENERALIZZATA Tonico-clonica (grande male) Assenze (piccolo male) Mioclonica Convulsioni febbrili del bambino Stato epilettico

generalizzate tonico-cloniche cloniche (grande male ) Assenze (piccolo male) Convulsioni toniche

4 9 CLASSIFICAZIONE DELLE EPILESSIE EPILESSIE PARZIALI Epilessie parziali elementari Epilessie parziali complesse Epilessie parziali secondariamente generalizzate EPILESSIE GENERALIZZATE Epilessie generalizzate tonico-cloniche cloniche (grande male ) Assenze (piccolo male) Convulsioni toniche Convulsioni atoniche Convulsioni miocloniche (cloniche) Spasmi infantili Incidenza per forme cliniche 10 Etiopatogenesi 11

5 12 E' un disordine neurologico caratterizzato da un'improvvisa scarica bioelettrica a livello cerebrale. Si esprime EEGraficamente con punte parossistiche ad alto voltaggio o punte-onde o altre figure che denotano un'alterazione morfologica del tracciato EEG. Si accompagnano a crisi improvvise e transitorie di tipo motorio, disordini psichiatrici, sensoriali o del sistema nervoso autonomo. 13 LE SCARICHE PATOLOGICHE ORIGINANO DA UN CERTO NUMERO DI NEURONI IPERSINCRONI ED IPERECCITABILI. A B C 14 Architettura EEGrafica delle convusioni EEG normale Crisi tonico-clonica clonica di Grande male Assenza Piccolo male

Confronto dell attività neuronale durante le crisi parossistiche A) Crisi tonico-clonica generalizzata EEG superficiale Registrazione intracellulare Fase tonica Depolarizzazione sostenuta 1 Fase

6 Confronto dell attività neuronale durante le crisi parossistiche A) Crisi tonico-clonica generalizzata EEG superficiale Registrazione intracellulare Fase tonica Depolarizzazione sostenuta 1 Fase tonica di attività ad elevata frequenza ritmica (EEG superficiale) con neuroni corticali sottoposti a depolarizzazione sostenuta con generazione di treni protratti di potenziali d azione (registrazione 15 intracellulare). Fase clonica 2 Conseguentemente la crisi si trasforma in una fase clonica caratterizzata da gruppi di picchi all EEG e depolarizzazioni neuronali periodiche con gruppi di potenziali di azione. Confronto dell attività neuronale durante le crisi parossistiche EEG superficiale Registrazione intracellulare B) Piccolo male assenza Le crisi di assenza sono caratterizzate da un attività a punte e onde all EEG. Durante la fase a punta i neuroni generano una depolarizzazione di breve durata e un potenziale d azione improvvisi ma a differenza delle crisi tonico- cloniche non mostrano una depolarizzione sostenuta nè producono un attività ripetitiva sostenuta di potenziali d azione. Questa differenza può spiegare perchè farmaci utilizzati contro un attività di scarica sostenuta in vitro sono anche efficaci nelle crisi tonico-cloniche cloniche nell uomo ma non nelle crisi d assenza. 16 LE BASI BIOLOGICHE DELL EPILESSIA EPILESSIA Jasper e Droogleever-Fortayn nel 1946 individuarono nel gatto i nuclei intralaminari e mediali del talamo come siti nei quali si generano le scariche epilettiche generalizzate punta-onda a 3 Hz (piccolo male assenza). Infatti, stimoli elettrici ripetuti a livello di queste aree cerebrali possono provocare potenziali EEG corticali simili a quelle del piccolo male. Attualmente, la tendenza è di unificare le due ipotesi nel termine di epilessia generalizzata 17 cortico-reticolare.

7 18 LE BASI BIOLOGICHE DELL EPILESSIA EPILESSIA Studi elettrofisiologici condotti su aggregati neuronali hanno permesso di sviluppare le conoscenze attuali sull epilettogenesi. Modelli sperimentali di epilessia parziale hanno permesso di stabilire che un attivit attività di scarica di tipo epilettico è legata a modificazioni transitorie delle proprietà di membrana ed è espressa dal fenomeno di brusca depolarizzazione di membrana detto paroxysmal depolarizing shift (PDS) che genera una scarica di potenziali d azione d ad alta frequenza, multipli e ripetitivi (burst). Quando la scarica in burst coinvolge non una singola cellula ma un aggregato neuronale si può parlare di situazione epilettiforme. 19 LE BASI BIOLOGICHE DELL EPILESSIA EPILESSIA L occorrenza simultanea di PDS in neuroni aggregati per lo piùcorticali provoca una brusca fluttuazione dei potenziali elettrici che si esprime sotto forma di punte (spikes) elettroencefalografiche (EEG) caratteristiche del tessuto cerebrale potenzialmente epilettogeno, anche in fase intercritica. All interno delle aree o zone epilettogene vi è un area centrale dove prevalgono neuroni che intermittentemente generano PDS ed un area periferica in cui predominano fenomeni inibitori. Probabilmente per una combinazione di sincronizzazione dei fenomeni eccitatori e di diminuzione dell efficacia della circostante barriera inibitoria nascono le crisi epilettiche. 20 LE BASI BIOLOGICHE DELL EPILESSIA EPILESSIA Registrazioni neuronali a livello del talamo e della corteccia hanno evidenziato che le punte corrispondono alla comparsa di potenziali d azione, mentre le onde lente corrispondono ad una depressione dell attività neuronale. Né la corteccia né il talamo sono in grado di generare scariche di punta-onda generalizzate senza che vi sia un interazione reciproca tra essi. Osservazioni condotte sul modello di epilessia felina (gatto) Indotta dalla somministrazione parenterale di penicillina hanno portato a formulare l ipotesi che le crisi convulsive generalizzate di tipo grande male insorgano nel momento in cui l inibizione (corrispondente elettrofisiologicamente alla componente di onda lenta del complesso punta-onda) viene a mancare.

8 21 L' Elettroencefalografia 22 L' Elettroencefalografia 23 L' Elettroencefalografia

24 Un alterato stato di eccitazione neuronale o una disfunzione della comunicazione sinaptica è alla base della crisi comiziale Meccanismo Canali

Eccitazione aumentata Alterazioni dell ambiente ionico extracellulare Reclutamento di neuroni sani attraverso i circuiti anatomici Fasi della crisi

9 24 Un alterato stato di eccitazione neuronale o una disfunzione della comunicazione sinaptica è alla base della crisi comiziale Meccanismo Canali voltaggio-dipendenti alterati Canali regolati da recettori alterati 25 Meccanismi sinaptici e cellulari della crisi epilettica Inibizione ridotta Eccitazione aumentata Alterazioni dell ambiente ionico extracellulare Reclutamento di neuroni sani attraverso i circuiti anatomici Fasi della crisi epilettica Epilettogenesi focale Sincronizzazione Propagazione Sequenza della crisi epilettica GABA antagonisti Glutammato Agonisti NMDA AMPA Kainato 26

10 27 Fattori dai quali dipende l eccitabilitl eccitabilità neuronale Gli scambi ionici transmembrana si verificano attraverso tre sistemi: Meccanismo di trasporto attivo delle pompe ioniche (Na + /K + ATPasi e la pompa del Ca ++ che trasporta il calcio all esterno della cellula) Canali voltaggio-dipendenti, attivati da variazioni elettriche del potenziale di membrana Meccanismi mediati da neurotrasmettitori eccitatori (glutammato) o inibitori (GABA) 28 Alterazioni biochimiche dell'epilessia Alterazione dei flussi ionici transmembrana Difetto di regolazione delle concentrazioni extracellulari di K +, e presenza di astrociti fibrosi o reattivi Farmaci che bloccano l'atpasi di membrana Na/ + /K + (ouabanina) scatenano crisi epilettiche In vari modelli sperimentali di epilessia è stata riportata una riduzione di ATP e una minore efficienza della pompa Na + /K + In ogni area cerebrale esiste un circuito locale GABAergico inibitorio responsabile dell iperpolarizzazione che fa seguito alla depolarizzazione neuronale (ingresso di Cl - e di K + per attivazione dei recettori GABA A e GABA B, rispettivamente). In condizioni fisiologiche tali circuiti impediscono l insorgenza di scariche ripetitive di tipo epilettogeno. 29

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