La Vaccinazione anti-influenzale ed anti-pneumococcica nei soggetti con Malattie Autoimmunitarie

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1 La vaccinazione anti-influenzale ed anti-pneumococcica: razionale ed indicazioni nell anziano e nelle categorie a rischio - Roma, 25 ottobre 2014 La Vaccinazione anti-influenzale ed anti-pneumococcica nei soggetti con Malattie Autoimmunitarie Raffaele D Amelio Sapienza Università di Roma Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare AO S. Andrea

2 Background I Lo sviluppo continuo della terapia immunosoppressiva, non controbilanciato dal parallelo sviluppo di strumenti terapeutici di immunostimolazione, ha consentito di trattare numerose malattie infiammatorie immuno-mediate, ma al prezzo di un pesante tributo di immunodeficienze secondarie, come emerge dall aumentato rischio infettivo.

3 Infezioni confermate in pazienti con AR ed in soggetti senza AR ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 46, No. 9, September 2002, pp

4 Infezioni gravi in pazienti con AR ed in soggetti senza AR ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 46, No. 9, September 2002, pp

5 Tassi di infezione/100 anni-persona in pazienti con Artrite Reumatoide trattati con biologici (Registro Tedesco) ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 52, No. 11, November 2005, pp

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11 Background II A fronte di questo aumentato rischio infettivo, non si è potuto osservare un parallelo incremento della somministrazione di vaccinazioni preventive per: timore di provocare una riattivazione della malattia di base sfiducia nella efficacia di risposta immunitaria per la terapia immunosoppressiva

12 Percentuale di pazienti con AR vaccinati contro influenza e pneumococco Vacc. anti-influenz. Vacc. anti-pneumo Note Ref 56% - Bridges 03 46% (81%)* 12% (54%)* > 65 anni Fahy 06 62% 43% Pradeep 07 53% (93%)* 28% (64%)* Comorbilità Sowden 07 11% 3% Schneeweiss 07 21% (46%)* - > 65 anni Lanternier 08 47% (65%)* 19% (41%)* Sistema di Ledwich 09 allerta * Le percentuali in parentesi si riferiscono all aumento determinato dalle condizioni presenti nelle note (età, comorbilità o sistema di allerta)

13 Background III Fra il 1978 ed il 1985 viene per la prima volta dimostrata l innocuità e l immunogenicità della vaccinazione anti-influenzale (Ann.Int.Med.1978;88:729-34,735-40,786-9,790-2; JAMA 1979;242:53-6) e di quella antipneumococcica (Arthritis Rheum. 1980;23: ; J.Rheumatol.1984;11:306-8; 1985;12: ) in pazienti con LES; Nel 1998 viene per la prima volta dimostrata l innocuità e l efficacia della simultanea somministrazione di vaccino antipneumococcico, anti-tetanico e anti- Haemophylus influenzae tipo B in pazienti con LES (Arthritis Rheum. 1998;41: ).

14 Famiglia Orthomyxoviridae Virioni sferici, forma irregolare nm 3 tipi antigenici: A B C nucleoproteina-np matrice-m RNA a singola elica ad 8 segmenti 2 Glicoproteine di superficie Emoagglutinina (H 1-16) Neuroaminidasi (N 1-9)

15 Batterio gram-positivo, asporigeno, immobile, capsulato, alfa-emolitico Se ne conoscono oltre 90 sierotipi Provoca infezioni: invasive (meningiti e sepsi) non invasive (polmoniti, otiti, faringiti)

16 Stima in Europa (tassi per ab.) : popolazione generale: / anziani: 50 /

17 Scozia (2003), tassi per ab. : popolazione generale: 11/ persone >=65aa: 45/ persone con patologie croniche / soggetti grav. immunodepressi /

18 popolazione generale: 10-20% persone >=65aa: 40%

19 VACCINI ANTIPNEUMOCOCCICI Vaccino polisaccaridico: 23 antigeni capsulari di S. pneumoniae (1,2,3,4,5,6B,7F,8,9N,9V,10A, 11A,12F,14,15B,15F,18C,19A,19F,20,22F,23F, 33F), larga maggioranza delle infezioni invasive nei paesi occidentali; Vaccino coniugato: 13-valente (1,3,4,5,6A,6B, 7F,9V,14,18C,19A,19F,23F), coniugato a CRM197, approvato per la somministrazione a bambini e adulti.

20 Vaccinazioni preventive contro lo S. pneumoniae VACCINO NON CONIUGATO polisaccaridico 23-valente (Pneumovax) VACCINI CONIUGATI proteico 7-valente proteico 13-valente (Prevenar 13, 2011)

21 Età < 2 anni e >=65 anni Patologie croniche non immunodepressive Cardiopatie croniche (insufficienza coronarica, cardiopatia congestizia, miocardiopatie) Patologie polmonari croniche (BPCO, enfisema) Epatopatie croniche Alcolismo cronico; Tabagismo Diabete mellito Fistole liquorali Protesi cocleare Patologie associate a immunodepressione Asplenia anatomica o funzionale Anemia a cellule falciformi Immunodeficienza congenita Infezione da HIV (anche asintomatica) Leucemie, linfomi, mieloma multiplo, neoplasie diffuse Trapianto d organo o di midollo Immunosoppressione iatrogena Insufficienza renale cronica, sindrome nefrosica

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38 Evaluation of Tregs (% CD3+, CD4+, CD8-, CD25 high, CD127 low) in RA patients (A) and healthy controls (B), before and after flu vaccination % T-REG *** ** * T0 T1 T2 1 0 T2 T1 T0 A B * RA patients T0 vs T1 p= 0,002; ** RA patients T1 vs T2 p=0,02 *** RA patients vs healthy subjects T2 p= 0,02

39 Correlation between Tregs and specific antibodies to H1 and H3 flu vaccine antigens 1400 CORRELAZIONE T-REG/AB ANTI H1 T CORRELAZIONE T-REG/ AB ANTI H3 T T1 TITOLO AB ANTI-H TITOLO AB ANTI H % T-REG % T-REG 1400 CORRELAZIONE T-REG/ AB ANTI H1 T CORRELAZIONE T-REG/AB ANTI H3 T T2 TITOLO AB ANTI H TITOLO AB ANTI H % T-REG % t-reg

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42 Scopo dello studio Questo studio, per la prima volta, si propone di valutare la sicurezza, l efficacia e l immunogenicità del vaccino anti-pneumococcico coniugato Prevenar 13 in 34 pazienti affetti da AR in trattamento con farmaci immunosoppressori convenzionali e/o biologici. Inoltre saranno valutati, in paragone, i risultati ottenuti con il vaccino antipneumococcico polisaccaridico Pneumovax, somministrato nella stagione 2008/2009 contemporaneamente al vaccino anti-influenzale, in un gruppo di 19 pazienti affetti da AR ed in analogo trattamento farmacologico. Prevenar 13 Pneumovax Numero Pazienti Prevenar 13 Età Sesso F/M Terapie Numero Pazienti Pneumovax Età Sesso F/M Terapie ± 11 32/2 11 MTX 12 MTX+anti-TNF 11 anti-tnf ± /3 19 MTX+anti-TNF

43 Efficacia Nessun caso di polmonite è stato riscontrato. L efficacia è stata valutata limitatamente alla stagione in corso per il Prevenar 13, mentre è stata estesa a 5 anni per il Pneumovax. Sicurezza (1) Vaccino coniugato (Prevenar 13) Vaccino non coniugato (Pneumovax) Reazione Pazienti AR Reazione Pazienti AR Eritema e tumefazione 11/34 (32%)* Febbre 1 /34 (3%) Cefalea 0 /34 Astenia/ Malessere 2/34 (6%)* Artralgie/Mialgie 3/34 (9%) Eventi tot/ Num vaccinati 17/34 (50%) Soggetti / Tot vaccinati 15/34 (44%) *p=0.01 Eritema e tumefazione 0/19* Febbre 1/19 (5%) Cefalea 2/19 (10%) Astenia/ Malessere 7/19 (36%)* Artralgie/Mialgie 5/19 (26%) Eventi tot/ Num vaccinati 15/19 (79%) Soggetti / Tot vaccinati 8/19 (42%)

44 Sicurezza (2) Il monitoraggio di eventuali flares di malattia, è stato valutato tramite l indice di attività DAS 44, basato sulla valutazione obiettiva articolare, gli indici di flogosi e il GH score. Prevenar 13 Pneumovax

45 Sicurezza (3) Dei 12 pazienti in terapia combinata (MTX + Anti-TNF ), nessuno ha avuto un peggioramento del DAS44. Viceversa, seppur di lieve entità, i pazienti in monoterapia hanno avuto incrementi (flares), con una differenza che è risultata statisticamente significativa ( p <0.05). In particolare, la monoterapia con farmaco biologico ha presentato maggiore differenza con la duplice terapia nello sviluppo di flares (p < 0.05 ), rispetto al MTX. X²= 4.81 (significativo se X > 3.84) Fisher (P value)= X²= 5.28 (significativo se X > 3.84) Fisher (P value)= 0.037

46 Immunogenicità Prevenar 13 Pneumovax Antigene AR Controlli Antigene AR Controlli PP 6B 10/20 (50%) 1/2 (50%) PP 23F 9/20 (45%) 2/2 (100%) PP 3 10/20 (50%) 2/2 (50%) PP 5 13/20 (65%) 2/2 (100%) PP 6B+23F 6/20 (30%) 2/2 (100%) +3+5 PP4 7/19 (37%) 4/9 (44%) PP14 5/19 (26%) 3/9 (33%) PP4+PP14 3/19 (5%) 0

47 MEAN LEVEL OF ANTIBODY TITER 250 p<0, IU/cal Pol 3 Pol5 Pol 6B Pol 23F 50 0 T0 T1 T2

48 Review della letteratura Studio di confronto tra l immunogenicità del vaccino polisaccaridico 23 valente (PPV23) e quello coniugato 7-valente (PCV7) in pazienti con AR in monoterapia con MTX, in monoterapia con anti-tnf e terapia di combinazione con MTX e anti-tnf. I vaccini PCV7 and PPV23 inducono una risposta anticorpale simile verso i sierotipi analizzati (6B e 23F). I pazienti in trattamento con MTX sviluppano una risposta anticorpale inferiore rispetto ai pazienti in monoterapia con anti-tnf e ai soggetti sani.

49 Heptavalent pneumococcal conjugate vaccine elicits similar antibody response as standard 23-valent polysaccharide vaccine in adult patients with RA treated with immunomodulating drugs.

50 Heptavalent pneumococcal conjugate vaccine elicits similar antibody response as standard 23-valent polysaccharide vaccine in adult patients with RA treated with immunomodulating drugs.

51 Prevenar 13 IU/cal Mean level of antibody response (pol 6B) in relation to treatment T1 T0 T T1 p< 0,05 IU/cal MTX TNFa TNFa MTX TNFa TNFa+ MTX TNFa TNFa+MTX +MTX MTX Mean level of antibody response (pol 23F) in relation to treatment T0 T1 MTX TNFa TNFa MTX TNFa TNFa MTX TNFa TNFa+MTX +MTX + MTX T p< 0,05

52 Discussione Il vaccino coniugato Prevenar 13 ha confermato la sua sicurezza e l efficacia protettiva a breve termine. Come dato preliminare emerge che la terapia di combinazione (MTX+Biologico) sembra essere in grado di prevenire le riacutizzazioni di malattia. La risposta anticorpale dei pazienti sotto methotrexate sembra essere meno efficace di quella dei pazienti sotto terapia biologica. I pazienti con Artrite reumatoide sotto trattamento con biologici, se vaccinati con Pneumovax + Influenza sembrano avere una ridotta risposta all influenza rispetto a coloro vaccinati esclusivamente con vaccino anti-influenzale.