Farmacologia e Tossicologia, TOSSICOLOGIA-8b SOSTANZE D ABUSOE TOSSICODIPENDANZA. François DESAPHY
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1 Farmacologia e Tossicologia, 2015 TOSSICOLOGIA-8b SOSTANZE D ABUSOE TOSSICODIPENDANZA Jean-Fran François DESAPHY
2 ALLUCINOGENI Composti di origine naturale o sintetici In grado di amplificare le percezioni sensoriali e di alterare i processi di elaborazione degli stimoli percepiti da parte del SNC. Profonda distorsione della percezione di sé e della realtà Piante usate per rituali sociali e religiosi, contenenti mescalina, psilocibina, ecc... NH 2 OH O P HO O N peyote MeO OMe OMe mescalina Anni 60: sintesi di LSD Et 2 NCO N N H psilocibina Funghi allucinogeni Analoghi della serotonina NH 2 HO LSD: dietilamide-25 dell acido lisergico N H Acido lisergico prodotto dal fungo Claviceps purpurea N H 2008 J.F. DESAPHY
3 SEROTONINA autorecettore 5 Sintetizzata a partire dell L-triptofano (amminoacido essenziale) Accumulata in vescicole tramite specifici trasportatori Rilasciata dai terminali dei neuroni, spesso con altri neurotrasmettitori, in seguito a depolarizzazione della membrana Nello spazio sinaptico interagisce con specifici recettori L interruzione dell attività è dovuta alla rapida rimozione della serotonina dalla sinapsi, dove viene riciclata o degradata da specifici enzimi (MAO-A) 2013 J.F. DESAPHY
4 RUOLO della SEROTONINA nel SNC Sonno Tono dell umore Ansia Paura Aggressività Apprendimento Memoria Controllo della fame Funzioni sessuali Regolazione sistema neuroendocrino Regolazione ritmi circadiani Risposta allo stress Sensibilità al dolore Alterazioni della trasmissione serotoninergica sono coinvolte in malattie psichiatriche e neurologiche quali Depressione, Schizofrenia, Disturbi d ansia, Sindrome di Down, Alzheimer, Autismo, Disturbi dell attenzione, Alcolismo
5 RECETTORI SEROTONINERGICI 7 diverse sottofamiglie (da 5HT1 a 5HT7) RECETTORI 5-HT1 (5 membri A, B, C, D, E, F) Accoppiati a proteine Gi/o Distribuiti in tutto il SNC Localizzazione presinaptica: autorecettore in grado di inibire la trasmissione serotoninergica A livello postsinaptico:ippocampo, setto e amigdala Il recettore 5-HT1B (nuclei della base, corteccia striato) è solo presinaptico Inibisce anche il rilascio di altri neurotrasmettitori (GABA, ACh, NA, DA) 5-HT1B Particolarmente importante in alcune malattie psichiatriche quali ANSIA e DEPRESSIONE
6 RECETTORI SEROTONINERGICI RECETTORI 5-HT 2 (3 membri A, B, C) Accoppiati a proteine Gq/s Distribuiti in tutto il SNC Possono essere sia pre che post sinaptici I recettori 5HT 2A e 5HT 2C sono coinvolti nelle allucinazioni e nelle psicosi Recettore 5-HT 2A accoppiato a proteina Gs
7 Le sostanze allucinogene sono agonisti parziali del recettore serotoninergico 5-HT 2A Il recettore serotoninergico 5-HT 2A è presente a livello postsinaptico, principalmente nella corteccia cerebrale e nel mesencefalo Implicata nella modulazione degli stati umorali, cognitivi e percettivi Deputato alla percezione e al riconoscimento degli stimoli esterni
8 Attraverso i recettori 5-HT 2A alterano la trasmissione glutammatergica DISTORSIONI COGNITIVE Azione sui recettori 5-HT 2c associati alle risposte ansiogeniche
9 Derivati dell acido lisergico Claviceps purpurea-ergot Regno: Funghi Divisione:Ascomycota Classe: Euascomycetes Ordine: Hypocreales Famiglia: Clavicipitaceae Genere: Claviceps Specie: purpurea
10 La Claviceps purpurea è un parassita delle graminacee. Forma degli sclerozi simili a cornetti Segale cornuta
11 Avvelenamento da segale cornuta : ergostismo vasocostrizione, contrazione uterina, nausea, ischemia cerebrale, febbre, convulsioni e allucinazioni. Morte per ridotta circolazione cerebrale Ultimo caso documentato in Europa nel 1951 in Francia 5 morti per avvelenamento da pane contaminato
12 Nel 1945 il chimico svizzero Albert Hoffman scopre gli importanti effetti allucinogeni dell acido LISERGICO e del suo derivato semisintetico LSD (dietilammide dell acido lisergico) Acido LISERGICO LSD Somministrazione per via orale LSD: 1-2 µg/kg effetti per ore Corrisponde a Psilocibina mg/kg o Mescalina: 5-8 mg/kg
13 Effetti degli allucinogeni Interferenze con la trasmissione serotoninergica Elevata affinità per il recettore post-sinaptico 5-HT 2 Nel locus coruleus e nella corteccia modulazione dell umore rabbia controllo della temperatura corporea comportamento sessuale controllo muscolare percezione sensoriale Tachicardia, ipertensione, ipertermia, vertigini, debolezza, sonnolenza, anoressia, sudorazione, nausea, tremori, iper-riflessi muscolari, contrazione uterina Confusione percettiva e cognitiva Perdita dei confini spazio-temporali, Allucinazioni geometriche Difficoltà nel distinguere immaginario e realtà Amplificazione dei colori, odori, suoni Ecc... Pericolo di morte per tossicità comportamentale 2008 J.F. DESAPHY
14 Tossicità degli allucinogeni Tossicità acuta negatività delle visioni (bad trip) agitazione estrema, paranoia, panico Tossicità cronica psicosi flash-back spontanei ed imprevedibili autismo, paranoia, euforia bizzarra, fobia/mania, panico Tolleranza elevata ma di breve durata Nessuna dipendenza fisica, ne sindrome d astinenza Dipendenza psicologica in alcuni soggetti 2008 J.F. DESAPHY
15 Fenciclidina (PCP) e ketamina Anestetici generali utilizzati in chirurgia Effetti in parte simili agli allucinogeni Anestetici dissociativi Meccanismo d azione legato all antagonismo del recettore NMDA Vie di somministrazione: orale, endovenosa, endonasale, inalatoria Fenciclidina (2-4 mg per Os): distacco dall ambiente, perdita di equilibrio, nistagmo, aumento pressione ematica, tachicardia, sudorazione Intossicazione acuta: dissociazione mente/corpo, deficit sensoriale agitazione, aggressività, analgesia, amnesia depressione respiratoria >20 mg convulsioni, coma Uso cronico dipendenza patologica (inibizione della ricaptazione di DA) psicosi tossica (disturbi della personalità, isolamento, ecc...) Ketamina più blande 2009 J.F. DESAPHY
16 Cannabis Indica Uso comune della Canapa indiana: Pratiche religiose, spirituali, mediche; sostanza d abuso (Cannabis indica) Uso tessile (Cannabis sativa)
17 DROGA: Sommità fiorite della pianta femminile 3 tipi di droga: -Bhang: sommità fiorite e relative foglie -Ganja: infiorescenze femminili -Charras: resina Resina impastata con Miele e Burro Sommità fiorite mescolate con tabacco HASHISH MARIJUANA
18 PRINCIPI ATTIVI Dalla cannabis sono stati isolati circa 500 composti chimici tra i quali numerosi alcaloidi, steroidi e terpeni Le numerose proprietà farmacologiche della pianta sono da imputare al suo principale composto psicotropo delta-9-tetraidrocannabinolo ( 9 -THC) (lipide benzopiranico)
19 PRINCIPALI PRINCIPI ATTIVI della CANNABIS tetraidrocannabinolo (THC, 9-THC) cannabidiolo (CBD) tetraidrocannabivarina (THCV) cannabinolo (CBN) cannabicromene (CBC) cannabiciclolo (CBL) cannabielsoino (CBE) Contenuto di THC Hashish: 10-20% Marijuana: 3-10% Olio di cannabis: 40-60% cannabigerolo (CBG) cannabinidiolo (CBND) cannabitriolo (CBT) cannabivarina (CBV) cannabidivarina (CBDV) cannabicromevarin (CBCV) cannabigerovarina (CBGV) cannabigerolo monoetiletere(cbgm) 2011 J.F. DESAPHY
20 Effetti del THC Assunta per via orale, gli effetti si manifestano dalla dose di 40 mg Per inalazione già alla dose di mg Effetti acuti dipendenti dall individuo e delle condizioni Distorsione della percezione sensoriale e spazio-temporale, affettiva e cognitiva Euforia, Esagerata espansività Allungamento della percezione del tempo, sedazione, sonnolenza distacco emotivo, difficoltà di concentrazione, perdita di motivazione Sensazione di benessere, fragilità emotiva, ebbrezza, loquacità Effetti tossici Allucinazioni, confusione, delirio, depersonalizzazione Effetti cronici Apatia, tristezza, difficoltà di concentrazione gravi, compromissione della memoria. Possibilità di sviluppo di psicosi 2011 J.F. DESAPHY
21 Cannabinoidi sintetici x più potente che THC Strumento per gli studi del sistema cannabinoidico Probabilmente mediante recettori CB1, proteina Gi, ERK Promozione della neurogenesi nell ipocampo Effetti ansiolitici e antidepressivi Probabilmente mediante recettori CB2 Effetto antiinfiammatorio nel morbo di Alzheimer (inattivazione della microglia) 2011 J.F. DESAPHY
22 RECETTORI PER I CANNABINOIDI Devane et al., 1988 Munro et al., 1993 Entrambi i recettori sono accoppiati a proteine G i /G o 2011 J.F. DESAPHY
23 RECETTORI CB 1 e CB 2 Recettori CB1 e CB2 Inibiscono l attività dell adenilato ciclasi (AC) Stimolano la via delle MAP chinasi regolazione dell espressione genica neuronale Solo i recettori CB1 Inibiscono i canali al Ca2+ voltaggio-dipendenti Stimolano alcuni canali al K+ inward rectifier Inibizione del rilascio di NT (GABA, Glutammato) CB 1 CB 1 /CB J.F. DESAPHY (Di Marzo, V. et al., 2003)
24 2011 J.F. DESAPHY ENDOCANNABINOIDI: ligandi endogeni
25 DISTRIBUZIONE TISSUTALE DEI RECETTORI ENDOCANNABINOIDI CB 1 : sistema nervoso centrale (gangli della base, cervelletto, ippocampo, corteccia cerebrale, ipotalamo, amigdala, corda spinale, nucleo del tratto solitario) sistema nervoso periferico alcuni organi periferici Ruolo fisiologico nel controllo del movimento e della percezione nei processi di apprendimento e memoria nella regolazione di stati emotivi (piacere e aggressività)
26 CB 2 : cellule del sistema immunitario (linfociti B, cellule natural killer monociti, neutrofili) milza Ruolo fisiologico Inibiscono: proliferazione delle cellule T secrezione delle citochine proinfiammatorie risposta umorale mediata dalle cellule B Promettenti agenti antiinfiammatori?????????????
27 EFFETTI DEI CANNABINOIDI a Aumento dell Appetito a Alterazione del Movimento e della Concentrazione a Analgesia a Antiemetico a Antinausea a Coinvolgimento nella plasticità neuronale a Antinfiammatorio & Immunosoppressione Analgesia attraverso l inibizione dell attività dei neuroni nocicettivi
28 Gli endocannabinoidi, attraverso i recettori CB 1 esercitano anche effetti periferici, in particolare sono coinvolti nella percezione del dolore a livello periferico, e in numerose funzioni cardiovascolari e gastrointestinali
29 Farmacologia antiemetici: CANNABINOIDI NABILONE DRONABINOLO Inibizione dell attività del Centro del Vomito per stimolazione dei recettori CB 1 ed inibizione del rilascio di NT dalle terminazioni delle fibre afferenti vagali Nabilone Dronabinolo (THC) approvati per la prevenzione della nausea e del vomito indotti da farmaci antineoplastici in pazienti che non rispondono o non tollerano ifarmaci antiemetici standard Nessuno di questi farmaci è disponibile in Italia, ma possono essere importati Effetti collaterali a livello centrale simili a quelli indotti dalla marijuana (risata facile, labilitàemozionale, disinibizione, esaltazione, alterazione delle percezioni, euforia, disforia, vertigini, sedazione, irritabilità, diminuzione capacità cognitive, paranoie, tinnito, tachicardia) 2011 J.F. DESAPHY
30 Sativex Marijuana medica Il 19 aprile 2005, il governo canadese ha legalizzato la prescrizione di un composto naturale estratto dalla Cannabis chiamato SATIVEX per il trattamento del dolore neuropatico associato a artrite reumatoide e sclerosi multipla e del dolore tumorale. Autorizzato per il trattamento della spasticità (aumento tono muscolare, contrazioni involontarie) nella sclerosi multipla: Malattia autoimmune cronica demielinizzante. Autorizzato in UK, Spagna, Germania, Danimarca, Italia (dal 2013), in tutto >20 paesi nel mondo
31 Sativex Marijuana medica Oltre all analgesia, si verifica un aumento dell appetito dovuto all attivazione dei recettori CB1 nell ipotalamo e nel sistema limbico favorevole nel caso di deperimento da cancro o AIDS. Preparazione: spray oromucosale 8-12 spruzzi al giorno corrispondono a mg di THC e mg di cannabidiolo Interesse della combinazione: Sembra che il cannabidiolo possa antagonizzare alcuni effetti avversi del THC (sedazione, tachicardia), mentre possiede propria attività analgesica, antiemetica, e antitumorale.
32 IL SOLE 24 ORE (28/01/2014) Via libera all'unanimità dal Consiglio regionale pugliese alla Pdl sulle «modalità di erogazione dei farmaci e dei preparati galenici magistrali a base di cannabinoidi per finalità terapeutiche». L'iniziativa legislativa è stata presentata dal capogruppo di Sel Michele Losappio in terza Commissione: con la nuova legge la Regione Puglia si allinea ad altre Regioni italiane - come Abruzzo, Emilia Romagna, Lazio Liguria, Lombardia, Piemonte, Toscana e Veneto - e recepisce una normativa nazionale, il decreto ministeriale della salute del 18 aprile 2007 che ha reso possibile sul territorio nazionale l'uso di alcuni derivati naturali o di sintesi dei cannabinoidi per la cosiddetta terapia del dolore su pazienti affetti da patologia cronica o da malattia terminale, come cura palliativa del dolore e di altre forme di disabilità fisica e mentale. La legge è composta di 7 articoli, disciplina l'uso dei farmaci cannabinoidi a partire dal piano terapeutico predisposto dal medico specialista del servizio sanitario regionale. Il trattamento potrà essere esercitato sia nell'ambito ospedaliero pubblico (o privato accreditato) sia in ambito domiciliare. Alla Regione spetterà monitorare l'andamento del trattamento del dolore cronico e promuovere aggiornamenti per gli operatori sanitari interessati. La Giunta regionale dovrà emanare gli indirizzi attuativi della legge, al fine di garantire l'omogeneità nell'erogazione dei farmaci. L'assessore alle Politiche della salute, Elena Gentile, ha sottolineato l'importanza del «diritto ad attraversare il tunnel del dolore beneficiando di strumenti utili per lenire le sofferenze».«una legge avanzata e coraggiosa, che segue una scelta matura della Puglia, adottata insieme ad altre Regioni, e una sperimentazione accurata, attuata in un ospedale pubblico salentino» J.F. DESAPHY
33 MODALITA DI EROGAZIONE DEI FARMACI E DEI PREPARATI GALENICI MAGISTRALI A BASE DI CANNABINOIDI PER FINALITA TERAPEUTICHE Art. 1 (Finalità) La Regione Puglia, nel rispetto delle proprie competenze e dei limiti derivanti dalla legislazione statale, riconosce il diritto del cittadino all utilizzo di medicinali e preparati galenici magistrali a base dei principi attivi cannabinoidi, di seguito denominati farmaci cannabinoidi, per finalità terapeutiche e ne disciplina l accesso, fatti salvi i principi dell autonomia e responsabilità del medico nella scelta terapeutica. Art. 2 (Modalità di prescrizione) I farmaci cannabinoidi, di cui al Decreto del Presidente della Repubblica n. 309/1990 e s.m.i., sono prescritti dal medico specialista del Servizio Sanitario Regionale (SSR) e dal medico di medicina generale SSR, sulla base del piano terapeutico redatto dal medico specialista SSR, fatte salve le specifiche disposizioni previste dalla normativa vigente sulle modalità di redazione delle prescrizioni mediche J.F. DESAPHY
34 Art. 3 (Modalità di somministrazione e acquisto) L inizio del trattamento può avvenire: in ambito ospedaliero pubblico o privato accreditato; in ambito domiciliare. Nel caso in cui il trattamento avvenga in ambito ospedaliero pubblico o privato accreditato, compresi day hospital, ambulatori, i farmaci di cui all articolo 2 sono acquistati, o preparati e forniti, dalla farmacia ospedaliera e posti a carico del SSR, anche nel caso del prolungamento della cura dopo la dimissione del paziente. In quest ultimo caso, il paziente dovrà presentare alla farmacia ospedaliera, secondo normativa vigente, una nuova ricetta redatta dal medico ospedaliero che lo ha in cura. Nel caso in cui il trattamento sia avviato in ambito domiciliare, il medico di medicina generale prescrive la terapia su ricetta SSR, sulla base del piano terapeutico redatto dal medico specialista. Ai fini della fornitura del farmaco cannabinoide, il paziente o suo delegato: nel caso di farmaci importati, dovrà rivolgersi obbligatoriamente al farmacista del servizio pubblico, il quale consegna direttamente i farmaci cannabinoidi al medico o al paziente, dietro pagamento del solo prezzo di costo richiesto dal produttore e delle spese accessorie riportate nella fattura estera; nel caso di farmaci autorizzati all immissione in commercio sul territorio nazionale, potrà rivolgersi al farmacista del servizio pubblico con oneri a carico SSR oppure al farmacista privato convenzionato con oneri a proprio carico. Il medico e il paziente o, suo delegato, sono autorizzati a trasportare farmaci cannabinoidi nella quantità massima indicata nella prescrizione medica necessaria per l effettuazione della terapia domiciliare. La prescrizione deve sempre accompagnare il trasporto del farmaco cannabinoide e, nel caso di trasporto da parte di soggetto delegato, deve riportare il nome del paziente J.F. DESAPHY
35 Serra di coltivazione della cannabis
36 FARMACI DOPANTI Dipendenza patologica 2008 J.F. DESAPHY
37 Steroidi anabolizzanti Tra i più utilizzati: Testosterone Deidroepiandrosterone (DHEA) Tetraidrogestrinone Nandrolone stanozololo Usati da atleta di spicco Atleti amatoriali e palestre Miglioramento agonistico Aspetto fisico Fiducia in se stessi Effetti qualitativamente simili ma differenze nella potenza e la tossicità Somministrazione intramuscolare e/o per os (anche uso simultaneo) Periodo di uso per 5-20 settimane (dosaggio crescente) seguito da interruzione di 1-8 mesi Dosi anabolizzanti volte la dose terapeutica 2013 J.F. DESAPHY
38 Steroidi anabolizzanti Aumento fiducia in se stessi, aggressività, tono dell umore incitazione a consumo continuo e compulsivo Tossicità cronica: Cisti nel fegato di un body-builder che ha usato steroidi (e altre sostanze) Sindrome di astinenza: instabilità emozionale facile distraibilità amnesia irritabilità e comportamento violento psicosi tossica atrofia testicolare azoospermia ginecomastia virilizzazione della donna aumento massa corporea, arresto crescita in pubertà acne, ritenzione idrica e ipertensione aumento viscosità del sangue problemi cardiaci ittero e rischio maggior di epatocarcinoma affaticamento depressione dell umore 2014 J.F. DESAPHY
39 Gli endocannabinoidi, attraverso i recettori CB 1 esercitano anche effetti periferici, in particolare sono coinvolti nella percezione del dolore a livello periferico, e in numerose funzioni cardiovascolari e gastrointestinali
40 FINE
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