Tiroiditi Autoimmuni. Francesco Lippi PhD. Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Università di Pisa

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1 Tiroiditi Autoimmuni Francesco Lippi PhD Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Università di Pisa

2 Tiroiditi: definizione Patologie infiammatorie della tiroide Decorso acuto subacuto cronico Eziologia autoimmune infettiva fisica

3 Tiroiditi: classificazione Tiroiditi acute e subacute Acuta (batterica) Subacuta granulomatosa (di De Quervain) Silente: Sporadica Post-partum Amiodarone-indotta tipo II Attinica Tiroiditi croniche Cronica linfocitaria: Con gozzo (di Hashimoto) Atrofica (mixedema idiopatico dell adulto) Giovanile Focale Invasiva fibrosa (di Riedel)

4 Croniche Transitorie Tiroiditi autoimmuni: classificazione con gozzo (di Hashimoto) atrofica (mixedema idiopatico dell adulto) giovanile focale sporadica o silente o indolore post-partum

5 Tiroiditi autoimmuni: caratteristiche (1) Evoluzione Funzione tiroidea Anatomia patologica Con gozzo cronica eutiroidismo, gozzo, infiltrazione (di Hashimoto) ipotiroidismo, linfocitica diffusa, tireotossicosi plasmacellule, transitoria centri germinativi, distruzione dei follicoli, fibrosi, cellule ossifile Atrofica cronica ipotiroidismo atrofia, infiltrazione linfocitaria, fibrosi Giovanile cronica eutiroidismo infiltrazione ipotiroidismo linfocitaria, rari centri germinativi Focale cronica, eutiroidismo infiltrato linfocitario progressiva minimo

6 Tiroiditi autoimmuni: caratteristiche (2) Evoluzione Funzione Anatomia tiroidea patologica Postpartum di solito tireotossicosi gozzo, infiltrazione transitoria transitoria, linfocitica diffusa, ipotiroidismo follicoli collassati Silente di solito tireotossicosi gozzo, infiltrazione transitoria transitoria, linfocitica diffusa ipotiroidismo follicoli collassati

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8 Tiroidite silente o indolore ( painless ): definizione Tireotossicosi transitoria, bassi livelli di captazione Gozzo piccolo, non dolorabile, consistenza aumentata Dolore nella regione anteriore del collo assente Sporadica Dopo una gravidanza = tiroidite post-partum

9 Tiroidite silente sporadica: epidemiologia Causa il 4-15% di tutte le tireotossicosi Variazioni stagionali e geografiche prevalenza in aree recentemente iodio sufficienti F/M: 2/1

10 Tiroidite silente sporadica: fattori predisponenti e eventi scatenanti Altre malattie autoimmuni Storia personale o familiare di autoimmunità tiroidea Predisposizione genetica (HLA-DR3) Rebound dell immunità dopo il trattamento della sindrome di Cushing Agenti infettivi sospettati ma non identificati Eccesso di iodio, amiodarone, IFN-alfa, IL-2 Rinite allergica stagionale Semplice palpazione del collo o chirurgia delle paratiroidi

11 Tireotossicosi (2-9 sett) Tiroidite silente sporadica: storia naturale Eutiroidismo (95%) Eutiroidismo Ipotiroidismo (5%) 6 sett sett 15-set Eventi scatenanti: carico iodico, trattamento con INF-alfa, IL2, litio, G- CSF, chirurgia del collo (PTX) Fattori di rischio: AR, LES, sclerodermia, familiarità per tireopatia Autolimitante Recidive nell 11% dei casi Ipotiroidismo transitorio (40%) 4-10 sett

12 Tiroidite silente sporadica: clinica Sintomi tireotossicosi paucisintomatica asintomatica (8%) Segni alla palpazione tiroide aumentata di volume e di consistenza, non dolente (50% dei casi)

13 Tiroidite silente sporadica: esami (1) Esami ematochimici generali VES N emocromo N Profilo tiroideo FT4, FT3, FT4/FT3, TSH in fase iniziale, N in fase tardiva Tg Ioduria lievemente Autoanticorpi AbTPO + (50%), AbTg + (25%)

14 Tiroidite silente sporadica: esami (2) Ecografia della tiroide aspetto ipoecogeno diffuso o multifocale Captazione < 2% alla 24 h (fase iniziale) Esame citologico su agoaspirato infiltrato focale o diffuso di linfociti

15 Tiroidite silente sporadica: rilievi di laboratorio nelle diverse fasi Fase T4 -T3 TSH Captazione Tireotossicosi Ipotiroidismo N N N Guarigione N N N

16 Tiroidite silente sporadica: diagnosi differenziale Ipertiroidismo da morbo di Basedow Tireotossicosi con bassa captazione: tireotossicosi fattizia ( Tg circolante ) ipertiroidismo iodio-indotto (ioduria ) produzione ectopica - struma ovarico tiroidite di Hashimoto (Hashitossicosi)

17 Tiroidite silente sporadica: terapia Farmaci antitiroidei e radioiodio non consigliati Beta bloccanti (propranololo mgx3/die) per i sintomi di tireotossicosi Prednisone mg/die a scalare per 4 settimane (L-T4 durante la fase di ipotiroidismo transitorio) L-T4 per l ipotiroidismo permanente Raramente tiroidectomia per gravi episodi di tireotossicosi recidivanti

18 Tiroidite silente sporadica: evoluzione! Eutiroidismo maggioranza! Ipotiroidismo persistente 5%! Recidiva 11%! Ridotta riserva tiroidea o gozzo 50%

19 Tiroidite silente post-partum (PPT): epidemiologia % Prevalenza nei casi di gravidanza 4-7 (entro un anno dal parto) Prevalenza nelle diverse nazioni 1,1-16,7 in Italia 8,2 Fattori di rischio: PPT dopo una precedente gravidanza 70 AbTPO durante la gravidanza 33 DM tipo I 10-25

20 Tiroidite silente post-partum (PPT): presentazioni cliniche 26 % Ipot isolato Iper isolato Iper + Ipo 38 % 36 % Frequenza delle presentazioni cliniche della PPT in vari studi prospettici (Stagnaro-Green, Thyroid Today 1993)

21 Tiroidite silente post-partum (PPT): clinica Sintomi tireotossicosi (transitoria, paucisintomatica) ipotiroidismo (di solito sintomatico) forme asintomatiche sintomi da disordini autoimmuni associati (DM tipo I, anemia perniciosa, sindrome sicca) Segni tiroide lievemente aumentata di dimensioni e non dolorabile

22 Tiroidite silente post-partum (PPT): clinica La valutazione tiroidea é consigliata nelle donne gravide con: fattori di rischio sintomi di iper o ipotiroidismo rilievo di gozzo nel post-partum disturbi depressivi

23 Tiroidite silente post-partum (PPT): esami di laboratorio e strumentali Profilo tiroideo FT4 e FT3, TSH Autoanticorpi AbTg, AbTPO (positivi nel %) TRAb (assenti) Ecografia della tiroide aspetto ipoecogeno diffuso o multifocale Esame citologico su agoaspirato infiltrato linfocitario focale o diffuso, non cellule ossifile né fibrosi

24 Tiroidite silente: diagnosi differenziale con il morbo di Basedow Tiroidite Morbo di Basedow Insorgenza improvvisa graduale Tireotossicosi lieve-moderata moderata-grave Durata dei sintomi < 3 mesi > 3 mesi Soffio tiroideo assente a volte presente Oftalmopatia assente a volte presente T3 (ng/ml)/t4 (!g/dl) R < 20/1 spesso > 20/1 Captazione bassa alta TRAb di solito negativi di solito positivi Tireotossicosi transitoria persistente

25 Tiroidite silente post-partum (PPT): terapia PPT Tireotossicosi Propranololo Oligosintomatico follow up Ipotiroidismo transitorio Sintomatico L-T4 (50-75!g/die) Ipotiroidismo persistente > 3 mesi Aumentare il dosaggio di L-T4 Provare la sospensione dopo un anno quando la terapia é stata iniziata a dosi piene

26 Tiroidite silente post-partum (PPT): evoluzione Risoluzione: 3-9 mesi dal parto 20-30% dei casi: ipotiroidismo permanente (3-4 anni dopo il parto) - Fattori predittivi: AbTg ed AbTPO ad alto titolo, ipotiroidismo grave - Fattori di rischio: multiparità ed aborti spontanei Rischio di recidiva: 70% Pretrattamento con L-T4: non previene la PPT

27 Screening proposto per le disfunzioni tiroidee post-partum nella popolazione generale! Tutte le donne gravide dovrebbero essere sottoposte allo screening per gli AbTPO! Le donne con anticorpi positivi dovrebbero eseguire la valutazione della funzione tiroidea! L ipotiroidismo clinico e subclinico dovrebbero essere trattati immediatamente! Nel periodo post-partum (3-9 mesi) dovrebbero essere eseguiti frequenti controlli della funzione tiroidea

28 Principali cause di disfunzione tiroidea nel post-partum Tiroidite post-partum Morbo di Basedow insorto nel post-partum Necrosi ipofisaria post-partum (S. di Sheehan) Ipofisite autoimmune post-partum

29 Malattie tiroidee autoimmuni post-partum Attivazione Peggioramento/ inizio Tiroiditi autoimmuni Morbodi Basedow Attività del sistema immune Soppressione Gravida Immunità cellulare Parto Immunità umorale Postpartum (mesi) Amino, 1996

30 Tipi di disfunzioni tiroidee post-partum Funzione tiroidea (3) Tireotossicosi distruttuva Parto 2 4 Mesi (2) Tiretossicosi transitoria 6 (1) Ipertiroidismo persistente Captazione alta Captazione bassa (3) Tireotossicosi distruttiva/ (4) Ipotiroidismo transitorio (5) Ipotiroidismo persistente Morbo di Basedow post-partum Peggioramento post-partum di una tiroidite autoimmune Amino, 1996

31 Cambiamenti dei linfociti durante la gravidanza e il post-partum N di linfociti (10 6 /L) 0,5 0,4 Gravidanza T citotossici 0,3 B 0,2 0,1 T helper T soppressori Amino, 1996

32 Tiroiditi indotte da amiodarone Tipo I Tipo II Tireopatia di base si no Captazione 131-I N bassa/assente Livelli di IL-6 N Efficacia MMI modesta assente Efficacia glucocorticoidi? presente Ipotiroidismo successivo raro possibile Patogenesi eccesso di tiroidite sintesi ormonale distruttiva (Bartalena, JCEM, 1994)

33 Tiroidite indotta da amiodarone tipo II : esami di laboratorio e strumentali (1) Profilo tiroideo FT3, FT4, TSH Autoanticorpi AbTg, AbTPO, TRAb + (se preesistente tireopatia autoimmune) Ioduria Citochine IL-6

34 Evidenza per una malattia autoimmune organo-specifica Tiroide infiltrata da linfociti Anticorpi anti-tiroide circolanti Linfociti auto-reattivi contro antigeni tiroidei Sovrapposizione clinica e immunologica con altre malattie autoimmuni Tiroidite autoimmune sperimentale provocata immunizzando i topi con antigeni tiroidei omologhi e adiuvante Incidenza familiare, soprattutto nelle donne

35 Principali antigeni tiroidei Tireoglobulina (Tg) Tireoperossidasi (TPO) Recettore del TSH (TRAb) Cotrasportatore sodio-iodio (NIS) Megalina (gp 330)

36 Tiroiditi croniche autoimmuni (1) Più frequente causa di ipotiroidismo spontaneo acquisito nelle popolazioni iodio-sufficienti Frequenza all autopsia: F 5-15%, M 1-5% Diagnosi: fra 50 e 60 anni 5-7 volte più frequente nelle donne che negli uomini Diagnosticate più frequentemente negli ultimi anni che nel passato

37 Tiroiditi croniche autoimmuni (2) Prevalenza degli anticorpi anti-tiroide 6-15% (seconda-terza decade) Fino al 21-27% (donne > 60 anni) Ipotiroidismo Subclinico: 8-17% (> anni) Clinico: 1,7-3% (donne anziane) Rapporto F/M: 7/1 Rapporto bianchi/neri: 2/1

38 Tiroiditi croniche autoimmuni (3) Maggiore prevalenza in soggetti con sindrome di Down sindrome di Turner Ipotiroidismo più frequente nei fumatori vs non fumatori

39 Tiroiditi croniche autoimmuni: esordio Gozzo tipico asintomatico o con fastidio locale Ipotiroidismo con o senza gozzo Tireotossicosi transitoria (rara) tireotossicosi distruttiva (a volte dolorosa) ipertiroidismo Oftalmopatia associata alla tireopatia (TAO) Scoperta casuale (test per altre cause)

40 Tiroiditi croniche autoimmuni: storia naturale Frequente Progressione dall eutiroidismo o dall ipotiroidismo subclinico all ipotiroidismo conclamato Rara Evoluzione dall ipo all ipertiroidismo Cambiamento dei TSH-R Ab da bloccanti a stimolanti Evoluzione dall iper all ipotiroidismo Cambiamento dei TSH-R Ab da stimolanti a bloccanti Distruzione immunologica del parenchima tiroideo

41 Tiroiditi croniche autoimmuni: patologie associate Oftalmopatia associata alla tireopatia - TAO (1-5%) Encefalopatia (rara) Altre condizioni autoimmuni (frequenti) Neoplasie tiroidee (possibili) - carcinoma papillare - linfoma

42 Tiroiditi croniche autoimmuni: altri anticorpi organo specifici! Cell. parietali gastriche 10-30%! Corteccia surrenale (21-idrossilasi, 17-idrossilasi) 1-2%! Cell. delle isole pancreatiche 1-3%! Fattore intrinseco 1%! DNA! Tirosinasi! Mitocondri! Fosfolipidi! IgG

43 Sindrome autoimmune polighiandolare tipo 2 Malattie principali Malattia di Addison Tiroidite di Hashimoto DM tipo I Gatrite atrofica Malattie associate Ereditarietà Dominante Femmine Anemia perniciosa Vitiligine Alopecia Miastenia grave Ipofisite Insufficienza ovarica precoce Malattia celiaca

44 Sindrome autoimmune polighiandolare tipo 3 Malattie principali Tiroidite di Hashimoto DM tipo I Anemia perniciosa Ereditarietà Dominante Femmine Malattie associate Vitiligine

45 Tiroiditi croniche autoimmuni: malattie autoimmuni associate! Psoriasi! Artrite reumatoide! LES! Sindrome di Sjogren! Polimialgia reumatica T! Arterite temporale! Epatite cronica attiva! Cirrosi biliare! Sclerosi sistemica

46 Diagnosi delle malattie autoimmuni associate alle tiroiditi croniche autoimmuni (1) Anemia perniciosa Morbo di Addison Ipoparatiroidismo autoimmune Diabete mellito tipo I Emocromo, sideremia, Ab anti parete gastrica, Ab anti fattore intrinseco (tipo I e tipo II) Ab anti surrene, test ACTH per cortisolo Calcio totale, calcio ionizzato, PTH sierico Glicemia a digiuno, Ab anti-insula, insulinemia, (se Ab+ OGTT)

47 Diagnosi delle malattie autoimmuni associate alle tiroiditi croniche autoimmuni (2) Miastenia grave Cirrosi biliare primitiva Porpora trombocitopenica idiopatica Ab anti-recettore dell acetilcolina, test alla piridostigmina, test di stimolazione del nervo Prove di funzione epatica, Ab anti-mitocondrio, biopsia epatica Conta piastrinica, ANA, Ab anti-piastrine, Ab anti-fosfolipidi, aspirato del midollo osseo

48 Diagnosi delle malattie autoimmuni associate alle tiroiditi croniche autoimmuni (3) Menopausa precoce FSH, LH, estrogeni, progesterone, eco pelvi, Ab anti- teca ovarica Malattia celiaca Ab anti- gliadina e endomisio, protidemia totale e albuminemia, biopsia digiunale Ipofisite Test di funzione ipofisaria, linfocitaria RMN ipofisi AR, LES, Emocromo, PCR, VES, S. di Sjogren elettroforesi proteine, PCR, anti-dsdna, anti-sm, FR, complementemia, Rx scheletro, test di Schirmer, Ab anti-la, Ab anti-ro, ANA

49 Prevalenza delle tiroiditi autoimmuni in relazione al sesso e all età in uno studio autoptico negli USA Bianchi caucasici Neri afro-americani Maschi 20 % 8,5 % Femmine 41,4 % 17,4 % (Okayasu, 1994)

50 Tiroidite cronica autoimmune: clinica Sintomi ipotiroidismo sfumato ipotiroidismo franco (variante atrofica) Hashitossicosi (rara) aumento rapido del gozzo (rara, negli anziani, sospettare linfoma) Segni tiroide aumentata di dimensioni (a volte asimmetrica) e di consistenza (talora durolignea),a superficie irregolare tiroide ridotta di dimensioni, non palpabile (variante atrofica) oftalmopatia associata alla tireopatia

51 Tiroidite cronica autoimmune: esami di laboratorio e strumentali Profilo tiroideo FT4 N, FT3 N, TSH N Autoanticorpi AbTPO + (95%), AbTg + (55%) TRAb (neonato) Ecografia della tiroide volume, ipoecogenicità diffusa Esame citologico su agoaspirato (casi dubbi) linfociti, cellule ossifile

52 Test utili nella diagnosi delle tiroiditi autoimmuni Primo livello - AbTPO / AbTg - Ecografia tiroidea Secondo livello - Agoaspirato tiroideo - Captazione tiroidea del radioiodio - Scintigrafia tiroidea Terzo livello - Anticorpi anti-recettore del TSH (TBIAb, TSAb, TSH-blocking Ab) - Ab anti-cellule surrenali, anti-cellule della parete gastrica, anti-isola pancreatica

53 Tiroidite cronica autoimmune: esami di laboratorio 30 % 7 % Eutiroidei Ipotiroidei subclinici Ipotiroidei 63 % 63 % Profilo tiroideo in una popolazione di pazienti con TH (Dayan, NEJM 1996)

54 % Prevalenza di AbTPO e AbTg nelle malattie della tiroide Normali M. di Basedow Tiroidite di Hashimoto Tiroidite atrofica Tumore della tiroide AbTPO AbTg Gozzo (Mariotti, JCEM 1990)

55 Tiroidite cronica autoimmune: terapia (1)! Autoimmunità tiroidea Non consigliati i corticosteroidi (tranne nella tiroidite di Hashimoto dolorosa)! Ipotiroidismo Terapia sostitutiva con L-T4! Gozzo Terapia con L-T4 (controversa) Tiroidectomia (raramente)

56 Tiroidite cronica autoimmune: terapia (2)! Durata della terapia sostitutiva con L-T4 nell ipotiroidismo: - per tutta la vita! Verificare un recupero spontaneo solo quando: - Ipotiroidismo precipitato da: - Carico di iodio dietetico o farmacologico - Litio - Citochine - Ab bloccanti il TSH presenti prima della terapia con L-T4, poi scomparsi

57 Tiroidite cronica autoimmune: terapia (3) Terapia sostitutiva con L-T4 nei pazienti ipotiroidei anziani Dose di L-T4: 20-30% più bassa che negli adulti Incrementare lentamente e gradualmente la dose Bloccanti dei canali del calcio (diidropiridina) per controllare l angina By-pass coronarico o angioplastica possono essere eseguiti con tranquillità prima di iniziare la terapia con L-T4

58 Tiroidite cronica autoimmune: terapia (4) Elementi a favore della terapia con L-T4 per il solo gozzo nella tiroidite di Hashimoto con eutiroidismo Riduzione media del 30% delle dimensioni del gozzo in numeosi studi, ma soprattutto in pazienti con TSH lievemente elevato pre-terapia Possibile evoluzione verso l ipotiroidismo Possibile limitazione di un ulteriore crescita del gozzo

59 Tiroidite cronica autoimmune:terapia (5) Indicazioni per la tiroidectomia nella tiroidite di Hashimoto Grosso gozzo con sintomi ostruttivi Sospetta neoplasia della tiroide associata Progressiva crescita del gozzo nonostante la terapia con L-T4 L-T4 dopo la tiroidectomia: obbligatoria

60 Consigli per il trattamento sostitutivo con L-T4 dell ipotiroidismo primario (1)! Dose sostitutiva piena - Adulti: 1,6 mcg / Kg - Anziani: 1,3 mcg / Kg! Obiettivo del trattamento - Raggiungere e mantenere TSH nella norma

61 Aumento della dose sostitutiva di L-T4 in gravidanza Dose media (± DS) Ipotiroidismo post-ablativo Ipotiroidismo autoimmune prima durante prima durante mcg / die 114 (± 33) 166 (± 64) (a) 111 ± (25) 139 (± 52) mcg/ kg /die 1,7 (± 0,5) 2,2 (± 0,8) (b) 1,7 (± 0,5) 1,9 (± 0,8) a) = p < 0,001 b) = p < 0,002 (Kaplan, Thyroid 1992)

62 Farmaci che possono indurre ipotiroidismo o tireotossicosi in pazienti con tiroidite autoimmune asintomatica Ipotiroidismo - Litio - Amiodarone - Carico di iodio (mezzi di contrasto radiologici) Tireotossicosi (rara) - Amiodarone - Carico di iodio (mezzi di contrasto radiologici) Tireotossicosi e/o ipotiroidismo - Interferone alfa - Interleuchina-2 - Fattore di stimolo delle colonie granulocitiche

63 Tiroidite giovanile! Causa di gozzo con eutiroidismo nel 50-70% dei pazienti giovani di aree iodio-sufficienti! Prevalenza: - Giappone 0,3 % - USA 1,2 %! Può manifestarsi come tiroidite atrofica con ipotiroidismo e ritardo di crescita! Gli Ab anti-tiroide sono meno frequentemente (+) e a titoli più bassi degli adulti

64 Tiroidite giovanile: evoluzione Tiroidite giovanile con gozzo, 20 anni di follow up (USA)! Risoluzione spontanea: 25 %! Ipotiroidismo: 33 %! Se il TSH è normale, L-T4 può non ridurre il gozzo, ma previene gli effetti dell ipotiroidismo

65 Strategia diagnostica nel sospetto di ipotiroidismo Dosaggio TSH e FT4 TSH FT4 TSH FT4 N TSH N FT4 TSH N FT4 IP SI TS RT CI NTI ROT * AbTg/AbTPO + Pattern ecografico ipoecogeno Tiroidite autoimmune N : normale IP: ipot. primitivo * escludere SI: ipot. subclinicoanticorpi anti-t4 TS: TSH spurio RT: resistenza tiroidea al TSH CI: ipotiroidismo centrale NTI: non thyroidal illness ROT: resistenza agli ormoni tiroidei