riscontro o insorgenza durante la gravidanza. La diagnosi deriva quindi dalla applicazione

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1 DIABETE GESTAZIONALE 1 Il diabete gestazionale (GDM) viene definito come una alterata tolleranza glucidica con primo riscontro o insorgenza durante la gravidanza. La diagnosi deriva quindi dalla applicazione sistematica di test di tolleranza glucidica in donne altrimenti considerate sane. Tale definizione è indipendente dal fatto che sia utilizzata insulina o solo dieta per il suo trattamento e dalla persistenza o meno dell iperglicemia dopo la gravidanza. I criteri diagnostici attuali assegnano la diagnosi di GDM alle donne che in gravidanza presentano glicemia tra il 5 e il 10% dei limiti superiori della distribuzione normale. Tale definizione non esclude la possibilità che l intolleranza ai carboidrati sia stata preesistente alla gravidanza, anzi i dati più recenti propongono che il GDM sia un fenomeno cronico piuttosto che acuto, in cui la gravidanza giuoca un ruolo rivelatore di una situazione metabolica anomala preesistente. Gli studi recenti hanno anche sottolineato il coinvolgimento di base delle beta-cellule pancreatiche, incapaci di compensare l insulino-resistenza indotta dalla gravidanza (1). Il GDM non diagnosticato comporta aumento di rischio per la madre (complicazioni ipertensive, più frequente ricorso al parto cesareo) e per il feto ed il neonato (aumentata incidenza di macrosomia, iperbilirubinemia, ipoglicemia, ipocalcemia). Rappresenta inoltre una importante occasione di prevenzione del diabete nella donna. La prevalenza della patologia è circa pari al 4% di tutte le gravidanze, con variazioni comprese tra 1% e 14% a seconda della popolazione studiata e dei test diagnostici impiegati; è descritto un aumento di incidenza in quest ultimo decennio in parallelo con l aumento dell obesità. 1 In collaborazione con S. Bo 1

2 Fisiopatologia Come altre forme di iperglicemia, il GDM è caratterizzato da livelli di insulina che non sono sufficienti a mantenere la glicemia a digiuno e dopo i pasti nell ambito fisiologico. Le cause della disfunzione betacellulare pancreatica sono incompletamente conosciute, ma possono essere ricondotte a 3 categorie generali: 1) disfunzione autoimmune delle beta cellule (testimoniata dalla positività degli ICA, anti- GAD, anti-tirosina fosfatasi di membrana e di anticorpi anti-insulina); 2) anormalità genetiche ad elevata penetranza che ostacolano la secrezione insulinica (<5% del GDM) o 3) disfunzione betacellulare che si associa a insulino-resistenza cronica. Questa situazione, che è di gran lunga la più frequente, ha due distinte componenti, probabilmente con peso diverso nelle diverse situazioni fisiopatologiche. Una causa di insulino-resistenza può essere definita fisiologica in quanto presente in tutte le gravidanze nella fase di sviluppo placentare: numerose sostanze vengono immesse in circolo dalla placenta (tra cui fattori di crescita e TNF-α) che concorrono a ridurre l assunzione di glucosio da parte del muscolo. Questa insulino-resistenza fisiologica scompare subito dopo il parto e si normalizza del tutto solo dopo 1 anno dal parto. Il secondo meccanismo di insulino-resistenza, di tipo cronico e preesistente alla gravidanza, è quello che sta alla base del diabete tipo 2 e che, come ricordato nello specifico capitolo, ha meccanismi complessi e non del tutto chiariti. Su questo stato di insulinoresistenza cr. agisce come aggravante l aumento di peso della donna e questo fenomeno giuoca un ruolo primario nell aumento della incidenza del GDM soprattutto nei Paesi ad elevata prevalenza di obesità. 2

3 Diagnosi Attualmente in Italia si fa riferimento alle raccomandazioni dell American Diabetes Association, che prevedono la valutazione dei fattori di rischio per lo sviluppo del diabete gestazionale. Nelle donne a basso rischio non è necessario eseguire lo screening, mentre in presenza di rischio moderato va eseguito il test tra la 24 e la 28 settimana di gravidanza. Le donne ad alto rischio, invece, devono essere sottoposte a screening il più precocemente possibile, cioè tra la 14 e la 16 settimana, e, in caso di negatività, il test va ripetuto a settimane. Categoria di rischio e caratteristiche cliniche Basso rischio. I test glicemici non sono richiesti se vengono soddisfatti tutti i seguenti criteri: - età < 25 anni - peso normale prima della gravidanza - peso normale alla nascita - etnia a bassa prevalenza di diabete gestazionale - assenza di diabete nei parenti di primo grado - assenza di precedente iperglicemia - assenza di precedenti problemi ostetrici Alto rischio. Eseguire i test glicemici il prima possibile se sono presenti una o più delle seguenti condizioni: - forte familiarità per diabete di tipo 2 - obesità grave - precedente storia di GDM, alterata tolleranza glucidica o glicosuria Rischio intermedio: - pazienti che non rientrano nei criteri dell alto rischio, né in quelli del basso rischio Il test di screening generalmente utilizzato (e proposto dalle linee guida italiane)(2) è il test con 50 grammi di glucosio in soluzione acquosa (OGCT o Oral Glucose Challange Test) da assumere al mattino a digiuno: il test è positivo per GDM se la glicemia dopo 1 ora è 140 mg/dl (sensibilità dell 80-85%) o per diabete gestazionale se la glicemia ad 1 ora è 198 mg/dl: in tal caso non vanno eseguiti ulteriori accertamenti. Nel caso di positività dell OGCT la diagnosi di GDM va confermata con il test diagnostico (OGTT o Oral Glucose Tolerance Test), da eseguirsi e interpretarsi come sotto riportato: - nei tre giorni precedenti la prova almeno 150 grammi di glicidi/die e normale attività fisica sospensione di farmaci che possono alterare la tolleranza glucidica - eseguire il test al mattino, dopo digiuno di almeno 8 ore (ma non oltre le 12 ore) - somministrare 100 grammi di glucosio in soluzione al 25% da bere in 5 - prelievi a digiuno e dopo ogni ora per tre ore 3

4 - durante il test la paziente deve stare ferma e non fumare - patologici i valori: a digiuno 95 mg/dl, a 1 ora 180 mg/dl, a 2 ore 155 mg/dl, a 3 ore 140 mg/dl - la diagnosi di diabete gestazionale viene posta in presenza di almeno due valori alterati - la presenza di un solo valore alterato definisce una condizione borderline o di alterata tolleranza glicidica gestazionale. Se il sospetto di iperglicemia manifesta è elevato (es. presenza di poliuria e polidipsia) la misurazione della glicemia basale può essere sufficiente per confermare la diagnosi di diabete; in questo caso un valore glicemico basale >126 mg/dl o un valore occasionale >200 mg/dl sono da considerare diagnostici per diabete mellito, se confermati da un secondo controllo. Sono in corso studi longitudinali per valutare se l esecuzione diretta del test da carico glucidico standard (approvato per i soggetti non in gravidanza) con 75 g di glucosio e controllo glicemico alle 2 ore dal carico, possa essere applicato invece del carico glucidico di 100 g con controllo di 3 ore, ora consigliato. Per riassumere le linee guida di comportamento diagnostico prospettate dalle società scientifiche si riporta la figura sottostante (2): 4

5 Controllo metabolico durante la gravidanza E dimostrato che il trattamento precoce ed intensivo del diabete gestazionale permette di ridurre la mortalità fetale e la morbilità perinatale a valori sovrapponibili a quelli della popolazione generale. E pertanto indispensabile identificare precocemente l iperglicemia a rischio di complicanze per il feto e la madre; l auto-monitoraggio quotidiano della glicemia (metodo su sangue capillare) si è dimostrato superiore alla misurazione intermittente ambulatoriale della glicemia. E anche raccomandato l attento monitoraggio dei valori pressori, dell aumento ponderale e dell escrezione urinaria di proteine soprattutto nella seconda metà della gravidanza. La relazione tra glicemia materna e morbilità perinatale è continua, senza che si possano identificare dei precisi cut-off. Gli obiettivi glicemici da porsi in gravidanza sono i seguenti: a digiuno 1 h dopo il pasto 2 h dopo il pasto Raccomandati 96 mg/dl 140 mg/dl 120 mg/dl E anche stato segnalato che una glicemia capillare media <87 mg/dl aumenta la probabilità di bambini di peso inferiore per l età gestazionale. La terapia dietetica e l attività fisica sono il cardine del trattamento del diabete gestazionale. Le raccomandazioni dietetiche devono essere individualizzate e fornite da personale qualificato (dietisti laureati), tenendo conto del BMI pre-gravidico, dell aumento ponderale in gravidanza, del livello di attività fisica individuale e della quantità di calorie e nutrienti necessaria per lo sviluppo fetale, senza indurre eccessiva formazioni di corpi chetonici. in presenza di obesità (BMI>30 kg/m 2 ) è raccomandabile ridurre l apporto calorico a circa 25 kcal/kg peso attuale/die, in modo da determinare modesti incrementi ponderali durante la gravidanza ( 7 kg); in presenza di sottopeso (BMI<19,8 kg/m 2 ) si raccomandano apporti energetici fino a 40 kcal/kg di peso attuale, con incrementi ponderali fino a 18 kg. La restrizione dei carboidrati a valori pari al 35-45% delle calorie totali (proteine 20-25%; grassi 35-40% preferibilmente poliinsaturi) ha comportato riduzione delle glicemie materne e miglioramento dello stato di salute della madre e del feto. I dolcificanti non calorici devono essere utilizzati con moderazione. L attività fisica deve contemplare di base almeno 30 min di attività giornaliera, in assenza di controindicazioni. In particolare, l attività aerobica è raccomandata in soggetti con abitudini sedentarie ed è stato dimostrato che in questi soggetti migliorano la glicemia a digiuno e post-prandiale. 5

6 Qualora non si riescano ad ottenere gli obiettivi glicemici raccomandati con la dieta e l attività fisica, o in presenza di eccessiva crescita fetale (eccessivo rischio di macrosomia all inizio del terzo trimestre) occorre iniziare il trattamento insulinico, in aggiunta alla terapia dietetica. L insulina, in queste circostanze, si è dimostrata efficace nella prevenzione delle complicanze materne e fetali. Il trattamento insulinico va impostato in maniera empirica, modificando le dosi in funzione della glicemia pre e post prandiale: in linea di massima si consigliano 4-5 U. di insulina rapida prima di colazione, 7-8 U. prima di pranzo e prima di cena e solo raramente è necessario aggiungere una insulina ritardo alle ore 23 (8-10 U.). Per quanto riguarda i tipi di insulina, l insulina rapida umana è stata impiegata con successo in molti studi ma anche gli analoghi ultrarapidi lispro e aspart si sono dimostrati efficaci e scarsamente immunogeni (si riduce il rischio di trasporto transplacentare di anticorpi al feto) e di maggiore maneggevolezza. Come insulina ritardo è approvata in gravidanza solo l umana NPH mentre gli analoghi glargine e detemir non sono approvati in gravidanza. La correzione delle dosi di insulina va fatta seguendo gli obiettivi glicemici su riportati. Tra gli ipoglicemizzanti orali si segnala che la glibenclamide è stata usata con successo e senza rischi per il feto in uno studio abbastanza ampio (3). L uso della metformina (che oltrepassa la barriera placentare) è sconsigliato e non ci sono ancora dati disponibili sui nuovi farmaci euglicemizzanti (glinidi, tiazolidinedioni, DPP-4 agonisti), che possono essere impiegati solo in studi clinici controllati e approvati. Infine, alcuni studi hanno applicato l acarbose, che si assorbe dall intestino solo in minima parte, ma sono stati segnalati crampi intestinali con particolare frequenza. Il diabete gestazionale non rappresenta una indicazione al taglio cesareo o al parto prima della 38 a settimana di gravidanza. Dopo la 38 a settimana di età gestazionale, però, aumenta il rischio di macrosomia fetale e di complicanze traumatiche associate, al momento del parto. Si consiglia di terminare la gravidanza in questo periodo o, comunque, di intensificare la sorveglianza fetale nelle gravidanze che procedono fino o oltre le 40 settimane. L allattamento al seno deve essere sempre incoraggiato dopo un diabete gestazionale. Le donne con diabete gestazionale presentano un rischio incrementato di sviluppare il diabete (di solito di tipo 2) dopo la gravidanza; i figli sono a loro volta a rischio di obesità, intolleranza glicidica e diabete nella tarda adolescenza o prima età adulta (vanno considerati come i figli di madri affette da diabete di tipo 2). Pertanto è importante rivalutare le pazienti nell ambito delle visite post partum e a scadenze successive come raccomandato dall ADA: 6

7 Prevenzione del diabete Come già segnalato, la diagnosi di GDM permette di identificare donne ad lato rischio di sviluppare il diabete. I dati attualmente disponibili indicano che una adeguato intervento sullo stile di vita (alimentazione e attività fisica) permette di contenere il rischio di sviluppo di diabete nelle donne con pregresso GDM, soprattutto in presenza di sovrappeso. Anche l impiego di alcuni farmaci, come la metformina e i tiazolidinedioni (rosiglitazone e pioglitazone) può essere preso in considerazione per prevenire o ritardare la comparsa del diabete di tipo 2. Il problema deve fare parte della educazione generale della popolazione al contenimento del sovrappeso, alla lotta alla sedentarietà ed al fumo, che devono ancora essere adeguatamente implementati in Italia. Bibliografia 1) Metzger BE, Buchanan TA, Coustan DR, De Leiva A, Dunger DB, Hadden DR, Hod M, Kitzmiller JL, Kjos SL, et al. Summary and recommendations on the fifth international workshop-conference on gestational diabetes Diabetes Care 30(suppl. 2): S251-S260, ) AMD SID - Diabete Italia: Standard italiani per la cura del diabete mellito. Ed. Infomedica pagg , ) Langer O, Conway DL, Berkus MD, Xenacas EM-J, Gonzales O. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes. N Engl J Med 343: ,2000 7