PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO DEL CARCINOMA MAMMARIO IN STADIO INIZIALE.

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1 PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO DEL CARCINOMA MAMMARIO IN STADIO INIZIALE. 1. Stadiazione La stadiazione della paziente con tumore della mammella iniziale comprende l esame obiettivo, un emocromo e un profilo biochimico completi, i marcatori tumorali. Gli esami strumentali vengono richiesti in base allo stadio: - ecografia addome e radiografia del torace per le pazienti con stadio patologico I-II. - TC torace-addome per le pazienti con stadio patologico III. - Scintigrafia ossea per le pazienti con stadio patologico III eo con sintomisegni sospetti per la presenza di localizzazioni secondarie. La PET-CT può essere utilizzata solo come approfondimento diagnostico in tutte le situazioni in cui gli esami di stadiazione standard siano equivoci e sospetti. 2. Preservazione della fertilita La possibilità di preservare la fertilità deve essere discussa con le pazienti prima di iniziare la terapia sistemica. L uso di LHRH analogo durante la chemioterapia è consigliato in tutte le donne in età fertile alla diagnosi e desiderose di prole. Può inoltre essere proposta la crioconservazione di ovociti, che comunque comporta un ritardo nell avvio delle cure oncologiche di alcune settimane. 3. Trattamento 3.1 Carcinoma in situ Il trattamento del carcinoma duttale in situ (DCIS) prevede la chirurgia conservativa seguita generalmente da radioterapia o la mastectomia semplice seguita da eventuale ricostruzione. Nel caso via sia indicazione ad eseguire l intervento di mastectomia, o qualora esistano fattori di rischio (presenza di necrosi, lesione di alto grado, dimensioni maggiori di 1 cm) può essere proposta la biopsia del linfonodo sentinella. In casi particolari può essere proposto un protocollo postoperatorio di prevenzione farmacologica (ad esempio con Tamoxifene). In caso di carcinoma lobulare in situ (LCIS) le opzioni includono: a) la sorveglianza clinicoradiologica con mammografia ogni 6-12 ; b) la chemioprevenzione con Tamoxifene; c) la mastectomia profilattica bilaterale. In caso di variante pleomorfa del LCIS l atteggiamento adottato sarà simile a quello riportato per il DCIS, con l esclusione della radioterapia postoperatoria dopo chirurgia preferibilmente con margini negativi. 3.2 Carcinoma microinfiltrante Il trattamento del carcinoma microinfiltrante prevede la mastectomia semplice, seguita da eventuale ricostruzione, in caso sia associato a estesa componente di DCIS o la chirurgia conservativa seguita da radioterapia. La biopsia del linfonodo sentinella è raccomandata. In caso di recettori ormonali positivi può essere proposta la terapia ormonale. 3.3 Carcinoma infiltrante Chirurgia: mastectomia semplice seguita da eventuale ricostruzione o chirurgia conservativa + biopsia del linfonodo sentinella nei casi senza evidenza clinica di metastasi linfonodalidissezione linfonodale in caso di positività del linfonodo sentinella o nei casi più avanzati. La presenza di micrometastasi al linfonodo sentinella non pone indicazione a dissezione linfonodale ascellare. L intervento chirurgico andrà eseguito preferibilmente entro 30 giorni e non oltre i 60 giorni dalla diagnosi.

2 Radioterapia: è eseguita dopo il trattamento chirurgico nelle pazienti candidate a sola ormonoterapia adiuvante o dopo il completamento della chemioterapia nelle pazienti candidate a sola chemioterapia adiuvante o trattamento combinato di chemioterapia + ormonoterapia. La radioterapia viene eseguita: - sulla mammella residua dopo chirurgia conservativa - sulla parete toracica e sulle stazioni linfonodali dopo mastectomia in caso di coinvolgimento della parete o diametro tumorale >5 cm; - sulle stazioni linfonodali se 4 linfonodi positivi Il trattamento radiante andrà preferibilmente iniziato entro 4 dall intervento o entro 60 giorni dal termine dell eventuale chemioterapia adiuvante. Nel caso sia previsto l intervento di ricostruzione, la radioterapia può essere iniziata con l espansore in sede. In casi selezionati per età, dimensioni tumorali, istotipo duttale, negatività clinica dei linfonodi ascellari e presenza di componente intraduttale inferiore al 20%, è proponibile un trattamento radiante intraoperatorio. Terapia sistemica: chemioterapia +- ormonoterapia +- Trastuzumab. La decisione sulla modalità terapeutica da utilizzare deve tenere conto dei fattori prognostici, dei fattori predittivi di risposta (recettori ormonali, HER2), delle comorbidità e della preferenza della paziente. I fattori prognostici da valutare sono l istotipo, il diametro del tumore, il numero dei linfonodi coinvolti, il grado istologico, il ki67, lo stato dei recettori ormonali e di HER2, la presenza di invasione vascolare e l età della paziente. La terapia medica andrà preferibilmente avviata entro 30 giorni e non oltre 60 giorni dall intervento chirurgico. Ormonoterapia - indicata in tutte le pazienti con neoplasia ormonosensibile (espressione dei recettori per l estrogeno, ER > 1%). - Premenopausa: terapia con Tamoxifene per 5 anni in tutte le pazienti. Nelle donne con età alla diagnosi 40 anni, se non in amenorrea dopo l eventuale chemioterapia, si associa al tamoxifene terapia con LHRH analogo per almeno 2 anni. In casi molto selezionati ad alto rischio ed in stato premenopausale, può essere considerato il prolungamento della terapia ormonale con Tamoxifene per altri 5 anni. - Postmenopausa: Definizione di menopausa. Lo stato di menopausa deve essere definito da uno dei seguenti criteri: - annessiectomia bilaterale - età > 60 anni - età < 60 anni e amenorrea da almeno 12, purchè non indotta farmacologicamente (chemioterapia o antiestrogeni). In caso di amenorrea indotta farmacologicamente lo stato menopausale deve essere documentato sulla base dei valori di FSH, LH (e loro rapporto) ed estradiolo. In casi dubbi da prendere in considerazione l esecuzione di un ecografia transvaginale per la valutazione dello stato follicolare e dell atrofia ovarica. In queste pazienti è indicata la terapia con inibitori dell aromatasi. Nelle pazienti a più basso rischio di recidiva (T<2cm, linfonodi negativi, recettori ormonali fortemente espressi, Ki67 <15%, G1, HER negativo) o in perimenopausa è indicato il trattamento con tamoxifene per 2-3 anni seguito da inibitore dell aromatasi fino al completamento del quinto. - Dopo il completamento dei primi 5 anni di ormonoterapia, l estensione della stessa per altri 5 anni è un opzione terapeutica da considerare nelle pazienti ad alto rischio (>4 linfonodi positivi), tenendo conto del bilancio rischio-beneficio.

3 Chemioterapia - Indicata nelle pazienti con neoplasia triplo negativa o HER2 positiva e nelle pazienti con neoplasia ormono-sensibile se N+ o in presenza di altri fattori indicanti un alto rischio di recidiva (G3, invasione vascolare, alto ki67, alto rischio sulla base del profilo di espressione genica) o un endocrinoresponsività equivoca (Recettori estrogenici <20% eo recettori progestinici negativi). Tabella 2. Regimi terapeutici nel setting adiuvante HER2 + Pazienti in stadio precoce (pt1abn0) TRATTAMENTI SEQUENZIALI (Epirubicina, I opzione: Paclitaxel + per 12 settimane. II opzione (casi selezionati): Docetaxel + EC Ciclofosfamide) 4 cicli q Paclitaxel + per 12 settimane Trastuzumab q 3wks fino a 12 totali. Trastuzumab q 3wks fino a 12 totali. Pazienti fragili con controindicazioni ad antracicline Recettori ormonali negativi I opzione: Paclitaxel + per 12 settimane II opzione: Docetaxel + Ciclofosfamide + EC (Epirubicina, Ciclofosfamide) 4 cicli q Trastuzumab q 3wks fino a 12 totali. I opzione: Paclitaxel + per 12 settimane HER2 - Recettori ormonali positivi, opzioni possibili (da valutare anche in base al rischio di recidiva) Pazienti fragili o controindicazioni ad antracicline EC (Epirubicina, Ciclofosfamide) 4 cicli q FEC (5-FU, Epirubicina, Ciclofosfamide ) 3 cicli q Docetaxel + Ciclofosfamide + Docetaxel + Ciclofosfamide + II opzione (casi selezionati): Docetaxel + Paclitaxel settimanale per 12 settimane Docetaxel 3 cicli q

4 Trastuzumab - Indicato nelle pazienti con neoplasia HER2 positiva con FE 50%. - Prima di iniziare la terapia con Trastuzumab deve essere eseguito un ecocardiogramma per definire la FE basale. Durante il trattamento con Trastuzumab deve essere eseguito un ecocardiogramma ogni 3-4 e, successivamente alla sospensione del trattamento, annualmente. Particolari istologie di carcinoma invasivo Carcinomi tubulari, mucinosi, papillari: in assenza di coinvolgimento linfonodale possono essere trattati con sola ormonoterapia qualora esprimenti i recettori ormonali. Carcinomi midollari, adenoido-cistico, secretorio e metaplastici a basso grado: in assenza di coinvolgimento linfonodale non necessitano di alcun trattamento pur non esprimendo i recettori ormonali. FOLLOW UP Le pazienti affette da neoplasie mammarie in situ eseguono mammografia annuale con follow-up clinico presso il chirurgoradioterapistamedico di medicina generale, salvo diversa volontà espressa dalla paziente. Ad un dalla terapia primaria, la paziente sarà valutata presso l Ambulatorio Multidisciplinare. Per le paziente affette da neoplasia infiltrante si propone un follow-up clinico-strumentale modulato sul rischio di recidiva della neoplasia secondo lo schema riportato in tabella 3. Tabella 3: tempistica degli esami clinici e strumentali in corso di follow up Visita clinica Esami bioumorali (con CEA e Ca15.3) Ecografia addome completo Pazienti con neoplasie HER-2 positive o Triplo negative 1-2 Ogni 4 Ogni 4 Ogni Oltre il 5 Annuale Annuale Pazienti con neoplasia endocrinosensibile, HER negativa 1-2 Primo controllo a 3, poi semestrale Primo controllo a 3, poi semestrale 3-5 Oltre il 5 Pazienti in risposta patologica completa dopo CT neoadiuvante Oltre il 5 Annuale Annuale Annuale Annuale Annuale Annuale Annuale Annuale Rx torace Annuale Annuale Annuale Ecografia Prima di iniziare trattamento transvaginale con tamoxifene, poi annuale Esame clinicostrumentale delle mammelle (mammografia +ecografia) Annuale Annuale Annuale Densitometria ossea In caso di trattamento con inibitori aromatasi o nelle donne giovani in menopausa

5 Esami bioumorali di turnover osseo farmacologica (basale e quindi ogni 18 ) Nelle pazienti con T-score < -2 alla MOC femorale eo lombare (basale e ogni 12 ) Nelle pazienti con T-score < -2 alla MOC femorale eo lombare (basale e ogni 12 ) Altri esami quali Scintigrafia Scheletrica, TAC, TAC-PET potr essere effettuati con esami di secondo livello per chiarire dubbi diagnostici o in seguito a sintomatologia clinica. Pazienti con neoplasia mammaria di natura eredo-familiare (5-10% di tutti i casi) eseguono programmi di follow up eo prevenzione dedicati sia per il tumore della mammella che per la neoplasia ovarica. In particolare, in aggiunta agli esami riportati nella tabella 3, le pazienti sar sottoposte agli accertamenti riportati in tabella 4. Tabella 4: esami aggiuntivi raccomandati per il follow up delle pazienti con neoplasia mammaria eredo-familiare Oltre il 5 Dosaggio CA125+ eventuale HE4 Ecografia transvaginale Ogni RMN mammaria Da valutare a seconda della storia personale e familiare di malattia In questo gruppo di pazienti la chirurgia profilattica controlaterale e l annessiectomia rappresentano opzioni di riduzione del rischio da discutere in sede di consulenza oncogenetica e dopo valutazione multidisciplinare personalizzata RICOSTRUZIONE MAMMARIA La mastectomia, ovvero l'asportazione di tutta la ghiandola mammaria, rappresenta la parte demolitiva dell'intervento chirurgico eseguito per carcinoma della mammella in casi selezionati. Vi sono differenti tecniche chirurgiche attuabili, che sono nello specifico: mastectomia semplice: asportazione di tutta la ghiandola mammaria, del complesso areolacapezzolo e di tutta la cute, fino alla fascia del muscolo grande pettorale. Non prevede la ricostruzione. mastectomia skin-sparing: asportazione della ghiandola mammaria con il complesso areolacapezzolo, conservando in parte o completamente la cute sovrastante, con ricostruzione immediata con impianto protesico. mastectomia skin-reducing: mastectomia con ricostruzione immediata con impianto protesico, indicata in paziente con volume delle mammelle di dimensioni medio-grande con un buon grado di ptosi. Prevede la rimozione del tessuto cutaneo eccedente. mastectomia con conservazione del complesso areola-capezzolo: eseguibile solo in casi selezionati, prevede l'asportazione della ghiandola mammaria con la conservazione della cute sovrastante, dell'areola e del capezzolo.

6 La ricostruzione mammaria dopo mastectomia può essere eseguita utilizzando protesi definitive o provvisorie, a seconda del caso in questione: protesi provvisoria (o espansore tissutale mammario): è una protesi che, similmente ad un palloncino, dopo il suo posizionamente sotto il muscolo grande pettorale durante l'intervento chirurgico di mastectomia, viene progressivamente riempita con soluzione fisiologica in ambiente ambulatoriale, così da permettere una graduale espansione dei tessuti. In seguito tale protesi viene sostitutita, con intervento chirurgico, dalla protesi definitiva. protesi definitiva: viene inserita, similmente all'espansore mammario, sotto il muscolo pettorale durante l'intervento chirurgico di mastectomia e rappresenta un presidio definitivo che non richiederà ulteriore intervento chirurgico di sostituzione. La radioterapia, laddove necessaria, può essere iniziata subito dopo l'intervento chirurgico di mastectomia e ricostruzione, indipendentemente dal fatto che sia stata utilizzata una protesi definitiva o provvisoria. E' prevista la possibilità di correzioni estetiche delle cicatrici in seguito a mastectomia, nonché del volume e della forma delle mammelle, mediante la tecnica del lipofilling. Tale intervento, eseguibile in regime di Day Hospital, consiste nel prelievo mediante tecnica di liposuzione di tessuto adiposo dalle zone ricche di esso (coscie, fianchi, glutei) e il suo successivo innesto in regione mammaria. L'ultimo step della chirurgia ricostruttiva consiste nella ricostruzione chirurgica, laddove asportato, del capezzolo eseguibile utilizzando la cute della mammella operata. L'areola invece viene ripristinata mediante tatuaggio presso un centro specializzato di riferimento.