Manuale di Pediatria

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1 K. J. Marcdante R. M. Kliegman H. B. Jenson R. E. Behrman Questa sesta edizione del Nelson Manuale di Pediatria, alla quale hanno collaborato per ogni tema specialistico alcune tra le figure più eminenti della pediatria internazionale, tratta in modo sintetico e chiaro una materia ampia e complessa. La continua evoluzione delle conoscenze in pediatria ha coinvolto l accrescimento e lo sviluppo a tutti i livelli: dal molecolare al sociologico, dalle neuroscienze all imaging, dalla medicina degli stili di vita al counseling. Il Nelson Manuale di Pediatria ha saputo mantenere e trasmettere una visione d insieme di questi processi che convergono nella persona del bambino ma che tanto differiscono tra loro per metodologia, linguaggio e persino per approccio culturale. Il volume è una guida completa alla crescita e allo sviluppo del bambino sano, alla diagnosi, alla gestione e prevenzione delle malattie e dei disturbi pediatrici. Questa nuova edizione è stata aggiornata e revisionata alla luce dei progressi compiuti in questi ultimi anni ed è corredata da numerosi fotografie, disegni, tabelle e flow chart. Il Pin code consente l accesso al sito contenente oltre 200 test di autovalutazione e tutte le immagini del volume. Nelson Manuale di Pediatria SESTA EDIZIONE Nelson Manuale di Pediatria Karen J. Marcdante Robert M. Kliegman Hal B. Jenson Richard E. Behrman Nelson Manuale di Pediatria SESTA EDIZIONE Edizione italiana a cura di Luca Bernardo, Andrea Biondi, Carmela Bravaccio, Giovanni Corsello, Marcello Giovannini, Giorgio Perilongo, Alessandro Plebani, Riccardo Riccardi, Erica Riva Presentazione di Alberto Giovanni Ugazio Questo volume è rivolto soprattutto agli studenti di medicina, ai giovani specializzandi e ai medici di medicina generale. ACCEDI AI CONTENUTI EXTRA: Euro 110,00 MARCDANTE_cover_esec.indd 1 TEST DI AUTOVALUTAZIONE TUTTE LE IMMAGINI DEL VOLUME 05/12/

2 SEZIONE 9 PATOLOGIE METABOLICHE Margretta R. Seashore 47 Accertamento metabolico 2012 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. C A P I T O L O C0045.indd 179 Sebbene ogni errore congenito del metabolismo sia raro, nel complesso questi errori contribuiscono in modo significativo alle cause di ritardo mentale, convulsioni, morte improvvisa del lattante e danno neurologico. Gli errori congeniti del metabolismo sono una causa di malattia neonatale acuta, in cui la tempestività della diagnosi e della terapia è decisiva per l esito e per la sopravvivenza. Essi colpiscono tutte le fasce d età. L individuazione precoce della malattia è responsabilità dei medici di assistenza primaria, i quali necessitano in un secondo momento della competenza di un équipe metabolica specializzata nella diagnosi e nel trattamento di queste patologie. Gli errori congeniti del metabolismo sono causati da un deficit genetico all interno di una via metabolica; i segni e i sintomi derivano dall accumulo dei metaboliti coinvolti in tale via. Questi metaboliti possono essere tossici o possono causare la distruzione delle cellule come conseguenza del loro accumulo all interno degli organelli. Anche la carenza dei metaboliti a valle di un difetto enzimatico può svolgere un ruolo importante nella patogenesi di una malattia metabolica. Il meccanismo può coinvolgere uno o più apparati (Fig. 47-1) e possono presentarsi tutti i modelli di ereditarietà (si veda la Sezione 8). L approccio diagnostico e terapeutico presuppone nozioni di fisiopatologia, la conoscenza della presentazione clinica tipica nelle diverse fasce d età e delle conseguenze cliniche a livello dei diversi organi e apparati. La valutazione richiede un accertamento clinico e di laboratorio, compresi esami specifici di laboratorio. Le strategie di gestione dipendono dalla conoscenza della fisiopatologia e dall impiego di analisi di laboratorio che consentano un controllo clinico ottimale. SEGNI E SINTOMI SUGGESTIVI DI ERRORE CONGENITO DEL METABOLISMO I segni e i sintomi degli errori congeniti del metabolismo sono variabili. Qualsiasi apparato può essere coinvolto e la presentazione clinica varia a seconda della fascia d età. Gli errori congeniti del metabolismo di solito non si presentano immediatamente dopo la nascita, ma si manifestano a distanza di alcuni giorni o settimane, durante le quali il bambino appare sano. I bambini che superano il periodo neonatale senza manifestare sintomi riconosciuti spesso sviluppano un quadro in cui si alternano periodi di malattia e periodi di benessere. L anamnesi familiare può risultare utile, se positiva; una storia di morti in età pediatrica è particolarmente suggestiva. Un anamnesi familiare negativa, tuttavia, non esclude un errore congenito del metabolismo, poiché potrebbe trattarsi del primo caso di patologia all interno della famiglia. La presentazione è caratterizzata da segni di intossicazione acuta, coinvolgimento di un organo specifico, debolezza, tratti dismorfici e aspetto compatibile con l accumulo di sostanze tossiche a livello multiorgano. QUADRI DI PRESENTAZIONE CLINICA DEGLI ERRORI CONGENITI Tossicità Sebbene alcune manifestazioni cliniche siano specifiche della via metabolica coinvolta, molte caratteristiche sono aspecifiche e si ritrovano in un ampio spettro di disturbi del metabolismo. La tossicità spesso si presenta come un encefalopatia. La febbre, un infezione, il digiuno o altri stress catabolici possono peggiorare il quadro sintomatologico. Possono essere presenti acidosi metabolica, vomito, letargia e altri sintomi neurologici. Durante la fase acuta, i test diagnostici sono più efficaci quando i metaboliti sono presenti in circolo e nell urina in concentrazioni più elevate. Cause possono essere alterazioni metaboliche coinvolgenti aminoacidi, acidi organici, ammoniaca o carboidrati. L iperammoniemia è una condizione da tenere sempre in considerazione nella diagnosi differenziale dei quadri di encefalopatia su base tossica in lattanti o bambini. I sintomi e i segni dipendono dalla causa sottostante l iperammoniemia, dall età di insorgenza e dalla sua entità. La gravità dell iperammoniemia può indirizzare verso l eziologia (Tabb e 47-2). Iperammoniemia neonatale grave I bambini con difetti genetici della sintesi di urea, iperammoniemia neonatale transitoria, compromissione della sintesi dell urea e della glutammina secondaria a difetti genetici del metabolismo degli acidi organici possono presentare livelli di ammoniaca nel sangue (>1000 mol/l) 10 volte superiori al normale per il periodo neonatale. La scarsa alimentazione, l ipotonia, l apnea, l ipotermia e il vomito progrediscono rapidamente verso /8/11 10:57:11 AM

3 180 SEZIONE 9 PATOLOGIE METABOLICHE Prodotto tossico Accumulo Tossicità diretta } Substrato Coenzima ~ Apoenzima Prodotto } Deficit Perdita di regolazione un quadro di alcalosi respiratoria. Questo tipo di iperammoniemia può essere determinato da un blocco parziale nella sintesi dell urea e di solito è causato da disturbi nel metabolismo degli acidi organici che interferiscono secondariamente con l eliminazione dell azoto. Geni FIGURA 47-1 Trasporto Rappresentazione del paradigma di base nei disturbi ereditari del metabolismo. Il deficit di un complesso enzimatico determina l accumulo di metaboliti prossimali al blocco metabolico e al deficit dei prodotti della reazione. Vengono indicati i siti di controllo genetico. il coma e talvolta verso convulsioni intrattabili. È comune un quadro di alcalosi respiratoria. In assenza di trattamento, questa condizione conduce alla morte in pochi giorni. Iperammoniemia neonatale moderata L iperammoniemia neonatale moderata ( mol/l) è associata a depressione del sistema nervoso centrale, anoressia e vomito. Le convulsioni non sono tipiche. Inoltre, si può sviluppare Iperammoniemia clinica nell infanzia I bambini affetti da difetti del ciclo dell urea possono non presentare sintomi fino a quando ricevono un basso apporto proteico tramite il latte materno e possono manifestare un iperammoniemia clinica solo quando l apporto proteico nella dieta viene aumentato, oppure subentra uno stress di tipo catabolico. Il vomito e la letargia spesso evolvono in coma. Quando l apporto proteico è ridotto a causa di anoressia o vomito o se viene somministrata una soluzione glucosata endovenosa, il sensorio e le condizioni cliniche del bambino migliorano, ma i sintomi possono presentarsi nuovamente in presenza di stress metabolici o aumento dell apporto proteico. Le convulsioni non sono tipiche. Durante le crisi, i livelli di ammoniaca in genere sono di mol/l, ma, poiché decrescono con la riduzione dell apporto proteico, la condizione può rimanere misconosciuta per anni, soprattutto in assenza di sintomi a carico del sistema nervoso centrale. Se una crisi si verifica durante la stagione epidemica per l influenza, si può supporre, in modo errato, che il bambino abbia la sindrome di Reye. I bambini più grandi possono sviluppare anomalie neuropsichiatriche e comportamentali ( Fig ). TABELLA 47-1 Errori congeniti del metabolismo che si presentano con segni neurologici in lattanti con meno di 3 mesi d età Convulsioni generalizzate Coma encefalopatico con o senza convulsioni Tutti i disturbi che causano ipoglicemia Malattia delle urine a sciroppo d acero Maggior parte delle malattie da accumulo epatico del glicogeno Iperglicinemia non chetotica Galattosemia, intolleranza ereditaria al fruttosio Malattie che determinano un iperammoniemia grave Deficit di fruttosio 1-6 difosfatasi Disturbi del ciclo dell urea Disturbi della -ossidazione degli acidi grassi Disturbi della via metabolica del propionato Disturbi della via metabolica del propionato Deficit della HMG-liasi Disturbi della -ossidazione Acidosi lattica congenita Deficit di piruvato carbossilasi Malattia delle urine a sciroppo d acero CONVULSIONI E/O MODIFICAZIONI DEL TONO MUSCOLARE Iperglicinemia non chetotica Malattia delle urine a sciroppo d acero TABELLA 47-2 Eziologia dell iperammoniemia nei bambini Eziologia dell iperammoniemia Disturbi del ciclo dell urea Disturbi della via metabolica del propionato Disordini del catabolismo degli acidi grassi e della chetogenesi Iperammoniemia neonatale transitoria Shunt porto-sistemico Sindrome di Reye idiopatica Intossicazione da farmaci: salicilati, acido valproico, paracetamolo Sindrome da iperinsulinismo/iperammoniemia Commenti L iperammoniemia letale è comune Un iperammoniemia grave può precedere l acidosi È possibile una sindrome simile a quella di Reye Idiopatica, autolimitante Trombosi della vena porta, cirrosi, epatite Rara Raggiungere i livelli tossici di farmaco Ipoglicemia clinica, iperammoniemia subclinica

4 CAPITOLO 47 Accertamento metabolico 181 Iperammoniemia nei bambini Prematurità, disagio respiratorio a insorgenza precoce Possibile errore congenito del metabolismo Iperammoniemia transitoria Acidosi metabolica Chetosi Aciduria organica Nessuna acidosi o chetosi Alcalosi respiratoria Bassa azotemia Acidosi lattica PDH PC Disturbi mitocondriali Aciduria organica Acidemia propionica Acidemia metilmalonica Acidemia isovalerica Deficit multiplo di carbossilasi Acidemia glutarica Deficit di 3-metil-3-OH-glutaril CoA liasi Difetti dell ossidazione degli acidi grassi Deficit di acil-coa deidrogenasi a catena corta, media e lunga Disturbi della carnitina Aumento marcato Elevata con ASA in plasma e urina Citrullinemia Aciduria argininsuccinica Difetti del ciclo dell urea Citrullina plasmatica Assente, tracce Acido orotico urinario Normale o ridotta Aumentato Normale Deficit di OTC Deficit di CPS o NAGS Arginina plasmatica Aumentata Argininemia Normale, bassa Aumento di lisina urinaria, ornitina, arginina Intolleranza proteica lisinurica Aumento di ornitina plasmatica e di omocitrullina urinaria Iperornitinemia, iperammoniemia, sindrome da omocitrullinuria FIGURA 47-2 Algoritmo per l approccio all iperammoniemia nei bambini. ASA (Argininosuccinic Acid), acido argininsuccinico; CPS (Carbamyl Phosphate Synthase), carbamilfosfato sintetasi; NAGS ( N -Acetylglutamate Synthase), N -acetilglutammato sintetasi; OTC (Ornithine Transcarbamylase), deficit di ornitina transcarbamilasi; PC (Pyruvate Carboxylase deficiency), deficit di piruvatocarbossilasi; PDH (PDH, Pyruvate Dehydrogenase deficiency), deficit di piruvato deidrogenasi.

5 182 SEZIONE 9 PATOLOGIE METABOLICHE TABELLA 47-3 Errori congeniti del metabolismo che si presentano con epatomegalia o disfunzione epatica nei lattanti Epatomegalia Insufficienza epatica Ittero GSD I Galattosemia Galattosemia GSD III Intolleranza ereditaria al fruttosio Intolleranza ereditaria al fruttosio Mucopolisaccaridosi I e II Malattia di Gaucher e Niemann-Pick Tirosinemia di tipo I (deficit di fumarilacetoacetato idrolasi) Tirosinemia del lattante (deficit di fumarilacetoacetato idrolasi) GSD IV (a lenta progressione) Malattia di Crigler-Najjar Sindromi di Rotor, Dubin-Johnson GSD (Glycogen Storage Disease), malattia da accumulo del glicogeno. Alterazioni specifiche d organo Qualsiasi organo e apparato può essere danneggiato dall accumulo tossico di uno qualsiasi dei metaboliti implicati negli errori congeniti. I sintomi sono correlati alla tossicità e al danno specifi co per organo o apparato. Gli esempi includono il sistema nervoso (convulsioni, coma, atassia), il fegato (danno epatocellulare), gli occhi (cataratta, dislocazione del cristallino), i reni (disfunzione tubulare, cisti) e il cuore (cardiomiopatia, versamento pericardico) ( Tab ; si veda la Tab ). Quadro da deficit energetico I disturbi la cui fi siopatologia esita in un defi cit energetico si possono manifestare con un quadro di miopatia; disfunzioni del sistema nervoso centrale, inclusi ritardo mentale e convulsioni; cardiomiopatia; vomito; ipoglicemia; acidosi tubulare renale. Gli esempi comprendono i disturbi dell ossidazione degli acidi grassi, i disturbi di funzione mitocondriale/fosforilazione ossidativa e i disturbi del metabolismo dei carboidrati. Chetosi e ipoglicemia chetotica L acidosi è un riscontro frequente nei bambini non affetti da malattie metaboliche, con digiuno associato ad anoressia, vomito e diarrea nel corso di infezioni virali. Le manifestazioni cliniche della malattia consistono in acidosi lieve e chetonuria; la somministrazione di carboidrati ripristina l equilibrio metabolico. In questa normale risposta al digiuno, i livelli ematici di glucosio sono relativamente bassi. Una chetosi grave può essere causata da un disordine nell utilizzo dei chetoni, come nel deficit di chetotiolasi (si veda la Fig ) o nel deficit di glicogeno sintasi, un disordine della sintesi del glicogeno. In queste condizioni, l ipoglicemia è significativa e la chetosi si risolve lentamente, richiedendo la somministrazione di ampie quantità di glucosio per via endovenosa. Questi disturbi si manifestano spesso in un quadro di digiuno, infezioni con febbre o ridotto apporto secondario a vomito e diarrea. L ipoglicemia chetotica è un evenienza comune, in cui la tolleranza al digiuno è ridotta al punto che, quando il bambino viene sottoposto a uno stress chetotico, si manifesta un ipoglicemia sintomatica con convulsioni o coma. Lo stress può essere significativo (infezione virale con vomito) o minore (prolungamento di diverse ore del normale digiuno notturno). L ipoglicemia chetotica compare nel secondo anno di vita e si manifesta in bambini altrimenti sani. Il trattamento prevede la somministrazione di spuntini frequenti e di glucosio nei periodi di stress. La fisiopatologia è scarsamente conosciuta (si veda il Capitolo 168). Sebbene nei bambini più grandi la chetonuria sia una normale risposta al digiuno prolungato (non notturno), nei neonati essa è indice di malattia metabolica. Un acidosi metabolica con elevato gap anionico con o senza chetosi è suggestiva di una malattia metabolica ( Tab ). Sebbene la produzione di chetoni possa non essere significativa nei disturbi dell ossidazione degli acidi grassi, la presenza di chetonuria non esclude questo gruppo di patologie. TABELLA 47-4 Eziologie dell acidosi metabolica causata da errori congeniti del metabolismo nei lattanti Disturbo Acidemia metilmalonica (MMA, Methylmalonic Acidemia) Acidemia propionica Acidemia isovalerica Deficit di piruvato deidrogenasi Deficit di piruvato carbossilasi Difetti della catena respiratoria (mitocondriale) Deficit di acil-coa deidrogenasi degli acidi grassi a catena media (MCAD, Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase deficiency) Altri difetti dell ossidazione degli acidi grassi Galattosemia Deficit di 3-idrossi-3-metil-glutaril-CoA liasi Deficit di 3-metilcrotonil-CoA carbossilasi Deficit multiplo di acil-coa deidrogenasi (aciduria glutarica di tipo 2) Commento Iperammoniemia, chetosi, neutropenia, trombocitopenia Simile a MMA Simile a MMA; odore di piedi sudati Acidosi lattica, iperammoniemia Acidosi lattica, ipoglicemia e chetosi Acidosi lattica, chetosi Acidosi moderata, ipoglicemia, chetosi in miglioramento, possibile iperammoniemia Simile alla MCAD Acidosi tubulare renale, sepsi da Escherichia coli, ipoglicemia Acidosi lattica grave, iperammoniemia, ipoglicemia Acidosi lattica grave, iperammoniemia, ipoglicemia, chetosi Acidosi metabolica, ipoglicemia, malformazioni renali letali

6 CAPITOLO 47 Accertamento metabolico 183 Disturbi associati a dismorfismi Le malformazioni congenite e i tratti dismorfici non vengono annoverati intuitivamente tra i segni e i sintomi degli errori congeniti del metabolismo. Le condizioni che causano malformazioni congenite includono la sindrome da glicoproteine carenti nei carboidrati, i disturbi della sintesi del colesterolo (sindrome di Smith-Lemli-Opitz), i disturbi del trasporto del rame (sindrome di Menkes, sindrome del corno occipitale), la sindrome da fenilchetonuria materna, l aciduria glutarica di tipo II (definita anche deficit multiplo di acil-coenzima A [CoA] deidrogenasi) e molte patologie da accumulo. Disturbi d accumulo I disturbi d accumulo sono causati dalla raccolta di molecole di elevato peso molecolare metabolizzate in modo incompleto. Questo accumulo si verifi ca frequentemente all interno di organelli subcellulari, come i lisosomi. Gli esempi includono le patologie da accumulo di glicogeno e le mucopolisaccaridosi. Differenti fasce d età e differenti fenotipi clinici Un neonato non possiede più le funzioni protettive esercitate dalla placenta di detossificare i metaboliti che si accumulano a causa di un errore del metabolismo. Inoltre, il metabolismo materno non può più provvedere alla nutrizione del neonato, il quale non è in grado di metabolizzare i substrati quali il glicogeno e gli acidi grassi. L introduzione di nuovi alimenti durante il periodo dello svezzamento e il frequente stress metabolico conseguente a digiuno e febbre in questo gruppo di età rendono il bambino vulnerabile. Il maggior apporto proteico associato alla crescita nei bambini più grandi e negli adolescenti può stressare le vie metaboliche precedentemente compensate. I fattori ormonali durante l adolescenza influenzano il metabolismo intermedio in modo imprevedibile. Nei neonati, la galattosemia si può manifestare con l introduzione del latte, i disturbi del metabolismo degli acidi grassi durante il digiuno o l allattamento al seno e i disturbi degli acidi grassi e del ciclo dell urea in seguito alla perdita della funzione di detossificazione materna. Nei lattanti, l intolleranza ereditaria al fruttosio si manifesta in seguito all introduzione di fruttosio o saccarosio con la dieta, e i disturbi degli acidi grassi si manifestano durante il digiuno o la malattia. L aumentato apporto proteico può rilevare i disturbi della detossificazione dell ammoniaca. Negli adolescenti, i cambiamenti ormonali possono scatenare modificazioni che consentono di porre la diagnosi di aciduria cobalamina C/metilmalonica (cblc MMA). ACCERTAMENTO CLINICO E TEST CLINICI DI LABORATORIO L accertamento inizia con un accurata valutazione anamnestica e clinica. I test clinici di laboratorio possono individuare lo squilibrio metabolico ( Tab ). Gli esiti rendono possibile una diagnosi differenziale e scegliere una lista di test di laboratorio maggiormente specifici per confermare la diagnosi. La combinazione di sintomi e anomalie agli esami di laboratorio richiede una valutazione metabolica urgente. Un emergenza metabolica si presenta spesso con vomito, acidosi, ipoglicemia, chetosi (o perdita dell appropriata chetosi ), infezioni intercorrenti, anoressia/mancata alimentazione, letargia che prosegue fino al coma, iperventilazione o ipoventilazione. La valutazione clinica dovrebbe essere focalizzata sull accertamento cardiaco, renale, neurologico e TABELLA 47-5 Valutazione diagnostica iniziale per un sospetto errore congenito del metabolismo * Sangue e plasma Emogasanalisi arteriosa Elettroliti gap anionico Glucosio Ammoniaca Enzimi epatici Conte leucocitaria, differenziale e piastrinica complete Lattato, piruvato Acidi organici Aminoacidi Acilcarnitine Carnitina Urina Glucosio ph Chetoni Sostanze riducenti Acidi organici Acilglicine Acido orotico *La valutazione d organo specifica è indicata in presenza di sintomi specifici (per esempio, risonanza magnetica dell encefalo per il coma o le convulsioni; ecocardiografia per la cardiomiopatia; aminoacidi nel liquido cerebrospinale attraverso cromatografia su colonna, se si sospetta un iperglicemia non chetotica). La trombocitopenia e la neutropenia sono presenti nelle acidurie organiche; i linfociti vacuolati e i granuli metacromatici sono invece presenti nei disturbi lisosomiali. dello sviluppo e sulla ricerca di alterazioni dello stato di coscienza, convulsioni, anomalie del tono muscolare, sintomi visivi, scarsi progressi di sviluppo, ritardo di sviluppo generalizzato, regressione psicomotoria, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, malformazioni renali cistiche e disfunzione tubulare renale. I test clinici di laboratorio dovrebbero cominciare con gli esami disponibili nella maggior parte dei laboratori ospedalieri. L attenzione nella raccolta e nella conservazione dei campioni è fondamentale per ottenere risultati precisi. Le misurazioni plasmatiche di lattato e ammoniaca sono particolarmente soggette ad alterazioni, se non eseguite correttamente. Una chetosi significativa è rara nel neonato e suggerisce un disordine degli acidi organici. Una chetosi non giustificata dall entità del digiuno in un bambino più grande può essere espressione dei disturbi del metabolismo dei chetoni. Un importante perdita di chetoni in un bambino più grande in condizioni di stress metabolico è caratteristica dei disturbi dell ossidazione degli acidi grassi. ASPETTI GENETICI DEGLI ERRORI CONGENITI Meccanismi di ereditarietà Sebbene tutti meccanismi classici dell ereditarietà siano coinvolti, la maggior parte degli errori congeniti si trasmette con modalità autosomica recessiva ( Tab ). L isolamento o l effetto del fondatore può rendere comune in alcune popolazioni un carattere recessivo (per esempio, la malattia delle urine a sciroppo d acero nella popolazione Old Order Mennonite in Pennsylvania). Le condizioni X-linked mostrano il consueto aumento di prevalenza nei maschi. I soggetti portatori di geni recessivi o geni X-linked (femmine) in genere sono asintomatici, tranne che in alcune condizioni. Nel deficit di ornitina transcarbamilasi, le femmine possono essere sintomatiche, se presentano una signifi cativa distribuzione di cellule patologiche nel fegato. L ereditarietà mitocondriale, causata da una mutazione

7 184 SEZIONE 9 PATOLOGIE METABOLICHE TABELLA 47-6 Pattern di ereditarietà genotipi e fenotipi Esempi Fenotipi Problemi clinici GENI AUTOSOMICI Eredità dominante Ipercolesterolemia familiare Eterozigote affetto Xantomi e cardiopatia in età adulta Omozigote affetto in modo Xantomi e cardiopatia nell infanzia marcato a causa dell effetto dose della mutazione genetica Eredità recessiva Fenilchetonuria, Galattosemia Eterozigote normale Omozigote affetto Normale Grave ritardo di sviluppo Eterozigote normale? Cataratta (adulto) Omozigote affetto Insufficienza epatica neonatale, cataratta; insufficienza ovarica (adulto) Deficit di ornitina transcarbamilasi Mutazione del RNA transfer della leucina ( A3243G ) Delezione/duplicazione GENI X-LINKED Maschi affetti Femmine espressività variabile legata all inattivazione del cromosoma X GENI MITOCONDRIALI Entrambi i sessi ugualmente affetti, ma le manifestazioni cliniche variano tra i membri della famiglia Entrambi i sessi affetti; genetica variabile Grave iperammoniemia infantile Fenotipo normale, iperammoniemia post partum, sindrome di Reye ricorrente, iperammoniemia neonatale Acidosi lattica, miopatia scheletrica, cardiomiopatia, convulsioni, ritardo mentale, atassia, sordità in vari quadri sindromici Insufficienza epatica, miopatia, oftalmoplegia esterna in uno dei tredici geni mitocondriali codifi canti per le proteine coinvolte nella fosforilazione ossidativa, mostra un pattern di ereditarietà di tipo materno. I disturbi clinici derivanti da anomalie di questi geni materni dipendono dai difetti specifici e dalla distribuzione tissutale nel tempo dei mitocondri patologici e normali. Le patologie a trasmissione dominante possono essere sporadiche o manifeste all interno di una famiglia. Quando i genitori sono strettamente imparentati (consanguinei), esiste una probabilità aumentata che il bambino abbia ereditato due copie del medesimo allele mutato, acquisite da un antenato comune e con esito in un carattere di tipo recessivo. Identificazione della patologia molecolare Se le basi molecolari di un errore congenito del metabolismo sono conosciute (per esempio, il gene o i geni sono stati mappati e le mutazioni definite), sono disponibili dei test specifici molecolari. Un gruppo definito di mutazioni comprende la maggior parte delle mutazioni per numerose patologie. In altre condizioni, possono esistere diverse centinaia di mutazioni differenti. Nei disturbi recessivi, è comune per un paziente essere doppiamente eterozigote per due diverse mutazioni sul locus del gene interessato dalla patologia. Per alcune malattie esiste una buona correlazione tra mutazioni specifiche e risultato clinico; l esito del test di biologia molecolare può costituire un ulteriore guida al trattamento. La possibilità di eseguire un test genetico negli altri membri a rischio in una famiglia può fornire importanti informazioni genetiche, consentendo loro di poter prendere decisioni per tutto il resto della famiglia. IDENTIFICAZIONE DI UN ERRORE CONGENITO ATTRAVERSO LO SCREENING NEONATALE Disturbi identificati attraverso lo screening neonatale Quasi tutti gli Stati eseguono il test di screening neonatale per almeno otto-nove disturbi. Nella maggior parte degli Stati viene utilizzata la spettrometria di massa tandem, con cui possono essere identificate fino a 30 patologie metaboliche ( Tab ). I disturbi del metabolismo degli aminoacidi, la fenilchetonuria, l omocistinuria, la malattia delle urine a sciroppo d acero e la tirosinemia devono essere riconosciuti e trattati nella prima infanzia, affi nché la terapia sia effi cace. I disturbi del metabolismo degli acidi organici, l acidemia propionica, l acidemia metilmalonica e l acidemia isovalerica possono essere causa di vomito e chetoacidosi nei primi giorni di vita; alcune forme di acidemia metilmalonica si manifestano più tardi, ma può essersi già instaurato un danno a carico del sistema nervoso centrale. La galattosemia è un disturbo del metabolismo dei carboidrati che può essere diagnosticato tramite lo screening. La presentazione clinica iniziale della galattosemia non identificata con lo screening comprende ittero, emorragia, cataratta, sepsi e insufficienza epatica. Il deficit di biotinidasi è sottoposto a screening attraverso un dosaggio enzimatico. Il trattamento presintomatico è in grado di modificare l esito clinico in tutte queste patologie e in alcuni casi è salvavita.

8 CAPITOLO 47 Accertamento metabolico 185 TABELLA 47-7 Disturbi individuati nei programmi di screening neonatale negli Stati Uniti Disturbo Metodi Età ottimale per il trattamento Test di conferma AMINOACIDI PKU Guthrie *, MS/MS Prime settimane di vita Fenilalanina plasmatica, ricerca delle mutazioni Tirosinemia Guthrie, MS/MS Prime settimane di vita Profilo degli aminoacidi plasmatici, succinilacetone urinario MSUD Guthrie, MS/MS Prime settimane di vita Profilo degli aminoacidi plasmatici, ricerca dell alloisoleucina ACIDI ORGANICI Acidemia propionica MS/MS Prime settimane di vita Profilo degli acidi organici urinari Acidemia metilmalonica MS/MS Prime settimane di vita Profilo degli acidi organici urinari, profilo degli aminoacidi plasmatici, omocisteina plasmatica Acidemia isovalerica MS/MS Prime settimane di vita Profilo degli acidi organici urinari Deficit di biotinidasi Dosaggio enzimatico Prime settimane di vita Dosaggio quantitativo della biotinidasi, mutazioni del DNA ACIDI GRASSI MCAD MS/MS Prime settimane di vita Profilo degli acidi organici urinari, profilo delle acilglicine urinarie, profilo delle acilcarnitine plasmatiche LCHAD MS/MS Prime settimane di vita Profilo degli acidi organici urinari, profilo delle acilglicine urinarie, profilo delle acilcarnitine plasmatiche VLCAD MS/MS Prime settimane di vita Profilo degli acidi organici urinari, profilo delle acilglicine urinarie, profilo delle acilcarnitine plasmatiche Galattosemia Dosaggio dell attività enzimatica GALT CARBOIDRATI Primi giorni di vita CICLO DELL UREA Dosaggio dell attività enzimatica GALT, mutazioni del DNA, dosaggio del galattosio-1-p MS/MS Primi giorni di vita Profilo degli aminoacidi plasmatici, mutazioni del DNA * Il test di Guthrie oggi è utilizzato solo raramente. GALT (Galactose-1-P-Uridyltransferase), galattosio 1-p uridiltransferasi; LCHAD (Long-Chain 3-Hydroxyacyl Coenzyme A Dehydrogenase), 3-idrossiacil coenzima A (a catena lunga) deidrogenasi; MCAD (Medium-Chain Acyl-Coenzyme A Dehydrogenase), acil-coenzimaa (a catena media) deidrogenasi; MS/MS, spettrometria di massa tandem; MSUD (Maple Syrup Urine Disease), malattia delle urine a sciroppo d acero; PKU (Phenylketonuria;), fenilchetonuria; VLCAD (Very Long Chain Acyl-Coenzyme A Dehydrogenase); acil-coenzima A (a catena lunga) deidrogenasi. Strategia dello screening neonatale Lo scopo di uno screening neonatale consiste nell identificazione precoce e nel rapido trattamento di un disturbo prima dell insorgenza dei sintomi, abbastanza presto da prevenire la morbilità e la mortalità delle malattie. I test di screening per le malattie metaboliche congenite storicamente hanno utilizzato un metodo microbiologico (Guthrie) di valutazione di singoli analiti o metodi fluorimetrici semiquantitativi. L applicazione della spettrometria di massa tandem ai campioni di sangue ottenuti dallo screening neonatale è stata adottata nella maggior parte degli Stati, permettendo una rapida diagnosi neonatale di numerosi disturbi metabolici attraverso un singolo campione di sangue. In molti Stati, i neonati vengono sottoposti al test poco prima della dimissione ospedaliera o al settimo giorno di vita, se rimangono ospedalizzati (si veda il Capitolo 54). Un test positivo richiede una valutazione immediata. L indagine specifica di follow-up e il trattamento del bambino affetto dipendono dal disturbo. Molti bambini che sono risultati positivi al test di screening neonatale non hanno una malattia metabolica. I genitori devono essere rassicurati che questo test falso positivo non riflette in alcun modo lo stato di salute del bambino ed è l esito dell impostazione di valori limite per assicurare che nessun bambino affetto possa sfuggire alla diagnosi. Principi del test di conferma Lo screening neonatale è stato messo a punto per non fallire la diagnosi dei neonati affetti, ma non è diagnostico. I valori limite per ogni singolo analita sono stabiliti in modo attento, per identificare tutti i bambini con un elevata concentrazione plasmatica dell analita o una ridotta attività di un enzima, avendo al contempo un numero accettabile di risultati falsi positivi. Un risultato positivo al test di screening dev essere seguito da specifiche valutazioni cliniche e da esami di laboratorio che consentano di confermare il disturbo. I protocolli per la valutazione del bambino con un risultato anomalo al test di screening chiariscono quali bambini devono essere trattati e quali invece hanno avuto un risultato falso positivo. Un risultato positivo al test di screening determina ansia nei genitori. La successiva valutazione dev essere eseguita al più presto e con precisione. Se la diagnosi è confermata, il trattamento deve iniziare immediatamente. Se viene escluso un disturbo metabolico congenito, ai genitori dev essere fornita una spiegazione esaustiva e la rassicurazione che il loro bambino è sano. La diffusione dello screening neonatale per questi nuovi disturbi ha evidenziato la presenza di forme più lievi rispetto a quelle precedentemente riconosciute sulla base della sola presentazione clinica. Chiarire tale aspetto dopo un test di screening neonatale positivo richiede l utilizzo di test molecolari, che consentono di

9 186 SEZIONE 9 PATOLOGIE METABOLICHE definire e identificare le mutazioni specifiche. Alcune di queste forme più lievi non necessitano di trattamenti aggressivi. Laboratori specializzati e test clinici I test specifici per le malattie metaboliche congenite sono efficaci nel confermare la diagnosi sospetta sulla base di un risultato patologico al test di screening neonatale o di un sospetto clinico. Gli analiti che sono utili e gli esempi di diagnosi fatte tramite queste misurazioni dipendono dalla via metabolica defi citaria nel disturbo considerato ( Tab ). L analisi degli aminoacidi viene eseguita su plasma, urina e liquido cerebrospinale. Il profilo degli aminoacidi plasmatici è molto utile per identificare i disturbi del catabolismo degli aminoacidi. Gli aminoacidi nelle acidemie organiche possono essere anomali, ma spesso sono normali o possono non essere diagnostici. Il profi lo degli aminoacidi a livello urinario è utile soprattutto per diagnosticare le malattie che interessano la funzione tubulare renale, come la sindrome di Lowe e la cistinuria, come anche le patologie secondarie della funzione tubulare renale, quali la cistinosi e tutte quelle malattie che si manifestano con la sindrome di Fanconi. L aminoaciduria non rappresenta il test di scelta per la diagnosi di disturbi del metabolismo degli aminoacidi o degli acidi organici. I marcatori delle malattie dell ossidazione degli acidi grassi vengono rilevati nell urina e nel plasma. I metaboliti intermedi dell ossidazione degli acidi grassi e del catabolismo di acidi organici in eccesso vengono coniugati con la glicina e la carnitina. Il profilo urinario delle acilglicine e il profilo plasmatico delle acilcarnitine riflettono questo accumulo. Nei disturbi del metabolismo degli acidi organici e dell ossidazione degli acidi grassi, la misurazione plasmatica delle carnitine consente di mettere in evidenza il deficit secondario di carnitina e la distribuzione patologica della carnitina libera e acilata. Il profilo plasmatico degli acidi grassi liberi è utile nella diagnosi dei disturbi che riguardano l ossidazione degli acidi grassi. L eccesso di 3-OH-butirrato suggerisce un disturbo del metabolismo dei chetoni; l assenza di chetoni o la ridotta quantità di 3-OH-butirrato suggerisce un disturbo dell ossidazione degli acidi grassi. In questo caso può essere utile valutare il profilo dei metaboliti intermedi degli acidi grassi nella coltura di fibroblasti cutanei. Il profilo degli acidi organici urinari costituisce un esame molto utile. I disturbi del metabolismo degli acidi organici, quali l acidemia propionica e metilmalonica, hanno profili tipici degli acidi organici urinari. Sebbene gli analiti nel plasma e nell urina suggeriscano una determinata diagnosi, possono essere necessari test più specifici, con i quali viene rilevata l attività enzimatica deficitaria della via metabolica presa in considerazione o vengono ricercate le alterazioni molecolari nel gene. I disturbi della biosintesi della creatina sono evidenziati da un aumento della concentrazione di guanidinoacetato nel sangue e nell urina. I disturbi del metabolismo di purine e pirimidine sono suggeriti dalla presenza di un profi lo urinario anomalo delle purine, quali xantina, ipoxantina, inosina, guanosina, adenosina, adenina e succiniladenosina. Allo stesso modo, i disturbi del metabolismo delle pirimidine sono evidenziati dal riscontro di un profilo patologico urinario delle pirimidine, inclusi uracile, uridina, timina, timidina, acido orotico, orotidina, di-idrouracile, di-idrotimina, pseudouridina, N-carbamil- -alanina e N-carbamil- -amino-isobutirrato. I disturbi d accumulo mostrano anomalie dei mucopolisaccaridi urinari (glicosaminoglicani, glicoproteine), acido sialico, eparan solfato, dermatan solfato e condroitin solfato. La carenza enzimatica specifica dipende dal tipo di disturbo; i tessuti sui quali eseguire il dosaggio enzimatico possono essere leucociti plasmatici o fibroblasti cutanei in coltura. In molti disturbi, il liquido cerebrospinale costituisce il campione più utile per arrivare a una diagnosi, inclusa l encefalopatia da glicina (profilo aminoacidico), i disturbi della sintesi dei neurotrasmettitori (profilo delle amine biogene), nel deficit del trasportatore (GLUT1) del glucosio tipo 1 (rapporto plasma/glucosio del fluido cerebrospinale) e nel difetto di sintesi della serina (profilo aminoacidico). In molti disturbi, un profilo metabolico patologico è sempre presente sia durante la malattia sia quando il bambino sta bene. In alcuni casi, durante un episodio di malattia il profilo metabolico ha la maggiore probabilità di essere diagnostico. TABELLA 47-8 Test metabolici specifici Test Analiti dosati Test utili per identificare i disturbi Profilo degli aminoacidi Aminoacidi, inclusa l alloisoleucina PKU, tirosinemia, MSUD, omocistinuria plasmatici Omocisteina plasmatica totale Omocisteina legata alle proteine e libera Omocistinuria, alcune forme di acidemia metilmalonica Profilo degli aminoacidi urinari Aminoacidi Disordini del trasporto renale degli aminoacidi Profilo delle acilcarnitine plasmatiche Acilcarnitine derivanti dal catabolismo degli acidi organici e degli acidi grassi Disordini degli acidi organici, disordini dell ossidazione degli acidi grassi Profilo delle acilglicine urinarie Acilglicine derivanti dal catabolismo degli acidi organici e degli acidi grassi Disordini degli acidi organici, disordini dell ossidazione degli acidi grassi Carnitine plasmatiche Carnitina libera, totale e acilata Deficit primario e secondario di carnitina; alterata in molti disordini degli acidi organici e dell ossidazione degli acidi grassi Profilo degli acidi organici urinari Acidi organici Disordini degli acidi organici, disordini mitocondriali e degli acidi grassi Succinilacetone urinario Succinilacetone Tirosinemia I o plasmatico Cromatografia degli oligosaccaridi urinari Glicosaminoglicani, mucopolisaccaridi Disturbi da accumulo lisosomiale MSUD (Maple Syrup Urine Disease), malattia delle urine a sciroppo d acero; PKU (Phenylketonuria), fenilchetonuria.

10 CAPITOLO 48 Disturbi dei carboidrati 187 PANORAMICA DEL TRATTAMENTO Esistono alcuni principi di base per il trattamento degli errori metabolici congeniti. Le sindromi con tossicità spesso si presentano con un quadro di encefalopatia e la rimozione del composto tossico è lo scopo principale della terapia. I metodi di rimozione includono emodialisi, emofiltrazione veno-venosa continua e somministrazione di agenti chelanti (si veda il Capitolo 49). Una seconda strategia per migliorare l attività enzimatica carente è la somministrazione di cofattori enzimatici (per esempio, la piridossina nell omocistinuria). Se il deficit di una sostanza in una via metabolica svolge un ruolo importante, fornire un prodotto mancante è molto utile (per esempio, la tirosina nel trattamento della fenilchetonuria). Un principio fondamentale è di diminuire il flusso attraverso una via metabolica patologica limitando i precursori nella dieta. Gli esempi includono la restrizione di fenilalanina nella fenilchetonuria, di proteine nei disturbi di detossifi cazione dell ammoniaca e di precursori aminoacidici nei disturbi degli acidi organici. C A P I T O L O 48 Disturbi dei carboidrati GLICOGENOSI Molte malattie da accumulo del glicogeno sono caratterizzate da ipoglicemia ed epatomegalia ( Tab ). Il glicogeno, la forma di deposito del glucosio, è presente in modo particolare nel fegato, dove modula i livelli plasmatici di glucosio, e nei muscoli, dove facilita il lavoro anaerobico. Il glicogeno viene sintetizzato a partire dall uridina difosfoglucosio attraverso l azione combinata di glicogeno sintetasi ed enzimi ramificanti ( Fig ). L accumulo di glicogeno viene promosso dall insulina. La glicogenolisi avviene tramite l attivazione di una cascata enzimatica indotta dall adrenalina o dal glucagone. Ciò determina una rapida fosforolisi del glicogeno per produrre glucosio-1-fosfato, accompagnata da un minor grado di idrolisi dei residui di glucosio dai punti di diramazione della catena del glicogeno. Nel fegato e nei reni, il glucosio-1-fosfato è convertito in glucosio-6-fosfato attraverso l azione della fosfoglucomutasi; la glucosio-6-fosfatasi idrolizza il glucosio-6-fosfato per produrre glucosio. Quest ultimo enzima non è presente nei muscoli. Le malattie da accumulo del glicogeno possono essere suddivise in quattro categorie. 1. Malattie che colpiscono principalmente il fegato e che influenzano direttamente i livelli ematici di glucosio (tipi I, VI e VIII). 2. Malattie che colpiscono principalmente i muscoli e determinano incapacità di eseguire un lavoro anaerobico (tipi V e VII). 3. Malattie che possono colpire il fegato e i muscoli e che influenzano i livelli ematici di glucosio e il metabolismo muscolare (tipo III). 4. Malattie che colpiscono diversi tessuti, ma che non hanno effetti diretti sui livelli ematici di glucosio o sulla capacità del soggetto affetto di eseguire un lavoro anaerobico (tipi II e IV). La diagnosi di malattie da accumulo del glicogeno può spesso essere confermata dall analisi delle mutazioni del DNA nelle cellule del sangue. Quando ciò è possibile, si dovrebbero evitare procedure invasive, quali la biopsia muscolare ed epatica. Se l analisi delle mutazioni non è disponibile, la determinazione dell attività enzimatica nel tessuto sospetto permette di confermare la diagnosi. Se non si arriva a una diagnosi, può essere necessario eseguire test da carico e test da sforzo. Il trattamento delle malattie d accumulo del glicogeno è finalizzato a mantenere livelli ematici accettabili di glucosio o a fornire ai muscoli fonti energetiche alternative. Nel deficit di glucosio-6-fosfatasi (tipo I), il trattamento in genere consiste nella somministrazione enterale notturna mediante sondino nasogastrico di glucosio per i primi 1-2 anni di vita. Successivamente, degli spuntini o la somministrazione enterale notturna di amido di mais crudo possono essere sufficienti; le neoplasie epatiche (talvolta maligne) costituiscono una minaccia durante l adolescenza e l età adulta. Non esistono trattamenti specifici per la patologia muscolare che compromette l esercizio ischemico del muscolo scheletrico. La terapia enzimatica sostitutiva precoce è efficace per la malattia di Pompe (tipo II), la quale coinvolge sia il miocardio sia i muscoli scheletrici. GALATTOSEMIA La galattosemia è una malattia a trasmissione autosomica recessiva causata dal deficit dell enzima galattosio-1-fosfato-uridiltransferasi ( Fig ). Le manifestazioni cliniche sono molto gravi nei neonati che, appena assumono latte, presentano evidenza di insufficienza epatica (iperbilirubinemia, disturbi della coagulazione e ipoglicemia), disturbi della funzione tubulare renale (acidosi, glicosuria e aminoaciduria) e cataratta. Il test di screening neonatale dovrebbe avere un tempo di risposta molto rapido, perché i bambini affetti potrebbero morire già durante la prima settimana di vita. I bambini affetti sono a rischio aumentato di sviluppare sepsi da Escherichia coli. I principali effetti della malattia sulla funzionalità epatica e renale e lo sviluppo della cataratta sono limitati ai primi anni di vita; i bambini più grandi presentano disturbi dell apprendimento. Le ragazze di solito sviluppano un quadro di insufficienza ovarica precoce, nonostante il trattamento. Le manifestazioni di laboratorio della galattosemia dipendono dall apporto dietetico di galattosio. Quando il galattosio viene assunto con gli alimenti (come lattosio), i livelli di galattosio plasmatico e la concentrazione intraeritrocitaria di galattosio-1-fosfato sono elevati. L ipoglicemia è un riscontro frequente e anche l albuminuria è presente. Il galattosio spesso è rilevato nell urina attraverso una reazione positiva al test delle sostanze riducenti (compresse Clinitest) senza alcuna reazione con la glucosio ossidasi all esame delle urine su stick. L assenza di sostanze riducenti a livello urinario non è affidabile per escludere la malattia. La diagnosi viene fatta attraverso la dimostrazione di livelli estremamente bassi di galattosio-1-fosfato uridiltransferasi negli eritrociti. Le analisi di biologia molecolare che evidenziano le mutazioni dell enzima galattosio-1-fosfato uridiltransferasi confermano la diagnosi. Le alterazioni della funzione tubulare possono essere evidenziate da un acidosi metabolica ipercloremica con normale gap anionico. Il trattamento basato sull eliminazione del galattosio dalla dieta determina una rapida correzione di tutte le anomalie cliniche, ma i bambini con quadri molto gravi prima dell inizio della terapia possono morire prima che la terapia faccia il suo effetto. La concentrazione di galattosio-1-fosfato raramente torna a livelli normali, anche dopo che è iniziato il trattamento.

11 188 SEZIONE 9 PATOLOGIE METABOLICHE TABELLA 48-1 Malattie da accumulo del glicogeno * Malattia Enzima affetto Organo affetto Sindrome clinica Manifestazioni neonatali Prognosi Tipo I: von Gierke Tipo II: Pompe -glucosidasi lisosomiale Glucosio-6-fosfatasi Fegato, rene, tratto gastrointestinale, piastrine Tutti, in modo particolare muscoli striati, cellule nervose Ipoglicemia, acidosi lattica, chetosi, epatomegalia, ipotonia, ritardo di crescita, diarrea, disturbi della coagulazione, gotta, ipertrigliceridemia, xantomi Debolezza simmetrica della muscolatura profonda, cardiomegalia, insufficienza cardiaca, ridotto intervallo P-R Tipo III: Forbes Enzima ramificante Fegato, muscoli Nei primi mesi di vita ipoglicemia, chetonuria, epatomegalia, che si risolvono con l età; può essere presente affaticamento muscolare Tipo IV: Andersen Tipo V: Mc Ardle Enzima ramificante Fegato, altri tessuti Cirrosi epatica che incomincia a manifestarsi a qualche mese di vita; insufficienza epatica precoce Fosforilasi muscolare Muscolo Affaticamento muscolare che incomincia nell adolescenza Tipo VI: Hers Fosforilasi epatica Fegato Lieve ipoglicemia con epatomegalia, chetonuria Tipo VII: Tarui Fosfofruttochinasi muscolare Muscolo Manifestazioni cliniche simili a quelle del tipo V Tipo VIII: Fosforilasi chinasi Fegato Manifestazioni cliniche simili a quelle del tipo III, senza miopatia Ipoglicemia, acidemia lattica, il fegato può non essere aumentato di dimensioni Possono avere debolezza muscolare, cardiomegalia o entrambe Morte precoce a causa di ipoglicemia, acidosi lattica; possono stare meglio con trattamento di supporto; gli epatomi possono manifestarsi nella tarda infanzia Molto infausta; è tipico il decesso nel corso del primo anno di vita; esistono varianti; la terapia con l enzima ricombinante umano -glucosidasi è promettente Di solito nessuna Molto buona per i disturbi epatici; se è presente miopatia, tende a essere simile a quella del tipo V Di solito nessuna Molto infausta; il decesso per insufficienza epatica si verifica di solito prima dei 4 anni di vita Nessuna Buona, con uno stile di vita sedentario Di solito nessuna Probabilmente buona Nessuna Simile a quella del tipo V Nessuna Buona * Tranne che per una forma di fosforilasi chinasi epatica, che è X-linked, questi disordini sono autosomici recessivi.

12 CAPITOLO 49 Disturbi degli aminoacidi 189 Uridin difosfoglucosio (1) Glicogeno (catene dritte) (2) Glicogeno (struttura ramificata) Fosforilasi a Fosforilasi b chinasi (inattiva) Fosforilasi b chinasi (attiva) (4) Destrina limite + Glucosio-1-PO 4 Glucosio-6-PO 4 (3) (5) Glicogeno (normalmente ramificato) + glucosio Protein chinasi (attiva) Fosforilasi b Adrenalina Glucagone Protein chinasi (inattiva) FIGURA 48-1 Sintesi e degradazione del glicogeno. (1) Glicogeno sintetasi, (2) enzima ramificante, (3) enzima deramificante, (4) fosfoglucomutasi, (5) glucosio-6-fosfatasi. Il deficit di galattochinasi, un disturbo a trasmissione autosomica recessiva, porta anch esso un accumulo di galattosio nei liquidi corporei (si veda la Fig ), che esita nella formazione di galattitolo (dulcitolo) attraverso l azione dell enzima aldolasi reduttasi. Il galattitolo, che agisce come un agente osmotico, può essere responsabile della formazione della cataratta e, raramente, dell aumento della pressione intracranica. Queste sono le uniche manifestazioni cliniche del disturbo. I soggetti omozigoti per il deficit di galattochinasi di solito sviluppano cataratta dopo il periodo neonatale, mentre i soggetti eterozigoti sono a rischio di sviluppare cataratta in età adulta. Il trattamento consiste nell eliminazione per sempre del galattosio dalla dieta. L intolleranza ereditaria al fruttosio, per molti aspetti, è simile alla galattosemia. Quando il fruttosio è assunto con la dieta, il defi cit enzimatico della fruttosio-1-fosfato aldolasi porta a un accumulo intracellulare di fruttosio-1-fosfato, con conseguenti vomito, ipoglicemia e importante coinvolgimento epatico e renale. L eliminazione del fruttosio e del saccarosio dalla dieta consente la cura della malattia. I soggetti affetti talvolta eliminano spontaneamente dalla loro dieta i cibi contenenti fruttosio e, quindi, non sviluppano carie dentali. Lattosio introdotto con la dieta Uridina-difosfoglucosio (4) FIGURA 48-2 (1) Galattosio + glucosio (2) Galattosio-1-PO 4 (3) Uridina-difosfogalattosio + glucosio-1-po 4 Via metabolica del galattosio. (1) Lattasi (intestinale), (2) galattochinasi, (3) galattosio-1-fosfato uridiltransferasi, (4) uridina difosfoglucosio 4-epimerasi. La fruttosuria è analoga al deficit di galattochinasi, in quanto è determinata da defi cit di fruttochinasi, ma questo difetto nella fruttosuria è innocuo. C A P I T O L O 49 Disturbi degli aminoacidi DISTURBI NEL METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI I disturbi del metabolismo degli aminoacidi sono il risultato dell incapacità di catabolizzare specifici aminoacidi derivanti dalle proteine. Di solito è interessata una singola via metabolica di un aminoacido. Questo aminoacido si accumula in eccesso ed è tossico per vari organi, quali cervello, occhi, cute e fegato. Il trattamento è diretto alla via metabolica coinvolta e in genere prevede restrizioni dietetiche rispetto all aminoacido accumulato in modo patologico e integrazioni nutrizionali con alimenti medici clinici (formule), che forniscono gli altri aminoacidi e nutrienti. I test di conferma includono un profi lo specifi co quantitativo degli aminoacidi plasmatici, un test specifico per le mutazioni e a volte le valutazioni enzimatiche. FENILCHETONURIA La fenilchetonuria (PKU, Phenylketonuria), una malattia autosomica recessiva, colpisce in modo particolare il cervello e ha una incidenza di 1: soggetti. La PKU classica è il risultato di un difetto nell idrossilazione della fenilalanina per formare la tirosina ( Fig ); l attività della fenilalanina idrossilasi nel fegato è assente o molto ridotta. I bambini affetti sono normali alla nascita, ma sviluppano nel corso del primo anno di vita un grave ritardo mentale (quoziente intellettivo pari a 30). La sindrome clinica nel bambino non trattato di solito comprende capelli biondi, occhi azzurri, eczema e un caratteristico odore di topo delle urine, anche se raramente

13 190 SEZIONE 9 PATOLOGIE METABOLICHE Fenilalanina (2) (1) Tetraidrobiopterina Tirosina (2) Fenilpiruvato (7) p-idrossifenilpiruvato (3) Sintesi de novo Di-idrobiopterina (7) Omogentisato (4) Tirosina Triptofano (8) (9) Tetraidrobiopterina Dopa 5-idrossitriptofano SA Maleilacetoacetato (5) Fumarilacetoacetato (6) Fumarato + acetoacetato FIGURA 49-1 Metabolismo degli aminoacidi aromatici. (1) Fenilalanina idrossilasi, (2) transaminasi, (3) p-idrossifenilpiruvato ossidasi, (4) omogentisato ossidasi, (5) maleilacetoacetato isomerasi, (6) fumarilacetoacetato idrolasi, (7) di-idrobiopterina reduttasi, (8) tirosina idrossilasi, (9) triptofano idrossilasi. SA, succinilacetone. viene riscontrata a causa del test di screening neonatale universale per la PKU. A un test di screening neonatale positivo deve seguire un analisi quantitativa degli aminoacidi plasmatici, che misuri la fenilalanina e la tirosina. Un valore di fenilalanina plasmatica superiore a 360 M (6 mg/dl) è coerente con la diagnosi di una forma di iperfenilalaninemia e richiede valutazione e trattamento rapidi. La forma classica, non trattata, di PKU è caratterizzata da concentrazioni plasmatiche di fenilalanina superiori a 600 M. Le forme più lievi di iperfenilalaninemia sono indicate da valori plasmatici di fenilalanina inferiori, ma comunque al di sopra di 360 M. Una percentuale significativa di bambini prematuri e alcuni bambini nati a termine presentano un aumento transitorio della fenilalanina plasmatica. Un follow-up a breve termine di solito consente di identificare immediatamente questi bambini. Il test di mutazione ha rilevato più di 400 mutazioni del gene PAH. Alcune di queste sono associate a una forma lieve di iperfenilalaninemia. Il trattamento è finalizzato a mantenere i valori plasmatici di fenilalanina nell ambito terapeutico di M, almeno per i primi 10 anni di vita. Tuttavia, molti pazienti hanno difficoltà a raggiungere questo livello di controllo in maniera costante, in particolare nell adolescenza e nell età adulta. Una piccola percentuale di bambini con diagnosi di PKU ( 2% negli Stati Uniti) presenta un difetto nella sintesi o nel metabolismo della tetraidrobiopterina, il cofattore per la fenilalanina idrossilasi e per altri enzimi coinvolti nel metabolismo intermedio degli aminoacidi aromatici. In questi bambini si sviluppa una patologia progressiva e letale a carico del sistema nervoso centrale, che riflette le anomalie metaboliche negli altri neurotrasmettitori per i quali la tetraidrobiopterina è necessaria. I disturbi del metabolismo della biopterina vengono diagnosticati attraverso la misurazione dell attività della di-idrobiopterina reduttasi negli eritrociti e l analisi dei metaboliti della biopterina nell urina. Queste valutazioni vengono eseguite in tutti i bambini con iperfenilalaninemia. L esito del trattamento della PKU classica è eccellente. La maggior parte dei bambini affetti dalla forma classica che sono trattati con una dieta ad apporto specificamente ristretto di fenilalanina e iniziata entro i primi 10 giorni di vita raggiunge livelli normali di intelligenza. Vengono riportati problemi di apprendimento e difficoltà nelle funzioni esecutive; un controllo dietetico precoce e costante fornisce la maggiore probabilità di ottenere un esito ottimale. Nelle alterazioni della biosintesi della biopterina, il ridotto apporto dietetico di fenilalanina consente di ridurre i valori plasmatici di fenilalanina, ma non migliora la sintomatologia clinica. Questa condizione dev essere trattata con la somministrazione del cofattore mancante o con agenti neurofarmacologici. L esito clinico resta comunque meno prevedibile che nella PKU classica. È difficile raggiungere il controllo metabolico desiderato dopo i primi 10 anni di vita. La concentrazione plasmatica di fenilalanina sicura per i bambini più grandi e per gli adulti affetti da PKU non è stata ancora stabilita con certezza. Alterazioni reversibili delle funzioni cognitive sono state associate ad aumenti acuti di fenilalanina plasmatica negli adulti e nei bambini con PKU. Se l aumento dei valori di fenilalanina si mantiene alto nel tempo, questa disfunzione può diventare irreversibile. I trattamenti con preparati modificati a base di tetraidrobiopterina hanno dimostrato buoni risultati in alcuni soggetti affetti da PKU. L iperfenilalaninemia materna richiede una gestione rigorosa prima del concepimento e durante tutta la gravidanza, al fine di prevenire danni encefalici fetali, anomalie cardiache congenite e microcefalia. TIROSINEMIE La tirosinemia viene identificata attraverso programmi di screening neonatale che utilizzano la tecnica di spettrometria di massa tandem. Valori elevati di tirosina possono anche essere una conseguenza non specifica di una grave patologia epatica o della tirosinemia

14 CAPITOLO 49 Disturbi degli aminoacidi 191 transitoria del neonato, la quale risponde al trattamento con acido ascorbico. I disordini congeniti del metabolismo della tirosina costituiscono un obiettivo diagnostico dello screening neonatale. La tirosinemia di tipo I, dovuta al deficit dell enzima fumarilacetoacetato idrolasi (si veda la Fig ), è una malattia rara in cui l accumulo di metaboliti determina una grave patologia epatica associata ad alterazioni della coagulazione, ipoglicemia, ipoalbuminemia, aumento delle transaminasi e difetti della funzione tubulare renale. Possono talvolta verificarsi carcinomi epatocellulari. In caso di test di screening neonatale positivo per ipertirosinemia, viene eseguita una valutazione quantitativa della tirosina plasmatica e del succinilacetone plasmatico o urinario. La diagnosi di tirosinemia I è confermata dall aumento della concentrazione di succinilacetone; il test sul DNA è disponibile per alcune mutazioni. Il trattamento con nitisinone (NTBC) (un inibitore dell ossidazione dell acido paraidrossifenilpiruvico) blocca in modo efficace la produzione del succinilacetone tossico. Anche una dieta a basso apporto di fenilalanina e tirosina può svolgere un ruolo. Questi trattamenti hanno soppiantato il trapianto epatico in molti bambini identificati come positivi al test di screening neonatale. Rimane da chiarire se questi trattamenti siano in grado di annullare completamente il rischio di insorgenza di carcinoma epatocellulare. Le tirosinemie di tipo II e III sono forme più benigne di tirosinemia ereditaria e dipendono da un blocco nelle primi fasi della via metabolica della tirosina, per cui il succinilacetone non viene prodotto. Le manifestazioni cliniche comprendono ipercheratosi palmo-plantare e cheratite, che può causare gravi disturbi della vista. Il trattamento con una dieta a basso apporto di fenilalanina e tirosina è efficace. OMOCISTINURIA L omocistinuria, malattia autosomica recessiva (1: nati vivi) che interessa il tessuto connettivo, il cervello e il sistema vascolare, è causata dal deficit della cistationina- -sintetasi. Nel normale Metilene tetraidrofolato (6) FIGURA 49-2 Metionina (1) S-adenosilmetionina (2) S-adenosilomocisteina (3) Omocisteina (4) Cistationina (5) Cisteina + serina Betaina (7) Metabolismo di metionina e omocisteina. (1) Metionina adenosiltransferasi, (2) S-metiltransferasi, (3) S-adenosilomocisteina idrolasi, (4) cistationina- -sintasi, (5) cistationasi, (6) omocisteina metiltransferasi, (7) betaina-omocisteina-metiltransferasi. metabolismo degli aminoacidi solforati, la metionina dà luogo alla cistina; l omocisteina è un intermedio fondamentale ( Fig ). Quando vi è un deficit di cistationina- -sintetasi, l omocisteina si accumula nel sangue e diventa evidenziabile nelle urine. Un altro esito è rappresentato anche da una maggiore riconversione di omocisteina in metionina, con un conseguente aumento della concentrazione di metionina nel sangue. Il test di screening neonatale più usato misura la metionina. Un eccesso di omocisteina determina una sindrome clinica a lenta progressione, che si caratterizza per sublussazione del cristallino, estremità lunghe e sottili, rash malare e livedo reticularis. L aracnodattilia, la scoliosi, il petto escavato o carenato e il ginocchio valgo costituiscono le manifestazioni scheletriche della malattia. Possono essere presenti anche ritardo mentale, disturbi psichiatrici o entrambi. Le trombosi delle arterie e delle vene maggiori rappresentano una minaccia costante. L omocistinuria non presenta manifestazioni neonatali. La conferma della diagnosi richiede la dimostrazione di elevati livelli ematici totali di omocisteina. L analisi del profilo aminoacidico plasmatico evidenzia ipermetioninemia. Il dosaggio della cistationina- -sintetasi non è clinicamente disponibile, ma numerose mutazioni del suo gene sono conosciute e possono essere testate. Esistono due varianti cliniche di omocistinuria. In una forma, l attività dell enzima deficitario può essere promossa dalla somministrazione di piridossina ad alto dosaggio ( mg/die). La supplementazione con folati si rende necessaria per bilanciare il deficit di acido folico, se i folati sono utilizzati nel processo di rimetilazione dell omocisteina in metionina. Questa forma sensibile alla piridossina rappresenta il 50% dei casi di malattia ed è quella che ha maggiore probabilità di non essere evidenziata allo screening neonatale, in quanto le concentrazioni di metionina non sempre sono al di sopra del valore soglia di screening. La seconda forma non è sensibile alla terapia con piridossina. L accumulo di omocisteina viene contrastato mantenendo una dieta a basso contenuto di metionina, con un integrazione di cistina e acido folico. L integrazione con betaina (trimetilglicina), un donatore di gruppi metilici per la rimetilazione dell omocisteina in metionina, svolge un ruolo attivo nel trattamento dei pazienti non sensibili alla piridossina. Talvolta la dieta e la betaina sono utili per controllare i livelli plasmatici di omocisteina anche nei pazienti sensibili alla piridossina. La prognosi è buona per i bambini i cui valori plasmatici di omocisteina sono controllati. MALATTIA DELLE URINE A SCIROPPO D ACERO La malattia delle urine a sciroppo d acero (MSUD, Maple Syrup Urine Disease) è a trasmissione autosomica recessive ed è più correttamente chiamata chetoaciduria a catene ramificate. Un deficit della decarbossilasi promuove la degradazione di chetoacidi analoghi dei tre aminoacidi ramificati leucina, isoleucina e valina ( Fig ). La MSUD è rara (1: ) nella popolazione generale, ma è molto più comune in alcune popolazioni isolate (Mennoniti della Pennsylvania 1:150). Il programma di screening neonatale di solito include la MSUD. Sebbene la MSUD abbia forme a presentazione intermittente e tardiva, le manifestazioni cliniche della forma classica di solito diventano evidenti entro 1-4 settimane di vita. Sono caratteristici difficoltà di alimentazione, vomito e tachipnea, ma il segno distintivo della malattia è la profonda depressione del sistema nervoso centrale, associata ad alternanza di ipotonia e ipertonia (spasmi estensori), opistotono e convulsioni. L urina ha l odore di sciroppo d acero.

15 192 SEZIONE 9 PATOLOGIE METABOLICHE FIGURA 49-3 Metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata. (1) Aminotransferasi, (2) complesso -chetoacido deidrogenasi. Leucina a-chetoisocaproato (1) Isoleucina a-cheto-b-metilvalerato Valina a-chetoisovalerato Tiamina pirofosfato (2) Isovaleril-CoA a-metilbutiril-coa Isobutiril-CoA Le manifestazioni ai test di laboratorio della MSUD comprendono ipoglicemia e la presenza variabile di acidosi metabolica, con aumento di anioni indeterminati; l acidosi è causata sia da acidi organici plasmatici a catene ramifi cate sia da corpi chetonici abituali, -idrossibutirrato e acetoacetato. I chetoacidi a catene ramificate (ma non da -idrossibutirrato e acetoacetato) reagiscono immediatamente con la 2,4-dinitrofenilidrazina a formare un abbondante precipitato bianco. La diagnosi definitiva di MSUD in genere viene fatta in presenza di un aumentata concentrazione plasmatica di leucina, isoleucina e valina associata all identificazione di un eccesso di alloisoleucina. Il profilo degli acidi organici urinari di solito è patologico ed evidenzia i derivati chetoacidi degli aminoacidi a catena ramificata. È fondamentale anche mantenere un apporto calorico e proteico adeguato escludendo gli aminoacidi a catena ramificata. La loro assunzione (tutti e tre sono aminoacidi essenziali), nei bambini affetti da forme severe, è limitata alla quantità minima per la crescita e la restrizione deve essere mantenuta per tutta la vita. Durante le crisi di acidosi, l emodialisi, l emofiltrazione o la dialisi peritoneale sono salvavita. I comuni stress catabolici, quali infezioni leggere, travaglio e parto in madri affette da MSUD, possono scatenare le crisi. Il trapianto di fegato risulta risolutivo per la MSUD. DISTURBI DELL ELIMINAZIONE DELL AMMONIACA Sono stati descritti deficit enzimatici ereditari per ogni fase della sintesi dell urea ( Fig ). Lo screening neonatale attualmente non è in grado di individuare tutti i disturbi del ciclo dell urea. Il deficit di ornitina carbamiltransferasi (OTC) è l unica patologia a trasmissione X-linked tra tutte quelle del ciclo dell urea. Il numero di mutazioni geniche conosciute è molto ampio e comprende sia delezioni sia mutazioni puntiformi. Se l enzima non è funzionale, non c è l attività enzimatica di OTC nei maschi affetti, i quali probabilmente moriranno durante il periodo neonatale. Le femmine affette sono eterozigote e, a causa della lionizzazione (inattivazione del cromosoma X senza mutazione [ N.d.T. ]), possono anch esse mostrare un importante deficit enzimatico e segni clinici della malattia. Le manifestazioni cliniche variano da forme letali nei maschi (coma epatico, encefalopatia) al fenotipo normale in un ampia percentuale di femmine. Nei maschi possono anche presentarsi forme a insorgenza tardiva. Le manifestazioni nelle femmine affette comprendono episodi di vomito ricorrente, letargia, crisi convulsive, ritardo di sviluppo e mentale. Le femmine affette possono spontaneamente ridurre il loro apporto proteico con la dieta. Il test di conferma per il deficit di OTC prevede un profilo aminoacidico plasmatico, che può evidenziare una diminuzione della concentrazione di citrullina e arginina. Un profilo degli acidi organici urinari mostra invece un aumento dell escrezione di acido orotico. Sono comunque disponibili analisi di mutazione e sequenziamento dell intera regione codificante dei geni interessati dalla malattia. Trattamento dell iperammoniemia Durante gli episodi di iperammoniemia sintomatica, l assunzione di proteine dev essere interrotta e viene somministrato glucosio per via endovenosa in quantità sufficiente per contrastare il catabolismo della proteina endogena. L ammoniaca può essere eliminata utilizzando agenti di eliminazione dell ammoniaca, sodio benzoato e sodio fenilacetato, che vengono escreti nelle urine dopo coniugazione con la glicina e la glutammina. Viene inoltre fornita arginina, che di solito è carente. La sterilizzazione dell intestino e/o il trattamento con lattulosio durante gli episodi acuti possono portare un beneficio temporaneo. Nei casi di iperammoniemia estrema, la rimozione diretta dell ammoniaca, di solito tramite emodialisi o emofiltrazione, è più efficace della trasfusione o della dialisi peritoneale. Nonostante una buona gestione delle crisi di iperammoniemia, la prognosi a lungo termine nei maschi affetti da iperammoniemia neonatale grave è riservata. Il trapianto precoce di fegato aumenta la sopravvivenza, soprattutto dei maschi affetti da deficit grave di OTC. CO 2 + NH 3 + 2ATP CYTOSOL Acetil-CoA + glutammato (1) N-acetilglutammato (3) (2) Carbamil fosfato MITOCONDRIO + Ornitina FIGURA 49-4 Aspartato (5) Citrullina + citrullina Acido argininsuccinico(6) (4) Acido orotico Ornitina (7) Arginina Fumarato Urea Ciclo dell urea. (1) N -acetilglutammato sintasi, (2) carbamil fosfato sintetasi, (3) ornitina carbamil fosfato sintetasi, (3) ornitina carbamiltransferasi, (4) traslocatore dell ornitina, (5) acido argininsuccinico sintetasi, (6) acido argininsuccinico liasi, (7) arginasi.

16 CAPITOLO 50 Disturbi degli acidi organici 193 Una ridotta assunzione di proteine con la dieta è la base del trattamento continuo dell iperammoniemia. Gli aminoacidi essenziali cristallini possono essere somministrati in quantità appena sufficiente a garantire la sintesi delle nuove proteine. L arginina diviene un aminoacido essenziale quando la sua sintesi attraverso il ciclo dell urea viene gravemente compromessa; pertanto, va fornita arginina. Per alcuni disturbi del ciclo dell urea dev essere somministrata citrullina. Nel deficit di OTC e della carbamil fosfato sintetasi, il trattamento con fenilbutirrato (che viene metabolizzato in fenilacetato) è in grado di prevenire l accumulo tossico dell ammoniaca. DISTURBI DEL TRASPORTO DI AMINOACIDI CHE COLPISCONO IL MECCANISMO DI TRASPORTO SPECIFICO NEL RENE E NELL INTESTINO La cistinuria è un disturbo del trasporto tubulare renale di cistina, lisina, arginina e ornitina. Sebbene in alcune forme genetiche il trasporto intestinale sia coinvolto, i sintomi sono in gran parte dovuti ad anomalie del trasporto renale. La concentrazione di cistina supera il punto di solubilità e determina la formazione di calcoli renali significativi. La valutazione e la diagnosi si basano sul pattern di escrezione degli aminoacidi nelle urine. Può essere eseguito anche il test per identificare le mutazioni genetiche. Il trattamento consiste nell aumentare la solubilità della cistina tramite somministrazione di composti capaci di legare la cistina in eccesso, come per esempio la penicillamina. Nella sindrome di Hartnup, il trasporto intestinale di triptofano è compromesso; da questo deficit deriva una sintomatologia simile alla pellagra. La diagnosi si basa sull analisi del pattern di escrezione degli aminoacidi nelle urine e il trattamento consiste nella somministrazione di triptofano. C A P I T O L O 50 Disturbi degli acidi organici DISTURBI DEL METABOLISMO DEGLI ACIDI ORGANICI I disturbi degli acidi organici derivano da un blocco nella via metabolica del catabolismo degli aminoacidi. Poiché si verificano dopo che la porzione aminica è stata rimossa, questi disturbi comportano un accumulo di specifici acidi organici nel sangue e nelle urine. Il trattamento è diretto al difetto specifico, con restrizione dei substrati precursori e somministrazione di cofattori enzimatici, se disponibili. L esito è influenzato dalla frequenza e dalla gravità delle crisi chetoacidosiche ed è ottimale quando la diagnosi viene posta prima dell insorgenza del primo episodio. Il trapianto di fegato è stato utilizzato in alcuni pazienti, ma i risultati a lungo termine dopo il trapianto di fegato non sono ancora ben documentati. I test di conferma iniziano con il profi lo degli acidi organici urinari e degli aminoacidi plasmatici. Quando dei risultati anomali confermano un disturbo specifico, il test del DNA può identifi care le mutazioni coinvolte. Altre indagini più specifiche, se non viene riscontrata alcuna mutazione, prevedono dosaggi enzimatici nei tessuti appropriati. ACIDEMIA PROPIONICA E ACIDEMIA METILMALONICA L acidemia propionica e l acidemia metilmalonica derivano da difetti di una serie di reazioni chiamate via metabolica del propionato ( Fig ). I difetti in queste fasi producono chetosi e iperglicemia. L acidemia propionica e l acidemia metilmalonica sono identificate grazie allo screening neonatale eseguito con spettrometria di massa tandem. Le manifestazioni cliniche di entrambi questi disordini nel periodo neonatale consistono in tachipnea, vomito, letargia, coma, chetoacidosi intermittente, iperglicemia, neutropenia, trombocitopenia, iperammoniemia e ipoglicemia. Se queste malattie non vengono diagnosticate con lo screening neonatale, si osservano episodi intermittenti di acidosi. Le crisi si verificano durante i periodi di stress catabolico quale febbre, vomito e diarrea, ma possono anche presentarsi senza un apparente evento precipitante. Durante i periodi di neutropenia, il rischio di infezioni batteriche importanti è aumentato. Una mancata crescita e un ritardo di sviluppo sono riscontri comuni. L acidemia propionica origina da un difetto della propionil CoA-carbossilasi, un enzima che ha due coppie di subunità identiche. Tutte le forme di acidemia propionica sono ereditate con meccanismo autosomico recessivo e sono dovute a mutazioni in una delle subunità. L acidemia metilmalonica deriva da un difetto della metilmalonil mutasi, che può essere causato da mutazioni nel gene della proteina mutasi stessa o in una delle fasi della sintesi dei cofattori cobalaminici per l enzima. Una varietà di difetti nel metabolismo della cobalamina causa altre forme di acidemia metilmalonica, alcune delle quali sono associate a iperomocisteinemia. Il trattamento con ampie dosi di idrocobalamina (la forma attiva della vitamina B 12 ) è utile in alcune forme di acidemia metilmalonica. Per l acidemia propionica e per le forme di acidemia metilmalonica non sensibili alla vitamina B 12, la terapia prevede una dieta a basso contenuto proteico e un integrazione con alimenti dietetici privi degli specifici aminoacidi precursori del propionil-coa (isoleucina, valina, metionina e treonina). Spesso è necessaria una supplementazione con carnitina, poiché essa viene persa nelle urine sotto forma di acilcarnitine. I batteri intestinali producono una quantità significativa di propionato; quindi, un trattamento antibatterico per ridurre la popolazione batterica nel tratto intestinale può avere qualche effetto positivo sull acidemia propionica e sulle forme di acidemia metilmalonica non sensibili alla vitamina B 12. ACIDEMIA ISOVALERICA L acidemia isovalerica deriva da un blocco nel catabolismo della leucina. Le sue manifestazioni cliniche sono simili a quelle dei difetti della via metabolica del propionato. Il forte odore dell acido isovalerico dà luogo all odore di piedi sudati nei bambini non trattati. Limitando l apporto di leucina, la terapia con glicina migliora la formazione di isovalerilglicina, un coniugato dell acido isovalerico relativamente innocuo ( Fig ), che viene eliminato con le urine. I pazienti identificati allo screening neonatale potrebbero avere un fenotipo lieve; studi di correlazione genotipo-fenotipo sono tuttora in corso per determinare se esistano alcune forme che non necessitano di trattamento aggressivo.

17 194 SEZIONE 9 PATOLOGIE METABOLICHE FIGURA 50-1 Via metabolica del propionato. (1) -chetotiolasi, (2) propionil-coa carbossilasi, (3) metilmalonil-coa isomerasi, (4) metilmalonil-coa mutasi, (5) via metabolica della cobalamina. CoA, coenzima A. Isoleucina Metionina Valina Treonina (?) Acidi grassi a catena dispari Colesterolo Pirimidine a-metilacetoacetil-coa (1) Propionil-CoA (2) Biotina Metilmalonil-CoA (a) (3) Metilmalonil-CoA (b) (4) 5'-deossiadenosil cobalamina Succinil-CoA (5) Cobalamina Leucina (1) Isovaleril-CoA + glicina (2) b-metilcrotonil-coa FIGURA 50-2 (3) Isovaleril glicina Metabolismo nell acidemia isovalerica. (1) via catabolica della leucina (transaminazione e decarbossilazione), (2) isovaleril-coa deidrogenasi, (3) aciltransferasi della glicina. CoA, coenzima A. ACIDEMIA GLUTARICA DI TIPO I L acidemia glutarica di tipo I origina da un difetto nella parte terminale della via catabolica della lisina. Si tratta di una patologia autosomica recessiva derivante dal deficit dell attività di glutaril-coa deidrogenasi (Fig ). Le manifestazioni cliniche includono macrocefalia, che potrebbe essere presente alla nascita, e distonia, che di solito si sviluppa dopo i primi 18 mesi di vita, in seguito a un episodio di malessere intercorrente associato a febbre e disagio metabolico. Le caratteristiche cliniche includono episodi metabolici simili a ictus associati a infarto dei gangli della base. Il trattamento consiste in una dieta a ridotto apporto proteico associata ad alimenti dietetici a basso contenuto di lisina. Nonostante questa terapia, circa un terzo dei pazienti sviluppa comunque un danno cerebrale. Risultati migliori si possono ottenere quando gli episodi di stress metabolico vengono gestiti in maniera aggressiva. DEFICIT DI BIOTINIDASI E DI OLOCARBOSSILASI La biotina è una vitamina ubiquitaria legata in modo covalente a molte carbossilasi e che non può più essere riutilizzata dopo essersi attaccata alle carbossilasi. Quindi, un deficit congenito di biotinidasi aumenta significativamente il fabbisogno dietetico di biotina. I soggetti affetti diventano deficitari in biotina, se mantengono un normale regime dietetico. I sintomi clinici possono apparire nel periodo neonatale o nelle età successive in relazione al grado di deficit. Le manifestazioni cliniche del deficit di biotina variano molto (convulsioni, ipotonia, sordità neurosensoriale, alopecia, rash cutanei, acidosi metabolica e deficit immunologici) e senza dubbio dipendono da quali enzimi sono coinvolti e in quale tessuto si manifesta la maggiore deplezione di biotina. La carbossilazione è una reazione fondamentale nel metabolismo degli acidi organici; la maggior parte dei pazienti con defi cit di biotinidasi elimina quantità anomale di diversi acidi organici, fra i quali la -metilcrotonilglicina è predominante. Oltre al deficit di biotinidasi, un deficit ereditario di olocarbossilasi sintetasi dà origine a una malattia grave e con caratteristiche simili a un aciduria organica. FIGURA 50-3 Schema del metabolismo della flavoproteina con riferimento all aciduria glutarica di tipo I e II. (1) Glutaril-CoA deidrogenasi (deficitario nell aciduria glutarica di tipo 1), (2) acil-coa deidrogenasi degli acidi grassi, (3) altra flavoproteina deidrogenasi, (4) ETF (il suo deficit porta ad aciduria glutarica di tipo II), (5) ETF-ubichinone ossidoreduttasi (il suo deficit porta ad aciduria glutarica di tipo II). CoA, coenzima A; ETF (Electron Transfer Flavoprotein), flavoproteina di trasferimento degli elettroni. Glutaril-CoA (1) acil-coa grasso (2) Flavoproteine deidrogenasi ridotte (FADH 2 ) + ETF (4) Flavoproteina deidrogenasi ossidata (FAD) Altri substrati di CoA (3) ETF ridotto (ETFH) (5) + ubichinone Ridotto ubichinone (nella catena respiratoria)

18 CAPITOLO 51 Disturbi metabolici dei grassi 195 Entrambe le condizioni rispondono bene al trattamento con ampie dosi di biotina (10-40 mg/die). Il test confermatorio consiste nel dosaggio quantitativo dell attività della biotinidasi. C A P I T O L O 51 Disturbi metabolici dei grassi DISTURBI DELL OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI Gli acidi grassi sono derivati dall idrolisi dei trigliceridi e dal catabolismo del grasso. Il catabolismo degli acidi grassi ( Fig ) procede attraverso la rimozione ossidativa seriale di due atomi di carbonio alla volta come gruppo acetile (ognuno come acetil- CoA). Le reazioni sono catalizzate da un gruppo di enzimi che presentano peculiarità legate alla lunghezza della catena e ad altre proprietà degli acidi grassi: acil-coa deidrogenasi a catena molto lunga (VLCAD, Very Long Chain acyl-coa Dehydrogenase), idrossiacil-coa deidrogenasi a catena lunga (LCHAD, Long-Chain Hydroxyl-CoA Dehydrogenase) o proteina trifunzionale, acil-coa deidrogenasi a catena media (MCAD, Medium- Chain acyl-coa Dehydrogenase), e acil-coa deidrogenasi a catena corta (SCAD, Short-Chain acyl-coa Dehydrogenase). Il deficit di MCAD è il più comune difetto congenito della -ossidazione. L ipoglicemia ipochetotica è una manifestazione frequente, così come una malattia simile alla sindrome di Reye in cui si riscontrano ipoglicemia e aumento degli enzimi epatici. Spesso si verifica anche steatosi epatica, mentre l insufficienza epatica vera è rara. Gli episodi possono essere ricorrenti nel paziente o nella famiglia. La sindrome della morte improvvisa del lattante è stata riportata per bambini con deficit di MCAD, probabilmente in relazione all ipoglicemia. Il trattamento prevede un divieto del digiuno e un adeguato apporto calorico durante episodi di febbre o altri stress metabolici. I trigliceridi a catena media devono essere evitati. I deficit di VLCAD e di LCHAD (proteina trifunzionale) sono associati a importanti miopatia e cardiomiopatia, e il deficit di LCHAD è accompagnato anche da retinopatia nella tarda infanzia. In tutti i disturbi della -ossidazione può verificarsi una deplezione di carnitina a causa di un eccessiva escrezione urinaria degli esteri della carnitina provenienti dall ossidazione incompleta degli acidi grassi. Il dosaggio della carnitina plasmatica è utile nel monitoraggio di questa carenza, che può dare origine a debolezza e dolore muscolare, insieme con la mioglobinuria in alcuni pazienti. Il deficit di idrossimetilglutaril-coa liasi, sebbene non sia un difetto della -ossidazione, interferisce profondamente con l adattamento epatico al digiuno attraverso una compromissione della chetogenesi (si veda la Fig ). Le manifestazioni cliniche sono analoghe a quelle del deficit di MCAD, ma la deplezione di carnitina è meno rilevante. La diagnosi dei disturbi che coinvolgono un deficit della -ossidazione viene suggerita dal quadro clinico e dall ipoglicemia ipochetotica. La diagnosi viene successivamente confermata dall analisi degli acidi organici urinari e dal profilo dell acilglicina, insieme con l acilcarnitina plasmatica e il profilo degli acidi grassi liberi. I dosaggi enzimatici e i test del DNA completano il quadro dei test diagnostici. Il profilo delle acilcarnitine nella coltura di fibroblasti cutanei può essere utile quando gli altri test non sono definitivi. Nel deficit di MCAD, una singola mutazione, 985A-G, rende conto di una percentuale significativa di casi. Il trattamento consiste nell evitare il digiuno e in un adeguato apporto di liquidi e calorie durante i periodi di stress metabolico, come con la febbre. Nel deficit di MCAD, i trigliceridi a catena Acil-CoA degli acidi grassi + carnitina (1) Acilcarnitina degli acidi grassi (extramitocondriale) Acilcarnitina degli acidi grassi (intramitocondriale) (1) Acil-CoA degli acidi grassi (2)(3)(4) FIGURA 51-1 Schema degli acidi grassi, del catabolismo e della formazione dei corpi chetonici. (1) Carnitina acil-coa deidrogenasi, (2) acil-coa deidrogenasi degli acidi grassi a catena lunga (proteina trifunzionale), (3) acil-coa deidrogenasi degli acidi grassi a catena media, (4) acil-coa deidrogenasi degli acidi grassi a catena corta, (5) -chetotiolasi, (6) -idrossi- -metilglutaril-coa sintasi, (7) -idrossi- -metilglutaril-coa liasi, (8) -idrossibutirrato deidrogenasi. CoA, coenzima A. Acetoacetil-CoA b-idrossi-b-metilglutaril-coa (7) Acetil-CoA + acetoacetato (6) (5) Acetil-CoA (8) b-idrossibutirrato

19 196 SEZIONE 9 PATOLOGIE METABOLICHE media devono essere evitati. Nei disturbi metabolici degli acidi grassi a catena lunga, una supplementazione con acidi grassi a catena media migliora il metabolismo energetico dei muscoli. Il deficit di SCAD ha un fenotipo variabile e ancora poco chiaro, che può comportare pochi sintomi oppure, in altri pazienti, debolezza muscolare e ipoglicemia durante il digiuno. Si raccomanda di evitare il digiuno. L integrazione di carnitina può essere utile. Un attento monitoraggio è sempre consigliato. ACIDURIA GLUTARICA DI TIPO II L aciduria glutarica di tipo II (defi cit multiplo di acil-coa deidrogenasi) è una malattia clinica originata da un difetto nel trasferimento di elettroni dalla fl avina adenina dinucleotide alla catena di trasporto degli elettroni (flavoproteina di trasferimento degli elettroni [ETF, Electron Transfer Flavoprotein], o ETF deidrogenasi); questo difetto comporta un defi cit di diverse acil-coa deidrogenasi dei grassi (si veda la Fig ). Non dovrebbe essere confusa con l aciduria glutarica di tipo I (si veda il Capitolo 50). Quando l enzima è sostanzialmente non funzionante, è comune il riscontro di anomalie congenite, comprese cisti renali, anomalie facciali, convessità dell aspetto plantare del piede e ipospadia. I bambini affetti dalle forme più gravi presentano ipoglicemia non chetotica, acidosi metabolica e odore di piedi sudati appena dopo la nascita; questi bambini possono morire nel periodo neonatale. I soggetti affetti dalle forme più lievi possono presentare episodicamente una malattia simile alla sindrome di Reye. La miopatia scheletrica e cardiaca può essere un sintomo predominante in questa malattia complessa e multisistemica. L esordio nella tarda infanzia può essere associato a ipoglicemia ricorrente e miopatia. Il trattamento non è efficace nei bambini con deficit totale. Le forme più lievi vengono controllate evitando il digiuno e aumentando l apporto calorico durante periodi di stress metabolico. Alcuni pazienti rispondono alla somministrazione di riboflavina. L aciduria glutarica di tipo II presenta un ereditarietà autosomica recessiva. I test diagnostici sono simili a quelli utilizzati per gli altri disturbi dell ossidazione degli acidi grassi. DEFICIT DI CARNITINA La carnitina è un cofattore fondamentale per il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso la membrana mitocondriale interna (si veda la Fig ). Nell uomo la carnitina viene sintetizzata a partire dalla lisina ed è presente nella carne rossa e nei prodotti caseari. Il deficit di carnitina può essere sia primario (causato da un deficit di assunzione, sintesi o trasporto di carnitina), sia secondario (da eccessiva escrezione di grosse quantità di carnitina sotto forma di esteri della carnitina nei pazienti con altri errori congeniti del metabolismo o in trattamento con farmaci che legano la carnitina, come l acido valproico). Il deficit sistemico primario di carnitina deriva da un inadeguato riassorbimento renale della carnitina secondario a una mutazione nel trasportatore della carnitina sodio-dipendente. Questa malattia risponde bene alla supplementazione con carnitina. Esistono numerosi esempi di defi cit di carnitina secondari tra le acidurie organiche, soprattutto nei disturbi che coinvolgono la via metabolica del propinato e nei disordini della -ossidazione degli acidi grassi a catena lunga e media. Le manifestazioni cliniche del defi cit di carnitina comprendono ipoglicemia ipochetotica, letargia, stanchezza, debolezza muscolare e cardiomiopatia. C A P I T O L O 52 Disturbi lisosomiali e perossisomiali DISTURBI PEROSSISOMIALI I perossisomi sono organelli subcellulari coinvolti nel metabolismo e nella biosintesi degli acidi biliari, dei fosfolipidi di membrana e della -ossidazione di alcuni acidi grassi a catena lunga. Questi disturbi includono alcune condizioni causate da un alterazione della funzione degli enzimi perossisomiali e della biogenesi perossisomiale. I sintomi clinici sono variabili e quasi sempre comprendono ritardo di sviluppo e dismorfismi, che possono coinvolgere lo scheletro e la testa. La sindrome di Zellweger, l adrenoleucodistrofia neonatale e la malattia infantile di Refsum sono esempi di disturbi della biogenesi dei perossisomi. La sindrome di Zellweger, una malattia a trasmissione autosomica recessiva (1: nati), viene anche chiamata sindrome cerebroepatorenale. I perossisomi sono praticamente assenti, così come le normali funzioni perossisomiali, che comprendono l ossidazione degli acidi grassi a catena molto lunga. I bambini affetti hanno fronte alta, appiattimento delle creste orbitali, fontanelle ampie, epatomegalia e ipotonia. Anche altre anomalie sono comuni. La mancata crescita, le crisi convulsive e il nistagmo si sviluppano precocemente e la morte sopraggiunge entro il primo anno di vita. La malattia di Refsum, l adrenoleucodistrofia neonatale e l aciduria malonica sono esempi di disturbi di singoli enzimi perossisomiali. I test diagnostici includono il dosaggio plasmatico degli acidi grassi a catena molto lunga e dell acido pipecolico nell urina. Per alcune malattie sono stati messi a punto test molecolari specifici, in particolare per le malattie che coinvolgono un gene della famiglia PEX. La maggior parte di queste malattie non è trattabile; il trapianto di midollo osseo può essere utile nell adrenoleucodistrofia X-linked. DISTURBI DA ACCUMULO LISOSOMIALE I lisosomi sono organelli subcellulari che contengono enzimi degradativi per glicosaminoglicani complessi, chiamati anche mucopolisaccaridi. I glicosaminoglicani sono macromolecole che svolgono diversi ruoli all interno delle cellule. I disturbi genetici possono originare da un alterazione nella formazione del lisosoma stesso o dal deficit in specifici enzimi idrolitici, nel meccanismo che protegge gli enzimi intralisosomiali dalla degradazione idrolitica o nel trasporto di materiali nel lisosoma e di metaboliti fuori dal lisosoma. Questi materiali sono accumulati nelle cellule e finiscono per essere distrutti, in particolare nel sistema nervoso. I disturbi clinici sono differenti, poiché

20 CAPITOLO 52 Disturbi lisosomiali e perossisomiali 197 rifl ettono la specifi cità tissutale della funzione lisosomiale e i tassi di ricambio intrinseco dei composti il cui ciclo è alterato ( Tab ). Alcuni disturbi colpiscono molti tessuti, ma risparmiano il cervello e altri si manifestano soltanto in età adulta. L accumulo negli organi solidi dà luogo a organomegalia. In molti di questi disturbi, il ritardo di sviluppo, l offuscamento corneale e la limitazione nella mobilità articolare sono caratteristiche comuni. L accumulo nei tessuti delle alte e delle basse vie aeree può portare a compromissione respiratoria. L idrope fetale non immune si manifesta in diverse malattie lisosomiali. TEST DIAGNOSTICI I test diagnostici comprendono il dosaggio dei glicosaminoglicani nelle urine e il dosaggio dell attività enzimatica lisosomiale nei globuli bianchi. Se il test sulle urine risulta positivo, può essere utile nel dosaggio diretto dell enzima specifico. Se invece risulta negativo, non esclude un disordine da accumulo lisosomiale e sono necessarie altre indagini diagnostiche quando i segni clinici sono convincenti. Nei disturbi in cui sono note le mutazioni specifiche, il test molecolare perfeziona la diagnosi. La diagnosi specifica, il test per i portatori e la diagnosi prenatale richiedono uno di questi approcci. L analisi enzimatica è complessa e i laboratori con esperienza specifica rappresentano la migliore risorsa per tale test. Se esso viene utilizzato per la diagnosi prenatale, devono essere noti i dettagli di espressione dell enzima nella vita fetale. Pertanto, il test molecolare è più specifi co per la diagnosi prenatale. Fare una diagnosi specifi ca è veramente molto importante, perché per alcune malattie lisosomiali è disponibile un trattamento. Le strategie terapeutiche sono difficili, perciò è fondamentale una diagnosi specifica. STRATEGIE TERAPEUTICHE Il trattamento per molte di queste malattie è di supporto. È molto importante prestare attenzione allo stato delle vie respiratorie e alla terapia fisica. Il trattamento specifico diretto al particolare difetto metabolico è disponibile solo per alcuni disturbi lisosomiali. In alcuni casi, il trapianto di midollo osseo (cellule staminali) può ripristinare la funzione lisosomiale. Per altri, la sostituzione dell enzima idrolitico mancante con la somministrazione dell enzima per via sistemica permette la degradazione del materiale accumulato. I disturbi causati dal deficit di -L-iduronidasi (sindrome di Hurler, sindrome di Scheie e loro varianti) rispondono al trattamento endovenoso con -L-iduronidasi (laronidasi) umana ricombinante. Altri disturbi per i quali è disponibile una terapia enzimatica includono la MPS VI (sindrome di Marateaux- Lamy), la malattia di Gaucher, la malattia di Fabry e la MPS II (sindrome di Hunter). Il trapianto di cellule staminali è risultato utile o è ancora in studio per i seguenti disturbi: MPS di tipo IH (sindrome di Hurler), MPS di tipo VI (sindrome di Marateaux- Lamy), MPS di tipo VII (sindrome di Sly), malattia di Krabbe, leucodistrofia metacromatica, -fucosidosi, -mannosidosi, malattia di Gaucher e malattia di Niemann-Pick di tipo B. Il trattamento deve essere iniziato prima che insorgano i segni clinici, dal momento che le manifestazioni a carico del sistema nervoso centrale non vengono migliorate da questi approcci.

21 TABELLA 52-1 Malattie da accumulo lisosomiale Malattia (eponimo) Deficit enzimatico Esordio clinico Disostosi multipla Cornea Retina MUCOPOLISACCARIDOSI (MPS) MPS I (Hurler) -L-Iduronidasi 1 anno Sì Opaca MPS II (Hunter) Iduronato-2-solfatasi 1-2 anni Sì Trasparente Degenerazione retinica, papilledema MPS III (Sanfilippo) Un enzima tra quelli coinvolti nella degradazione dell eparan solfato 2-6 anni Lieve Trasparente MPS IV (Morquiro) Galattosio-6-solfatasi o -galattosidasi 2 anni No, deformità del nanismo Lieve opacizzazione MPS VI (Maroteaux- Lamy) N-Acetilgalattosamina- 4-solfatasi 2 anni Sì Opaca MPS VII (Sly) -glucuronidasi Variabile nel periodo neonatale Sì ± Opaca LIPIDOSI Lipidosi da glucosilceramide (Gaucher 1) Glucocerebrosidasi Tutte le età No Trasparente Normale Lipidosi da glucosilceramide 2 (Gaucher 2) Glucocerebrosidasi Dall epoca fetale al secondo anno No Trasparente Normale Lipidosi da sfingomielina di tipo A (Niemann-Pick A) Sfingomielinasi Primo mese No Trasparente Macchie rosso-ciliegia (50%) Lipidosi da sfingomielina tipo B (Niemann-Pick B) Sfingomielinasi Primo mese o più tardi No Trasparente Normale Niemann-Pick C Trasporto lisosomiale del colesterolo (gene NPC1) Dall epoca fetale fino all adolescenza No Trasparente Normale Gangliosidosi GM 2 (Tay-Sachs) Esosaminidasi A 3-6 mesi No Trasparente Macchie rosso-ciliegia Gangliosidosi generalizzata (infantile) (GM 1 ) -galattosidasi Dall epoca neonatale al primo mese Sì Trasparente Macchie rosso-ciliegia (50%) Leucodistrofia metacromatica Arilsulfatasi A 1-2 anni No Trasparente Normale Malattia di Fabry -galattosidasi A (cerebrosidasi) Infanzia, adolescenza No Opaca alla lampada a fessura Lipidosi da galattosil ceramide (Krabbe) Galattocerebroside -galattosidasi Primi mesi No Trasparente Atrofia ottica Malattia di Wolman Lipasi acida Neonatale No Trasparente Normale Lipogranulomatosi di Farber Ceramidasi acida Primi 4 mesi No In genere trasparente Macchie rossociliegia (12%)

22 Fegato, milza Reperti dell SNC Sostanze accumulate nelle urine GB/midollo osseo Commenti Forme multiple Entrambi ingranditi Grave perdita di funzione Mucopolisaccaridi acidi Corpi di Alder-Reilly (GB) Cifosi Sì Scheie e forme intermedie Entrambi ingranditi Lenta perdita di funzione Mucopolisaccaridi acidi Corpi di Alder-Reilly (GB) X-linked Sì Fegato ± ingrandito Rapida perdita di funzione Mucopolisaccaridi acidi Normale Mucopolisaccaridi acidi Dimensioni normali Normale Mucopolisaccaridi acidi Corpi di Alder-Reilly (GB) Corpi di Alder-Reilly (GB) Corpi di Alder-Reilly (GB) Diversi tipi dal punto di vista biochimico Sì Sì Entrambi ingranditi ± interessato Mucopolisaccaridi acidi Corpi di Alder-Reilly (GB) Idrope non immune Sì Entrambi ingranditi Normale No Cellule di Gaucher nel midollo Fratture ossee dolorose La variabilità è la regola Entrambi ingranditi Grave perdita di funzione No Cellule di Gaucher nel midollo Entrambi ingranditi Grave perdita di funzione No Cellule schiumose nel midollo Sì No Entrambi ingranditi Normale No Cellule schiumose nel midollo Sì Ingranditi Oftalmoplegia verticale, distonia, cataplessia, convulsioni No Cellule schiumose e istiociti blu-mare nel midollo Patogenesi non come per NP-A e NP-B Esordio letale dal periodo neonatale fino all adolescenza Normali Grave perdita di funzione No Normale Correlata alla malattia di Sandhoff Sì Entrambi ingranditi Grave perdita di funzione No Inclusione nei GB Sì Normali Grave perdita di funzione No Normale Sì Il fegato può essere ingrandito Normale No Normale X-linked No Normale Grave perdita di funzione No Normale Accumulo non lisosomiale Sì Entrambi ingranditi Grave perdita di funzione No Inclusione nei GB Sì Possono essere ingranditi Normale o alterato Di solito no Artrite, noduli, raucedine Sì Segue

23 200 SEZIONE 9 PATOLOGIE METABOLICHE TABELLA 52-1 Malattie da accumulo lisosomiale (seguito) Malattia (eponimo) Deficit enzimatico Esordio clinico Disostosi multipla Cornea Retina MUCOLIPIDOSI (ML) E MALATTIE CLINICAMENTE CORRELATE Sialidosi II (in precedenza ML I) Neuraminidasi Neonatale Sì Opaca Macchie rosso-ciliegia Sialidosi I (in precedenza ML I) Neuraminidasi Di solito seconda decade No Opacità fini Macchie rosso-ciliegia Galattosialidosi L assenza di PP/CathA causa la perdita di neuraminidasi e -galattosidasi Di solito seconda decade Frequente Opaca Macchie rosso-ciliegia ML II (malattia cellulare di tipo I) ML III (polidistrofia pseudo-hurler) Mannosil fosfotransferasi Neonatale Sì Opaca Mannosil fosfotransferasi 2-4 anni Sì Opacità tardiva Normale Deficit multiplo di solfatasi Molte solfatasi 1-2 anni Sì Di solito trasparente Di solito normale Aspartilglucosaminuria Aspartilglucosaminidasi 6 mesi Lieve Trasparente Normale Mannosidosi -mannosidasi Primo mese Sì Opaca Fucosidosi -L-fucosidasi Primo mese Sì Trasparente Può essere pigmentata MALATTIE tda ACCUMULO CAUSATE DA DIFETTI NELLA PROTEOLISI DEI LISOSOMI Lipofuscinosi ceroide neuronale (NCL, Neuronal Ceroid Lipofuscinosis), malattia di Batten Proteolisi lisosomiale alterata varie eziologie specifiche 6 mesi-10 anni, forma adulta No Normale Può avere una pigmentazione scura MALATTIE DA ACCUMULO CAUSATE DA UN DEFICIT DI SINTESI DELLA MEMBRANA LISOSOMIALE Cardiomiopatia, miopatia, ritardo mentale, malattia di Danon La lamp-2, una proteina strutturale dei lisosomi, è deficitaria Di solito 5-6 anni No Normale Normale MALATTIE DA ACCUMULO CAUSATE DA DISFUNZIONE DELLE PROTEINE DI TRASPORTO LISOSOMIALI Cistinosi nefropatica Malattia di Salla Difetto nel trasporto della cistina dal lisosoma al citoplasma Difetto nel trasporto di acido sialico dal lisosoma al citoplasma 6-12 mesi No Cristalli di cistina Retinopatia pigmentaria 6-9 mesi No Normale Normale GB, globuli bianchi; SNC, sistema nervoso centrale.

24 CAPITOLO 52 Disturbi lisosomiali e perossisomiali 201 Fegato, milza Reperti dell SNC Sostanze accumulate nelle urine GB/midollo osseo Commenti Forme multiple Entrambi ingranditi Sì Oligosaccaridi Linfociti vacuolati Sì (si veda anche galattosialidosi) Normali Mioclono, convulsioni Oligosaccaridi Di solito niente Macchie rossociliegia/sindrome mioclonica Gravità variabile A volte ingranditi Fegato spesso ingrandito Dimensioni normali? Mioclono, convulsioni, ritardo mentale Grave perdita di funzione Modesta perdita di funzione Oligosaccaridi Linfociti schiumosi Esordio da 1 a 40 anni Forme congenite e infantili come la sialidosi 2 Oligosaccaridi No Iperplasia gengivale No Oligosaccaridi No No Entrambi ingranditi Grave perdita di funzione Acidi mucopolisaccaridi Corpi di Alder-Reilly (GB) Ittiosi Sì Precoce, non tardivo Grave perdita di funzione Aspartilglucosamina Inclusioni nei linfociti Fegato ingrandito Grave perdita di funzione Di solito no Inclusioni nei linfociti Sviluppo di cataratta Cataratta No Sì Di solito entrambi ingranditi Grave perdita di funzione Oligosaccaridi Inclusioni nei linfociti Sì Normali, definiti Atrofia ottica, convulsioni, demenza Quadro clinico importante, variabile nel corso del tempo Eziologie per le forme correlate all età Epatomegalia Ritardo di sviluppo, convulsioni Malattia infantile X-linked solo nei maschi Variabilità dei segni nel corso del tempo Epatomegalia frequente Normale funzione dell SNC Aminoaciduria generalizzata Cistina elevata nei GB Il trattamento con cisteamina è efficace Sì Normali Ritardo di sviluppo, atassia, nistagmo, exotropia Aciduria sialica Si possono trovare linfociti vacuolati Ritardo di crescita in alcuni casi Forma infantile letale

25 202 SEZIONE 9 PATOLOGIE METABOLICHE SEGNI E SINTOMI DEI DISTURBI GENETICI DELLA FUNZIONE MITOCONDRIALE 53 Disturbi mitocondriali C A P I T O L O FUNZIONE MITOCONDRIALE I mitocondri generano energia dalla fosforilazione ossidativa per produrre ATP, trasferendo elettroni formati dalla glicolisi e dal ciclo di Krebs a una cascata che genera NADH e FADH2 (Fig. 53-1). I mitocondri hanno sede in molti organi, per cui i segni e i sintomi delle disfunzioni mitocondriali possono riguardare diversi apparati. Più un organo è dipendente dalla produzione di energia, più gravi sono i sintomi del deficit della funzione mitocondriale in quell organo. Presi nel loro insieme, i disturbi mitocondriali possono colpire 1 persona su I segni e i sintomi dei disturbi mitocondriali sono variabili e dipendono dalla modalità con cui un organo è affetto dal deficit energetico. La funzione muscolare compromessa porta a dolore muscolare, affaticamento e stanchezza. La miopatia è comune e può mostrare fibre rosse lacerate alla biopsia muscolare (Tab. 53-1). Può essere presente rabdomiolisi. La disfunzione cerebrale può presentarsi con convulsione, perdita di funzione intellettiva, mal di testa o segni compatibili con ictus. Può manifestarsi anche paraplegia spastica. L atassia e i sintomi legati ai gangli della base sono caratteristiche presenti in alcuni disturbi. La visione e il movimento oculare possono essere compromessi. La cardiomiopatia è frequente e si possono riscontrare disturbi del ritmo cardiaco. La disfunzione epatica può essere espressa sia con deficit di sintesi sia con insufficienza epatica. Il diabete può essere il segno di interessamento pancreatico. Possono presentarsi anomalie dei tubuli OHR ND6 E ~17000/0 bp P CytB Cellula mammifera T 2000 F CR 12S V L ND1 16S HSP I Gene codificante le proteine (13 totali) M Gene del trna (22 totali) ND2 ND5 Mitocondrio HSL ND4/4L A Membrana interna Complesso I H+ H+ H+ Complesso II YCNA 6000 S Q W COX1 ND3 COX3 ATP6/8 COX2 R G K D Membrana esterna 4000 OLR Complesso III Complesso IV Complesso V H+ H+ H+ Cyt c H+ H+ H+ H+ H+ H+ Matrice UQ ADP + Pi Succinato Fumarato NADH NAD+ B H+ 1/2 H+ O2 H2O H+ ATP H+ FIGURA 53-1 Genoma mitocondriale dei mammiferi e suo repertorio di geni codificanti proteine coinvolte nella via metabolica della fosforilazione ossidativa. (A) Rappresentazione schematica dei geni all interno del genoma mitocondriale dei mammiferi ( 7000 bp). I geni nella parte esterna del cerchio sono trascritti a partire dal filamento leggero. La posizione dei trna (tratti rossi) si conforma alla posizione canonica della placenta dei mammiferi. (B) Visione semplificata del meccanismo di fosforilazione ossidativa mitocondriale. I complessi I (NADH deidrogenasi) e II (succinato deidrogenasi) ricevono elettroni o da NADH o da FADH2. Gli elettroni vengono poi trasportati tra i complessi dalle molecole trasportatrici coenzima Q/ubichinone (UQ) e citocromo C (CYC). L energia potenziale di questo trasferimento di elettroni viene utilizzata per pompare protoni contro gradiente, dalla matrice mitocondriale allo spazio intermembrana [complessi I e III (citocromo bc1) e IV (citocromo c ossidasi)]. La sintesi di ATP a opera del complesso V (ATP sintasi) è guidata dal gradiente di protoni e avviene nella matrice mitocondriale. HSP (Putative Heavy-Strand Promoter), presunto promotore del filamento pesante; IM (Intermembrane Space), spazio intermembrana; MM (Mitochondria Matrix), matrice mitocondriale; OHR (Origin Of Heavy-Strand Replication), origine della replicazione del filamento pesante; OLR (Origin Of Light-Strand Replication), origine della replicazione del filamento leggero. (Da Fonseca RR, Johnson WE, O Brien SJ, et al: The adaptive evolution of the mammalian mitochondrial genome. BMC Genomics 9:119, 2008.) C0045.indd /8/11 10:57:29 AM