0.4 mg/kg in 2 dosi Maximum 50 mg/dose. IV 5 mg/kg, in settimana 0, 2, 6, poi ogni 8 settimane

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1 Le infezioni nei bambini in trattamento immunoterapico The Pediatric Infectious Disease Journal Andreas Woerner, MD, Nicole Ritz, MD, PhD Pediatr Infect Dis J. 2013;32(3): Introduzione I farmaci immunoterapici detti anche agenti biologici agiscono su meccanismi e/o componenti specifici della risposta immune (legame a citochine, recettori o altre strutture molecolari presenti sulle APC cellule presentanti l antigene ) che risultano disregolati nelle malattie autoimmuni ed in alcune gravi ndromi infiammatorie. Questi farmaci hanno ottenuto licenza in alcune malattie pediatriche come l artrite giovanile idiopatica (JIA), le malattie infiammatorie dell intestino e nelle ndromi infiammatorie ereditarie. Il tipo di farmaco approvato ed il trattamento terapeutico variano nei vari pae e n dalla loro introduzione, avvenuta da circa 10 anni, hanno contribuito a migliorare la progno di alcune forme severe delle patologie summenzionate. Nome gener. (Abbrev.) Etanercept (ETA) Tabella degli agenti immunoterapici comunemente usati in pediatria (IV = intravenosa; SC= sottocutanea; TNF= tumor necros factor; IL= interleuchina) Meccanismo Dose terapeutica Approvazione uso d azione pediatrico Prot. di fuone del rec.tnf a FcIgG1 sommi nistrazi one SC 0.4 mg/kg in 2 do Maximum 50 mg/dose EMA (European medicines agency) FDA (Food and Drug Administratio n) Infliximab (INF) anticorpo monoclonale chimerico(mousehuman) anti-tnf IV 5 mg/kg, in settimana 0, 2, 6, poi ogni 8 settimane Adalimumab (ADA) Anakinra (ANK) Anticorpo monoclonale umano anti-tnf Antagonista del recettore IL-1 SC peso <30 kg: 20 mg ogni 2 settimane peso >30 kg: 40 mg ogni 2 settimane SC 1 mg/kg pro die Masmo 100 mg/dose No No Tocilizumab (TCZ) Abatacept (ABA) Anticorpo anti recettore IL-6 Modulatore della costimolazione delle T-cell IV peso <20 kg: 12mg/kg ogni 2 settimane peso >20 kg: 8 mg/kg ogni 2 settimane IV 10 mg/kg, in settimana 0, 2, 4, poi ogni 4 settimane Rituximab (R) Anticorpo anti- CD20 IV 2 do di 750 mg/m 2 in settimana 0 e 2 Maxi 1000 mg/dose No No

2 La disponibilità e l efficacia di questi farmaci è dimostrata a nei trattamenti precoci che in quelli cronici [1,2]. Problemi di curezza sono stati posti n dall inizio ed una recente meta-anali sulla curezza dei 9 immunoterapici più usati negli adulti dimostra che il rischio di infezioni serie (associate a morte, ospedalizzazione ed uso di antibiotici IV) o di tubercolo aumenta in caso di trattamento con tali farmaci [3]. Tuttavia non è stato risolto il problema eziologico delle infezioni che spesso sono una complicanza della malattia trattata, oltrechè dell agente biologico usato, né va trascurata la presenza concomitante dei corticosteroidi nel protocollo di trattamento [4] [5]. Questo lavoro riassume le attuali conoscenze sui rischi d infezione nei bambini trattati con gli immunoterapici, sottolineando la difficoltà di riportare le osservazioni ottenute negli adulti ai pazienti pediatrici, data la differenza di decorso, progno e complicanze della patologia e la frequente assenza di comorbidità. Infezioni gravi sotto trattamento con inibitori del Tumor Necros Factor Il primo inibitore del TNF approvato per uso pediatrico è stato l Etanercept e, di conseguenza, è l agente biologico più studiato a per gli effetti sfavorevoli che per la curezza d uso. Nella Tabella 1 vengono riportati i risultati del primo studio randomizzato controllato che includeva pazienti pediatrici con artrite giovanile idiopatica (JIA) trattati per oltre 8 anni; sono riportati 9 ca di infezioni gravi (0.028 ca/paziente-anno) [6 9]. Tabella 1 ADA: adalimumab; ETA etanercept; IBD: mal. infiammatoria intestinale; INF: infliximab; MTX: metothrexate; NS: non specificato. Autori (annopubblicazio ne) Lovell et al (2000, 2003, 2006, 2008) 6 9 Gerloni et al (2008) 10 Prince et al (2009) 11 Tipo studio N Randomizzato controllato / open label (pazienti consapevoli del farmaco) Malatt ia di base osservazionale 163 JIA Farmaco (n ca) Tot. anni di espoz ione al farmac o Tot. Infezioni (ca/ Pazienteanno) Totale infezioni gravi (ca/pazi enteanno) 69 JIA ETA 318 NS 9 (0.028) ETA (95) INF (68) (0.124) 7 (0.05) 2 (0.007) 1 (0.007) osservazionale 146 JIA ETA (0.054) 4 (0.012) Infezione osservata Infezioni di leoni (2) meningite asettica da VZV Sep (Streptococcus pyogenes) Appendicite/peritonite Pielonefrite asces dentali Herpes zoster "Gastroenteritis-flu syndrome" Infezione di prote, polmonite batterica severa * polmonite da CMV* Gastroenterite (3) infez. urinarie (Escherichia coli e Enteroccocus spp.) Giannini et al (2009) 12 Horneff et al (2009) 13 Open label (pazienti consapevoli del farmaco) 594 JIA MTX ETA ETA+MT X osservazionale 604 JIA ETA (100) ETA+ MTX (504) 388 NS 224 NS 635 NS NS (0.013) 4 (0.018) 13 (0.020) 1 25 MTX: herpes zoster, urosep, nute, ascesso orbitale, infezione da micoplasma ETA: infezione cisti sacro-coccigea, infezione ferita da appendicectomia, batteriemia, ndrome virale acuta ETA + MTX: ascesso, infezione da H. Zoster, pielonefrite; bronchite, gastroenterite virale, versamento articolare, infezione urinaria, colite da Clostridium difficile, urosep, faringite infezione da H. Zoster, infezione vie alte respiratorie (8) infezione tessuti molli (3), polmonite (3) infezione da H. Zoster (2) Sep, artrite settica, infezione da VZV, pielonefrite,

3 Bracaglia et al (2012) 14 osservazionale 25 JIA ETA NS NS 2 Gastroenterite (2), infezioni non specificate (3) infezione da VZV (1 complicata da fascite necrotizzante batrterica) Beukelman et al (2012) 5 Ruperto et al (2007, 2010) 15,16 Hyams et al (2007, 2011) 17,18 Trachana et al (2007) 21 Lovell et al (2008) 22 Imagawa et al (2012) 23 Hyams et al (2012) 24 Retrospettivo (sui dati terapeutici) Randomizzato controllato/ope n-label Open-label Randomizzato open-label Osservazionale Randomizzato Studio controllato (sospenone del farmaco) 8479 JIA JIA IBD JIA JIA Open-label 25 JIA Randomizzato, open- label *stesso paziente. Nessun farmaco (1532) ETA o INF (1315) MTX (3090) INF INF ADA ADA (86) ADA+MT X (85) ADA (5) ADA+MT X (20) NS (0.772) 57 (0.331) 61 (0.60) 46 (0.469) 9 (0.125) 93 (0.636) 222 (0.025) 55 (0.035) 88 (0.033) 6 (0.059) 2 (0.081) 9 (0.089) 8 (0.081) 2 (0.027) 4 (0.027) (0.633) 3 (0.017) NS 192 IBD ADA (0.848) 12 (0.086) Totali (non distinti per farmaci): Infez. vie alte respiratorie (110) polmoniti (87) batteriemia/setticemia (67) vie urinarie/pielonefrite (65) Pelle e tessuti molli (44) ascesso addominale (20) Gastroenteriti (30) Polmonite (4) infez. da VZV TB polmonare antomatica Polmonite (2) Polmonite Foruncolo/ascesso, Sep (2) Coliche addominali/febbre/enterocolite (4) Ascesso (2) infezioni via alte respiratorie (2) Gastroenterite Appendicite, colite batterica pseudo membranosa, infezioni n.s. ascesso sep letale infez. da Herpes zoster (2) polmonite (2) faringite infez. da Herpes mplex infez. virali NS Farngite acuta Polmonite epatite B Ascesso addominale (2) scarlattina sep di dispotivo medico-chirurgico ascesso della ghiand. Bartolini ascesso dentario ascesso anale da Yernia spp. istoplasmo disseminata H1N1 influenza infez. virale Gastroenterite Gli studi succesvi hanno riportato incidenze mili di infezioni severe (SI) con intervallo da a per paziente-anno [5,10 14]. In uno di questi studi è discussa la prevalenza di SI nei differenti gruppi di trattamento inclu i trattamenti di solo methotrexate, solo etanercept o etanercept più methotrexate [11]. Non è stata riscontrata differenza gnificativa di SI fra i 3 gruppi di trattamento, mentre in un altro studio osservazionale sono ottenuti risultati contrastanti nei gruppi con solo etanercept o etanercept più methotrexate (1% contro il 5%) [13]. L unico studio su pazienti di età inferiore a 4 anni con JIA ha descritto 2 ca di varicella-zoster (VZV), di cui uno complicato da fascite batterica necrotizzante [14]. Nessuno dei pazienti risultava vaccinato per VZV. In un altro studio è stato descritta una infezione da VZV durante il trattamento con etanercept, [7,13] e 3 studi hanno riportato infezioni da herpes zoster [ 9,11,13]. In uno dei più recenti sono stati esaminati i dati relativi a bambini con JIA (provenienza Medicaid) che includevano anche un gruppo non trattato [5].

4 Alta prevalenza di SI nei gruppi di trattamento con inibitore del TNF, alla stessa stregua del gruppo del methotrexate. In altro studio è stato rilevato l aumento da 2 a 3 volte del rischio di SI correlato alla presenza di corticosteroidi nella terapia. Infliximab La frequenza di SI nei pazienti JIA trattati varia da to per paziente-anno (Tabella 1) [10,15,16]. La polmonite rappresenta la forma di SI più comune in studi variamente strutturati [10,15,16]. Altri tipi di SI sono le infezioni gastrointestinali, sep ed asces descritti in studi randomizzati open-label [17,18]. Sporadiche le descrizioni di infezioni (listerio, istoplasmo, polmonite da pneumocisti) in bambini con la malattia infiammatoria intestinale [19,20]. Adalimumab Simile prevalenza di SI nel gruppo di pazienti JIA trattati con adalimumab e nel gruppo trattato con infliximab con intervallo da a per paziente-anno (Tabella 1) [21 24] con prevalenza di infezioni gastrointestinali, asces e infeioni delle vie respiratorie. In questo gruppo è verificato l unico caso di morte conseguente a SI (donna JIA, 18 anni) [21]; il soggetto ha ricevuto adalimumab per 2 anni, poi etanercept per 9 me a causa di assenza di risposta clinica e di seguito riavviata ad adalimumab; 2 me dopo la ripresa del ciclo con adalimumab ha subito una grave ndrome febbrile e succesvo shock settico mortale, in assenza di identificazione dell agente patogeno. Riattivazione della TBC durante trattamento con inibitore del TNF Il TNF riveste un ruolo chiave nella risposta immune e nel controllo della TBC e i ca di riattivazione di TBC, anche fatali, sono subito manifestati durante la terapia con inibitore del TNF. La terapia con l inibitore del TNF incrementa il rischio della riattivazione già presente come complicanza nelle malattie autoimmuni ed autoinfiammatorie. Negli adulti, sotto trattamento, la riattivazione è precoce, rapida, altamente progresva e fortemente associata ad infliximab ed adalimumab, mentre il rischio è estremamente basso con etanercept (anticorpo solubile anti recettore TNF) [25]. Nei bambini, solo uno studio randomizzato controllato ha riportato un caso di tubercolo antomatica con RX potiva, skin test e PCR per MT potivi [15,16]. La sospenone del farmaco infliximab e l introduzione di terapia antitubercolare ha condotto a guarigione in 9 me (diverse pubblicazioni hanno dimostrato la riattivazione della TBC a con infliximab che con etanercept, come negli adulti [26 28]). Le attuali linee guida raccomandano lo screening per la TBC latente (test per la produzione di IFN linfocitario sotto stimolo con antigeni di BK). Il test è correlato al contatto con il BK e non risente di un eventuale vaccinazione, pertanto viene raccomandato contestualmente all inizio della terapia ma, nonostante le evidenze sulla senbilità e specificità e la probabile correlazione fra intentà di risposta e stato clinico, alcuni AA instono a congliare in parallelo l esecuzione dello skin test nei bambini, in attesa di ulteriori dimostrazioni sull efficacia degli IFN-test in età pediatrica [29]. Si ribadisce che il test per IFN indica il contatto con BK, la presenza del bacillo nell organismo ma occorre procedere alle indagini cliniche ed al test PCR per BK per la dimostrazione della malattia attiva; dato l alto rischio di riattivazione, molti raccomandano una terapia preventiva con isoniazide con durata minima di 1 2 me [30].

5 Infezioni gravi durante il trattamento con altri agenti biologici Inibitori della IL-1 (Anakinra) Fra i pochi studi effettuati sulla curezza del farmaco, usato in genere nell artrite giovanile idiopatica (JIA), se ne segnala uno su 86 pazienti con JIA poliarticolare, trattati per 40 settimane con un solo caso di infezione epatica severa da CMV [31]. In un altro studio di 4 pazienti con JIA stemica iniziale, in 14.5 me di follow-up sono verificati solo 3 ca di infezione severa (un caso di parainfluenza, complicato da batteriemia pneumococcica; infezione cutanea al punto di innesto di un sondino gastrico; polmonite) [32]. In un ulteriore studio randomizzato controllato di 22 pazienti con JIA stemica iniziale, in 12 me di follow up, sono state descritti 44 ca di infezione, nessuno clasficato dagli AA come infezione severa[33]. L Anakinra non è stato ancora usato nelle ndrome autoinfiammatoria per le ancor più scarse informazioni sulla maneggevolezza e curezza del farmaco. In uno studio sulla ndrome di Muckle Wells con un follow-up di 11 me non sono stati riportati ca di infezione severa[34]. Inibitori della IL-6 (Tocilizumab) I dati sulla tollerabilità del tocilizumab includono principalmente bambini con JIA stemica iniziale. In uno studio randomizzato controllato su 56 bambini sono stati riportati 2 ca di infezione severa (una mononucleo infettiva nel gruppo trattato ed una infezione da H. Zoster nel gruppo placebo)[35]. Nella estenone open-label del medemo studio sono stati descritti 4 ca di infezione severa durante un trattamento di 48 settimane (bronchite e gastroenterite). Un altro studio su 112 bambini con la medema patologia sono stati descritti 15 ca di infezione severa dopo 52 settimane di trattamento; 6 ca curamente correlati all uso del tocilizumab (un caso di gastroenterite, infezione da VZV, artrite settica, otite media, faringotonllite ed una infezione delle vie alte respiratorie)[36]. Inibitori della co-stimolazione delle T Cell (Abatacept) Abatacept è il farmaco di elezione nei pazienti con JIA che non rispondono o sono intolleranti al trattamento con inibitori del TNF e, causa l uso sporadico, non dispone di molti studi sulla curezza di questo agente biologico. In uno studio randomizzato controllato in doppio cieco di 190 pazienti con diverse tipologie di JIA, non sono stati riportati ca di infezione severa[37]. Nella estenone open-label su un gruppo di 153 pazienti, con un periodo di 2.9 anni in media sono stati riportato 6 ca di infezione severa (un caso di dengue, cellulite, gastroenterite, infezione da herpes zoster, meningite batterica e pielonefrire) [38]. Inibitori delle B-Cell (Rituximab) Rituximab è utilizzato prevalentemente nelle malattie oncologiche ed ematologiche, nelle vasculiti e nei ca di JIA con risposta insufficiente agli inibitori del TNF. In uno studio prospettico, open-label, su 55 bambini con JIA refrattaria ad infliximab ed altre terapie immunosoppresve, durante il follow-up di 96 settimane sono stati descritti 8 ca di infezione severa (tutte polmoniti; 3 ca di polmonite da pneumocisti, 3 di confezione pneumocisti e micoplasma, e 2 ca con mancata identificazione del patogeno) e 18 ca di infezioni senza complicanze (8 ca di infezioni dell orecchio, del naso e della gola, 6 ca di infezioni cutanee, 4 ca di infezione erpetica)[39]. Prevenzione e trattamento delle infezioni severe durante l immunoterapia In pratica non vi sono linee guida sull argomento. Il punto critico è come impostare un controllo clinico attivo e ripetuto, osa un follow-up regolare e ovviamente calibrato sul ngolo paziente, perché sono frequenti le presentazioni atipiche dell infezione (spesso causate dall azione dell agente biologico ndr).

6 Gli indici di attività infiammatoria, conta bianchi, la VES, la PCR etc, spesso sono alterati per effetto della patologia di base e dei predi terapeutici (cortisone immunosoppressori ed agenti biologici) e quindi poco utilizzabili. Vi è concordanza fra gli AA degli studi ad interrompere l immunoterapia durante l infezione, come vi è concordanza sulla raccomandazione di procedere, in fase preventiva rispetto all immunoterapia, ad una vaccinazione ad ampio spettro (VZV, influenza, pneumococco ed altre [40]). Ma anche sulla efficacia di queste raccomandazioni in termini di curezza e protezione non vi sono dati sufficienti. Concluoni I bambini con ndromi infiammatorie ereditarie o malattie autoimmuni sono maggiormente predisposti a severe infezioni ed il relativo trattamento terapeutico con farmaci immunomodulatori può aumentarne il rischio, anche se il beneficio correlato alla terapia è innegabile e l utilizzo del farmaco è spesso imprescindibile. La maggior parte degli studi sono stati effettuati sugli inibitori del TNF. La gran parte delle infezioni segnalate sono l infezione primaria o la riattivazione di VZV, e le infezioni batteriche invave (polmoniti, setticemie, pielonefriti, gastroenteriti, infezioni cutanee o delle ferite). Meno frequente la riattivazione tubercolare rispetto agli adulti, senza trascurare la necestà di uno screening appropriato prima della terapia. Lo stato dell arte è tuttora in divenire, data la scartà di studi definitivi: auspica la formazione di registri nazionali dei pazienti con queste malattie rare, con la relativa terapia e gli incidenti infettivi riportati che permettano la elaborazione di linee guida più stringenti e di aiuto efficace ai clinici che gestiscono queste patologie. BIBLIOGRAFIA 1. Martini A, Lovell DJ. Juvenile idiopathic arthritis: state of the art and future perspectives. Ann Rheum Dis. 2010;69: Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, et al.; Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance. Trial of early aggresve therapy in polyarticular juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2012;64: Singh JA, Wells GA, Christensen R, et al. Adverse effects of biologics: a network metaanalys and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev. 2011;CD Horneff G. Paediatric rheumatic disease: Biologic therapy and risk of infection in children with JIA. Nat Rev Rheumatol. 2012;8: Beukelman T, Xie F, Chen L, et al.; SABER Collaboration. Rates of hospitalized bacterial infection associated with juvenile idiopathic arthritis and its treatment. Arthritis Rheum. 2012;64: Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med. 2000;342: Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al.; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open-label, extendedtreatment trial. Arthritis Rheum. 2003;48: Lovell DJ, Reiff A, Jones OY, et al.; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Longterm safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54:

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