ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Infanrix hexa, Polvere e sospensione per sospensione iniettabile. Vaccino antidifterico, antitetanico, antipertossico acellulare, antiepatite B ricombinante (adsorbito), antipoliomielitico inattivato e anti-haemophilus influenzae tipo b coniugato e adsorbito. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Dopo ricostituzione 1 dose (0,5 ml) contiene: Tossoide difterico*. 30 UI Tossoide tetanico*.. 40 UI Antigeni della pertosse Tossoide pertossico * microgrammi Emoagglutinina filamentosa *.. 25 microgrammi Pertactina* 8 microgrammi Antigene di superficie ricombinante** (proteina S)*** del virus dell epatite B.. 10 microgrammi Virus inattivati della poliomielite tipo D-unità antigene tipo D-unità antigene tipo D-unità antigene Polisaccaride del Haemophilus influenzae*** tipo b 10 microgrammi Coniugato con tossoide tetanico microgrammi * adsorbito su alluminio ossido idrato... totale 0,95 milligrammi ** prodotto da cellule di lievito modificate tramite ingegneria genetica (Saccharomyces cerevisiae) *** adsorbito su fosfato di alluminio totale 1,45 milligrammi Per gli eccipienti vedere FORMA FARMACEUTICA Polvere e sospensione per sospensione iniettabile. Il componente antidifterico, antitetanico, antipertossico acellulare, antiepatite B, antipoliomielitico inattivato (DTPa-HBV-IPV) è una sospensione bianca torbida. Il componente liofilizzato anti-haemophilus influenzae tipo b (Hib) è una polvere bianca. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Infanrix hexa è indicato per la vaccinazione primaria e di richiamo (booster) dei bambini contro difterite, tetano, pertosse, epatite B, poliomielite e malattia causata da Haemophilus influenzae tipo b. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia Vaccinazione primaria: La schedula per l immunizzazione primaria (del tipo 2,3,4 mesi; 3,4,5 mesi; 2,4,6 mesi; 3,5 e 11 o 12 mesi) consiste in tre dosi di 0,5 ml. Dovrebbe essere rispettato un intervallo di almeno 1 mese fra le dosi. 2

3 La schedula Expanded Programme on Immunization (a 6, 10, 14 settimane di età), può essere utilizzata solo se è stata somministrata una dose di vaccino epatite B alla nascita. Le indicazioni di immunoprofilassi stabilite a livello nazionale contro l epatite B devono essere mantenute. Se viene somministrata una dose di epatite B alla nascita, Infanrix hexa può essere utilizzato per la seconda dose a partire dall età di 6 settimane. Se fosse necessaria una seconda dose di epatite B prima di questa età, bisogna utilizzare un vaccino monovalente per l epatite B. Vaccinazione di richiamo (booster): La somministrazione della dose di richiamo deve essere effettuata secondo le raccomandazioni ufficiali. Infanrix hexa può essere usato per la dose di richiamo nel caso il bambino abbia ricevuto un ciclo di vaccinazione primario completo, per ciascun antigene contenuto in Infanrix hexa, indipendentemente se sia stato somministrato in forma di vaccino monovalente o combinato. Negli studi clinici sono state valutate altre combinazioni di antigeni, dopo la vaccinazione primaria con Infanrix hexa e possono essere usate come dose di richiamo, vaccino antidifterico, antitetanico, antipertossico acellulare (DTPa), vaccino antidifterico, antitetanico, antipertossico acellulare e anti- Haemophilus influenzae tipo b (DTPa/Hib), vaccino antidifterico, antitetanico, antipertossico acellulare, antipoliomielitico inattivato e anti-haemophilus influenzae tipo b (DTPa-IPV/Hib) e vaccino antidifterico, antitetanico, antipertossico acellulare, antiepatite B, antipoliomielitico inattivato (DTPa-HBV-IPV). Modo di somministrazione Infanrix hexa è indicato per somministrazione intramuscolare profonda, preferibilmente in siti diversi per iniezioni successive. 4.3 Controindicazioni Infanrix hexa non deve essere somministrato a soggetti che hanno mostrato segni di ipersensibilità a seguito di precedenti somministrazioni dei vaccini contro difterite, tetano, pertosse, epatite B, polio o Hib, o agli altri componenti del vaccino (si veda 6.1). Infanrix hexa è controindicato se il bambino ha manifestato encefalopatia di eziologia sconosciuta, verificatasi entro 7 giorni dalla precedente vaccinazione con un vaccino antipertossico. In queste circostanze la vaccinazione con il vaccino per la pertosse deve essere sospesa ed il ciclo di vaccinazione deve essere continuato con i vaccini antidifterico-tetanico, antiepatite B, antipolio e Hib. Come con altri vaccini, la somministrazione di Infanrix hexa deve essere rimandata nei soggetti affetti da malattie febbrili acute gravi. La presenza di infezioni lievi non costituisce controindicazione. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego La vaccinazione deve essere preceduta da rilievi anamnestici (con particolare riguardo alle precedenti vaccinazioni e al possibile manifestarsi di effetti indesiderati) e da una visita medica. Se si fosse a conoscenza che uno qualsiasi dei seguenti eventi si sia verificato in relazione temporale alla somministrazione di vaccino contenente la componente pertossica, la decisione di somministrare ulteriori dosi di vaccini contenenti la componente pertossica deve essere attentamente valutata: Temperatura 40.0 C entro 48 ore, non dovuta ad altre cause identificabili; Collasso o stato di shock (episodi ipotonici-iporesponsivi) entro 48 ore dalla vaccinazione; Pianto persistente, inconsolabile della durata di 3 ore, che si verifichi entro 48 ore dalla vaccinazione; Convulsioni con o senza febbre, che si manifestino entro 3 giorni dalla vaccinazione. 3

4 Possono esserci circostanze, come nel caso di un'alta incidenza di pertosse, nelle quali i potenziali benefici superano i possibili rischi della vaccinazione. Come per tutti i vaccini iniettabili, in caso di rara reazione anafilattica conseguente alla somministrazione del vaccino, devono essere sempre immediatamente disponibili trattamento e assistenza medica adeguati. Infanrix hexa deve essere somministrato con cautela nei soggetti affetti da trombocitopenia o da alterazioni della coagulazione, poiché in questi soggetti può manifestarsi emorragia a seguito della somministrazione intramuscolare. Infanrix hexa non deve essere somministrato per via intravascolare in nessuna circostanza. Infanrix hexa contiene tracce di neomicina e polimixina. Il vaccino deve essere usato con cautela in soggetti con ipersensibilità nota ad uno di questi antibiotici. La componente epatite B del vaccino non fornisce una protezione contro infezioni causate da agenti patogeni quali l epatite A, l epatite C e dai virus dell epatite E ed altri agenti patogeni responsabili di infezioni epatiche. La componente Hib del vaccino non protegge contro malattie dovute ad altri serotipi capsulari non di tipo b di Haemophilus influenzae, o contro meningite causata da altri organismi. Una storia di convulsioni febbrili richiede una attenzione particolare. Una storia familiare di convulsioni o di Morte Improvvisa del Lattante (SIDS) non costituiscono controindicazione. L'infezione da HIV non è considerata controindicazione. La risposta immunologica attesa può non essere raggiunta a seguito di vaccinazione in pazienti immunosoppressi. Dopo la vaccinazione con vaccini anti Hib è stata osservata la presenza nelle urine dell antigene polisaccaridico capsulare; pertanto la presenza di antigene nelle urine nell arco di 1-2 settimane dalla vaccinazione non ha valore diagnostico. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Non sono disponibili dati relativi all efficacia e alla sicurezza sulla somministrazione contemporanea di Infanrix hexa e vaccini per morbillo-parotite-rosolia. Come per altri vaccini, in pazienti che sono in terapia con farmaci immunosoppresivi o in pazienti con immunodeficienza, è possibile che non si ottenga una risposta adeguata al vaccino. 4.6 Gravidanza ed allattamento Poichè Infanrix hexa non è destinato all uso per adulti, non sono disponibili dati sufficienti sull uso in gravidanza o allattamento e neppure sufficienti dati negli animali in studi di riproduzione. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non pertinente. 4.8 Effetti indesiderati Vaccinazione primaria: Gli studi clinici hanno comportato la somministrazione di oltre dosi di Infanrix hexa a bambini sani dall età di 6 settimane, come vaccinazione primaria. 4

5 In due ampi studi controllati randomizzati, sono stati arruolati bambini che hanno ricevuto una serie di tre dosi primarie di Infanrix hexa (N = 2.121) o iniezioni separate di vaccini già in commercio DTPa- IPV/Hib e epatite B (HBV) somministrati simultaneamente in siti separati (N = 708). In questi studi, Infanrix hexa ha mostrato di avere la stessa sicurezza dei vaccini già registrati. In entrambi i gruppi le reazioni locali attese sono state riportate nel 54-70% dei soggetti. Nello studio dove la misurazione della temperatura veniva specificatamente richiesta, febbre > 39,5 C è stata riportata dall 1,4% dei bambini che avevano ricevuto Infanrix hexa; febbre > 40 C è stata riportata nello 0,2% (i valori riscontrati nei bambini che avevano ricevuto vaccini già registrati sono stati rispettivamente di 1,6% e di 0%). Gli eventi avversi riportati nei due studi, dopo vaccinazione primaria con Infanrix hexa, sono stati categorizzati in base alla frequenza. Non è stato riscontrato un aumento dell incidenza o della gravità di questi effetti indesiderati in seguito a dosi successive durante la vaccinazione primaria. In molti casi la correlazione causale con il vaccino non è stata stabilita. Molto comuni Reazioni locali: dolore, rossore, gonfiore al sito di iniezione. Reazioni sistemiche: perdita di appetito, febbre, sonnolenza, irritabilità. Comuni Reazioni al sito d iniezione, pianto insolito, irrequietezza, infezioni virali, infezioni delle prime vie respiratorie, bronchiti, congiuntiviti, tosse, riniti. Rari Dermatiti, affaticamento, dolore addominale, diarrea, enteriti, gastroenteriti, vomito, sonnolenza, infezioni, otite media, eczema, stipsi. Molto rari Convulsioni, reazioni allergiche. In uno studio comparativo randomizzato di minore dimensione, gli eventi indesiderati gravi sono stati riportati con minor frequenza dopo somministrazione di Infanrix hexa in confronto a quanto riportato dopo somministrazione di un vaccino antidifterico, antitetanico, antipertossico (DTP) a cellula intera già in commercio. Vaccinazione di richiamo (booster): Un totale di bambini dai 12 ai 24 mesi di età hanno ricevuto una dose booster di Infanrix hexa; di questi soggetti hanno ricevuto Infanrix hexa sia come dosi primarie sia come dosi booster (per un totale di 4 dosi di vaccino). Come osservato per i vaccini DTPa o combinazioni contenenti DTPa, è stato riportato un aumento di reattogenicità dopo vaccinazione di richiamo con Infanrix hexa, rispetto alla vaccinazione primaria; tuttavia, l'incidenza dei sintomi classificati come severi è stata bassa. In studi clinici di valutazione delle dosi booster di Infanrix hexa, è stato osservato, quando sollecitato, gonfiore edematoso, che ha occasionalmente portato ad un aumento della circonferenza dell arto dove è avvenuta l iniezione, con un incidenza del 2,3%. Tutte queste reazioni si sono risolte senza sequele. Indipendentemente dal vaccino utilizzato per la vaccinazione primaria, la febbre > 39,5 C è stata riportata nel 3,3% dei pazienti che avevano ricevuto Infanrix hexa come dose booster. In un gruppo di controllo di bambini vaccinati con un vaccino già in commercio DTPa-IPV/Hib + HBV, l incidenza della febbre > 39,5 C è stata del 2,9%. L incidenza della febbre > 40 C è stata rispettivamente di 0,9% con Infanrix hexa e di 0,8% con vaccini già registrati. In uno studio comparativo, randomizzato, i bambini vaccinati con Infanrix hexa per il ciclo primario 5

6 hanno ricevuto come booster o lo stesso vaccino (N = 543), o una dose di un vaccino DTPa-IPV/Hib già in commercio (con o senza somministrazione di HBV in un sito differente) (N = 331). L incidenza dei sintomi generali e locali attesi dopo la dose booster è stata simile in entrambi i gruppi. Febbre > 39,5 C è stata riportata nel 3,5% dei bambini che avevano ricevuto Infanrix hexa; febbre > 40 C è stata riportata nello 0,7% (i valori segnalati per i bambini che avevano ricevuto vaccini già registrati sono stati rispettivamente del 3,6% e dello 0,9%). Gli eventi avversi riportati in questo studio dopo somministrazione di vaccinazione booster con Infanrix hexa sono stati categorizzati in base alla frequenza. In molti casi il nesso di causalità con il vaccino non è stato stabilito. Molto comuni Reazioni locali: dolore, rossore, gonfiore al sito d iniezione Reazioni sistemiche: perdita di appetito, febbre > 38 C, sonnolenza, irritabilità Comuni Reazioni al sito d iniezione, infezioni virali, infezioni delle prime vie respiratorie, bronchiti, congiuntiviti, tosse, riniti, diarrea, enteriti, gastroenteriti, moniliasi, otite media, faringiti, dermatiti, rash. Rari Insonnia, broncospasmo, tosse, laringite, laringospasmo. Sebbene durante gli studi clinici con Infanrix hexa, in seguito sia alla vaccinazione primaria sia booster, non sono stati riportati collasso, stato simile a shock (episodi ipotonici-iporesponsivi) e reazioni anafilattiche, gli stessi sono stati riportati raramente con altri vaccini contenenti DTPa durante la post-marketing surveillance. Circa 100 milioni di dosi di Engerix B 10 μg, vaccino per l epatite B della SmithKline Beecham Biologicals, sono state distribuite a bambini di età < 2 anni. In casi estremamente rari sono state riportate paralisi, neuropatia, sindrome di Guillan-Barré, encefalopatie, encefaliti e meningiti. La relazione causale con il vaccino non è stata stabilita. 4.9 Sovradosaggio Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. 5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmaco-terapeutico: Vaccini batterici e virali combinati, codice ATC: J07CA. I tossoidi tetanico e difterico vengono ottenuti tramite trattamento con formaldeide delle tossine purificate di Corynebacterium diphtheriae e Clostridium tetani. Le componenti del vaccino anti pertosse acellulare sono ottenute per estrazione e purificazione di colture di fase I di Bordetella pertussis, seguita da detossificazione irreversibile della tossina di pertusse tramite trattamento con glutaraldeide e formaldeide e trattamento con sola formaldeide delle componenti emoagglutinina filamentosa e pertactina. L antigene di superficie dell HBV viene prodotto da colture di cellule di lievito (Saccharomyces cerevisiae), modificate tramite ingegneria genetica, che contengono il codice genetico del principale antigene di superficie dell HBV, e altamente purificate. I componenti tossoide difterico, tossoide tetanico, pertosse acellulare ed epatite B sono adsorbiti su sali di alluminio. I tre virus della poliomielite sono coltivati in cellule in linea continua VERO, purificati ed inattivati con formaldeide. I componenti DTPa-HBV-IPV sono formulati in soluzione salina e contengono fenossietanolo. 6

7 Il polisaccaride Hib viene preparato a partire da Hib, ceppo e dopo attivazione con bromuro di cianogeno e derivatizzazione con uno spacer adipico idrazidico legato con tossoide tetanico tramite condensazione con carbodiimide. Dopo purificazione, il coniugato viene adsorbito su sali di alluminio e quindi liofilizzato in presenza di lattosio come stabilizzante. Infanrix hexa soddisfa le raccomandazioni dell Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per la fabbricazione di sostanze biologiche, di vaccini per difterite, tetano, pertosse e combinati, di vaccini per l epatite B prodotti con tecniche di DNA ricombinante, di vaccini poliomielitici inattivati e di vaccini coniugati Hib. Studi di farmacovigilanza sono in corso e forniranno informazioni addizionali per quanto concerne la durata della protezione. I risultati ottenuti negli studi clinici per ogni componente sono riassunti di seguito:. Componente DTPa: Dati immunologici: Un mese dopo la 3a dose del ciclo primario di vaccinazione con Infanrix hexa dal 98,5 al 100% dei bambini hanno presentato un titolo anticorpale 0,1 UI/ml sia per il tetano che per la difterite. Dopo somministrazione della 4a dose di Infanrix hexa nel secondo anno di vita, il 100% dei bambini ha sviluppato un titolo anticorpale 0,1 UI/ml sia per il tetano sia per la difterite. Un mese dopo la 3a dose del ciclo primario di vaccinazione, la percentuale totale di risposta per ciascuno dei tre antigeni separati (tossoide pertossico, emoagglutinina filamentosa, pertactina) è stata rispettivamente tra il 97,2-99,3%; 95,2-100% e il 95,9-99,3%. A seguito della somministrazione della 4a dose di Infanrix hexa nel secondo anno di vita, la risposta al booster verso gli antigeni della pertosse ottenuta nei bambini vaccinati è stata di almeno il 97,2%, 94,1% e 100%, rispettivamente. Dato che non esiste una correlazione sierologica relativa alla protezione della pertosse, l efficacia della componente pertosse si basa al momento sugli studi clinici di efficacia descritti di seguito. Dati di efficacia protettiva: La protezione clinica della componente DTPa, come dalla definizione dell OMS di pertosse tipica ( 21 giorni di tosse parossistica), è stata dimostrata in: - uno studio prospettico in cieco, su casi secondari in famiglia, svolto in Germania (schedula 3, 4, 5 mesi). Sulla base dei dati raccolti da contatti secondari in famiglia, dove vi era un caso indice con pertosse tipica, l efficacia protettiva del vaccino è stata dell 88,7%. - uno studio di efficacia sponsorizzato dall Istituto Superiore di Sanità effettuato in Italia (schedula a 2, 4, 6 mesi), in cui si è visto che l efficacia del vaccino era dell 84%. Il follow-up della stessa coorte ha confermato l efficacia fino 60 mesi dopo completamento della vaccinazione primaria senza somministrazione di una dose booster di pertosse.. Componente epatite B: Dopo il ciclo primario di vaccinazione con Infanrix hexa, dal 98,5 al 100% dei bambini hanno sviluppato titoli anticorpali protettivi 10mlU/ml. A partire da un mese dopo la dose di richiamo, dal 97 al 100% di questi soggetti, avevano un titolo protettivo 10 mlu/ml. 7

8 . Componente virus inattivati della poliomielite (IPV): Un mese dopo il ciclo primario di vaccinazione, le percentuali di sieroprotezione per ciascuno dei tre sierotipi (tipo 1, 2 e 3) sono state dal 99,2 al 100%, dal 94,5 al 99,0% e dal 98,8 al 100% rispettivamente. Dopo somministrazione della dose di richiamo almeno il 98,5%, 98,5% e 100% dei bambini, rispettivamente, risultavano sieroprotetti per i tre sierotipi.. Componente Hib: Un mese dopo il completamento del ciclo primario di vaccinazione la Media Geometrica della Concentrazione (GMC) degli anticorpi era fra 1,52 e 3,53 μg/ml, con il 93,5-100% dei soggetti che avevano raggiunto un titolo anticorpale > 0,15 μg/ml. Un mese dopo la dose booster somministrata nel secondo anno di vita, il GMC era tra 19,1 94,0 μg/ml, con 99,5-100% di soggetti che avevano raggiunto titoli anticorpali > 0,15 μg/ml. Questi GMC erano inferiori rispetto a quelli ottenuti con somministrazioni separate di Hib, ma non erano differenti da quelli ottenuti con vaccini già registrati DTPa/Hib e DTPa-IPV/Hib. La risposta immune umorale (misurata come livelli degli anticorpi nel siero) è completata dalla induzione di una risposta immuno-cellulare (o memoria immunologica), che ha mostrato di essere presente sia all inizio, sia quattro mesi dopo il completamento della schedula di immunizzazione primaria con Infanrix hexa. Dati provenienti dagli studi di campo effettuati nel Regno Unito hanno mostrato che l efficacia del vaccino Hib rimane alta per almeno 6 anni dopo la vaccinazione primaria, nonostante i bassi livelli di anticorpi sierici e senza somministrazione della dose di richiamo. Pertanto, la memoria immunitaria è considerata un importante meccanismo coinvolto nella protezione a lungo termine contro le malattie invasive da Hib osservate in questi studi. L efficacia della componente Hib della SmithKline Beecham Biologicals (quando combinata con DTPa o DTPa-IPV) è stata e continua ad essere studiata tramite un esteso studio di post marketing surveillance condotto in Germania. Dopo un periodo di follow-up di 2 anni, l efficacia delle tre dosi primarie di DTPa/Hib o DTPa-IPV/Hib è risultata del 98,8%. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Non applicabile. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Sulla base degli studi convenzionali di sicurezza, tossicità specifica, tossicità con dosi ripetute e compatibilità degli ingredienti, i dati preclinici rilevano l assenza di un particolare rischio per l uomo. 8

9 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Lattosio anidro Sodio cloruro (NaCl) Fenossietanolo (2,5 mg) Alluminio ossido idrato (Al(OH) 3 ) Alluminio fosfato (AlPO 4 ) Medium 199 contenente principalmente aminoacidi Sali minerali Vitamine e Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Infanrix hexa non deve essere miscelato con altri vaccini. 6.3 Periodo di validità 3 anni. Dopo ricostituzione: si raccomanda di usare immediatamente. Tuttavia, la stabilità è stata dimostrata per 8 ore a +21 C dopo ricostituzione. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperatura compresa tra +2 C e +8 C (in frigorifero). Non congelare. Conservare nel confezionamento originario, per proteggere dalla luce. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Polvere in flaconcino (vetro tipo I) con tappo (butile). Sospensione per uso iniettabile in siringa pre-riempita (vetro tipo I) (0,5 ml) con tappo a stantuffo (butile). Confezioni da e 50 con o senza aghi. 6.6 Istruzioni per l impiego e la manipolazione Durante la conservazione, si possono osservare un deposito bianco ed un surnatante limpido. Questo non costituisce segno di deterioramento. La siringa deve essere agitata bene al fine di ottenere una sospensione omogenea bianca torbida. La sospensione DTPa-HBV-IPV deve essere ispezionata visivamente, per riscontrare qualsiasi particella estranea e/o variazioni nell aspetto fisico. In caso si osservi uno dei due fenomeni, scartare il vaccino. Il vaccino si ricostituisce trasferendo il contenuto della siringa nel flacone contenente la polvere di Hib. Dopo l aggiunta del vaccino DTPa-HBV-IPV alla polvere, la miscela deve essere ben agitata finchè la polvere non si è completamente dissolta. Il vaccino ricostituito si presenta come una sospensione leggermente più torbida del solo componente liquido. Questo è normale e non influisce sull efficacia del vaccino. Nel caso si osservino altre 9

10 variazioni, scartare il vaccino. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO SmithKline Beecham Biologicals S.A. rue de l Institut Rixensart, Belgio 8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/00/152/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 23 ottobre DATA DI REVISIONE DEL TESTO 10

11 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Infanrix hexa, Polvere e sospensione per sospensione iniettabile in siringa preriempita. Vaccino antidifterico, antitetanico, antipertossico acellulare, antiepatite B ricombinante (adsorbito), antipoliomielitico inattivato e anti-haemophilus influenzae tipo b coniugato e adsorbito. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Dopo ricostituzione 1 dose (0,5 ml) contiene: Tossoide difterico*. 30 UI Tossoide tetanico*.. 40 UI Antigeni della pertosse Tossoide pertossico* microgrammi Emoagglutinina filamentosa*.. 25 microgrammi Pertactina* 8 microgrammi Antigene di superficie ricombinante** (proteina S)*** del virus dell epatite B.. 10 microgrammi Virus inattivati della poliomielite tipo D-unità antigene tipo D-unità antigene tipo D-unità antigene Polisaccaride del Haemophilus influenzae*** tipo b 10 microgrammi Coniugato con tossoide tetanico microgrammi * adsorbito su alluminio ossido idrato... totale 0,95 milligrammi ** prodotto da cellule di lievito modificate tramite ingegneria genetica (Saccharomyces cerevisiae) *** adsorbito su fosfato di alluminio totale 1,45 milligrammi Per gli eccipienti vedere FORMA FARMACEUTICA Polvere e sospensione per sospensione iniettabile in siringa pre-riempita. Il componente DTPa-HBV-IPV è una sospensione bianca torbida. Il componente liofilizzato Hib è una polvere bianca. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Infanrix hexa è indicato per la vaccinazione primaria e di richiamo (booster) dei bambini contro difterite, tetano, pertosse, epatite B, poliomielite e malattia causata da Haemophilus influenzae tipo b. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia Vaccinazione primaria: La schedula per l immunizzazione primaria (del tipo 2,3,4 mesi; 3,4,5 mesi; 2,4,6 mesi; 3,5 e 11 o 12 mesi) consiste in tre dosi di 0,5 ml. Dovrebbe essere rispettato un intervallo di almeno 1 mese fra le dosi. La schedula Expanded Programme on Immunization (a 6, 10, 14 settimane di età), può essere 11

12 utilizzata solo se è stata somministrata una dose di vaccino epatite B alla nascita. Le indicazioni di immunoprofilassi stabilite a livello nazionale contro l epatite B devono essere mantenute. Se viene somministrata una dose di epatite B alla nascita, Infanrix hexa può essere utilizzato per la seconda dose a partire dall età di 6 settimane. Se fosse necessaria una seconda dose di epatite B prima di questa età, bisogna utilizzare un vaccino monovalente per l epatite B. Vaccinazione di richiamo (booster): La somministrazione della dose di richiamo deve essere effettuata secondo le raccomandazioni ufficiali. Infanrix hexa può essere usato per la dose di richiamo nel caso il bambino abbia ricevuto un ciclo di vaccinazione primario completo, per ciascun antigene contenuto in Infanrix hexa, indipendentemente se sia stato somministrato in forma di vaccino monovalente o combinato. Negli studi clinici sono state valutate altre combinazioni di antigeni, dopo la vaccinazione primaria con Infanrix hexa e possono essere usate come dose di richiamo, DTPa, DTPa/Hib, DTPa-IPV/Hib e DTPa-HBV-IPV. Modo di somministrazione Infanrix hexa è indicato per somministrazione intramuscolare profonda, preferibilmente in siti diversi per iniezioni successive. 4.3 Controindicazioni Infanrix hexa non deve essere somministrato a soggetti che hanno mostrato segni di ipersensibilità a seguito di precedenti somministrazioni dei vaccini contro difterite, tetano, pertosse, epatite B, polio o Hib, o agli altri componenti del vaccino (si veda 6.1). Infanrix hexa è controindicato se il bambino ha manifestato encefalopatia di eziologia sconosciuta, verificatasi entro 7 giorni dalla precedente vaccinazione con un vaccino antipertossico. In queste circostanze la vaccinazione con il vaccino per la pertosse deve essere sospesa ed il ciclo di vaccinazione deve essere continuato con i vaccini antidifterico-tetanico, antiepatite B, antipolio e Hib. Come con altri vaccini, la somministrazione di Infanrix hexa deve essere rimandata nei soggetti affetti da malattie febbrili acute gravi. La presenza di infezioni lievi non costituisce controindicazione. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego La vaccinazione deve essere preceduta da rilievi anamnestici (con particolare riguardo alle precedenti vaccinazioni e al possibile manifestarsi di effetti indesiderati) e da una visita medica. Se si fosse a conoscenza che uno qualsiasi dei seguenti eventi si sia verificato in relazione temporale alla somministrazione di vaccino contenente la componente pertossica, la decisione di somministrare ulteriori dosi di vaccini contenenti la componente pertossica deve essere attentamente valutata: Temperatura 40.0 C entro 48 ore, non dovuta ad altre cause identificabili; Collasso o stato di shock (episodi ipotonici-iporesponsivi) entro 48 ore dalla vaccinazione; Pianto persistente, inconsolabile della durata di 3 ore, che si verifichi entro 48 ore dalla vaccinazione; Convulsioni con o senza febbre, che si manifestino entro 3 giorni dalla vaccinazione. Possono esserci circostanze, come nel caso di un'alta incidenza di pertosse, nelle quali i potenziali benefici superano i possibili rischi della vaccinazione. Come per tutti i vaccini iniettabili, in caso di rara reazione anafilattica conseguente alla somministrazione del vaccino, devono essere sempre immediatamente disponibili trattamento e 12

13 assistenza medica adeguati. Infanrix hexa deve essere somministrato con cautela nei soggetti affetti da trombocitopenia o da alterazioni della coagulazione, poiché in questi soggetti può manifestarsi emorragia a seguito della somministrazione intramuscolare. Infanrix hexa non deve essere somministrato per via intravascolare in nessuna circostanza. Infanrix hexa contiene tracce di neomicina e polimixina. Il vaccino deve essere usato con cautela in soggetti con ipersensibilità nota ad uno di questi antibiotici. La componente epatite B del vaccino non fornisce una protezione contro infezioni causate da agenti patogeni quali l epatite A, l epatite C e dai virus dell epatite E ed altri agenti patogeni responsabili di infezioni epatiche. La componente Hib del vaccino non protegge contro malattie dovute ad altri serotipi capsulari non di tipo b di Haemophilus influenzae, o contro meningite causata da altri organismi. Una storia di convulsioni febbrili richiede una attenzione particolare. Una storia familiare di convulsioni o di Morte Improvvisa del Lattante (SIDS) non costituiscono controindicazione. L'infezione da HIV Human Immunodeficiency Virus non è considerata controindicazione. La risposta immunologica attesa può non essere raggiunta a seguito di vaccinazione in pazienti immunosoppressi. Dopo la vaccinazione con vaccini anti Hib è stata osservata la presenza nelle urine dell antigene polisaccaridico capsulare; pertanto la presenza di antigene nelle urine nell arco di 1-2 settimane dalla vaccinazione non ha valore diagnostico. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Non sono disponibili dati relativi all efficacia e alla sicurezza sulla somministrazione contemporanea di Infanrix hexa e vaccini per morbillo-parotite-rosolia. Come per altri vaccini, in pazienti che sono in terapia con farmaci immunosoppresivi o in pazienti con immunodeficienza, è possibile che non si ottenga una risposta adeguata al vaccino. 4.6 Gravidanza ed allattamento Poichè Infanrix hexa non è destinato all uso per adulti, non sono disponibili dati sufficienti sull uso in gravidanza o allattamento e neppure sufficienti dati negli animali in studi di riproduzione. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non pertinente. 4.8 Effetti indesiderati Vaccinazione primaria: Gli studi clinici hanno comportato la somministrazione di oltre dosi di Infanrix hexa a bambini sani dall età di 6 settimane, come vaccinazione primaria. In due ampi studi controllati randomizzati, sono stati arruolati bambini che hanno ricevuto una serie di tre dosi primarie di Infanrix hexa (N = 2.121) o iniezioni separate di vaccini già in commercio DTPa- IPV/Hib e HBV somministrati simultaneamente in siti separati (N = 708). In questi studi, Infanrix hexa ha mostrato di avere la stessa sicurezza dei vaccini già registrati. 13

14 In entrambi i gruppi le reazioni locali attese sono state riportate nel 54-70% dei soggetti. Nello studio dove la misurazione della temperatura veniva specificatamente richiesta, febbre > 39,5 C è stata riportata dall 1,4% dei bambini che avevano ricevuto Infanrix hexa; febbre > 40 C è stata riportata nello 0,2% (i valori riscontrati nei bambini che avevano ricevuto vaccini già registrati sono stati rispettivamente di 1,6% e di 0%). Gli eventi avversi riportati nei due studi, dopo vaccinazione primaria con Infanrix hexa, sono stati categorizzati in base alla frequenza. Non è stato riscontrato un aumento dell incidenza o della gravità di questi effetti indesiderati in seguito a dosi successive durante la vaccinazione primaria. In molti casi la correlazione causale con il vaccino non è stata stabilita. Molto comuni Reazioni locali: dolore, rossore, gonfiore al sito di iniezione. Reazioni sistemiche: perdita di appetito, febbre, sonnolenza, irritabilità. Comuni Reazioni al sito d iniezione, pianto insolito, irrequietezza, infezioni virali, infezioni delle prime vie respiratorie, bronchiti, congiuntiviti, tosse, riniti. Rari Dermatiti, affaticamento, dolore addominale, diarrea, enteriti, gastroenteriti, vomito, sonnolenza, infezioni, otite media, eczema, stipsi. Molto rari Convulsioni, reazioni allergiche. In uno studio comparativo randomizzato di minore dimensione, gli eventi indesiderati gravi sono stati riportati con minor frequenza dopo somministrazione di Infanrix hexa in confronto a quanto riportato dopo somministrazione di un vaccino DTP a cellula intera già in commercio. Vaccinazione di richiamo (booster): Un totale di bambini dai 12 ai 24 mesi di età hanno ricevuto una dose booster di Infanrix hexa; di questi soggetti hanno ricevuto Infanrix hexa sia come dosi primarie sia come dosi booster (per un totale di 4 dosi di vaccino). Come osservato per i vaccini DTPa o combinazioni contenenti DTPa, è stato riportato un aumento di reattogenicità dopo vaccinazione di richiamo con Infanrix hexa, rispetto alla vaccinazione primaria; tuttavia, l'incidenza dei sintomi classificati come severi è stata bassa. In studi clinici di valutazione delle dosi booster di Infanrix hexa, è stato osservato, quando sollecitato, gonfiore edematoso, che ha occasionalmente portato ad un aumento della circonferenza dell arto dove è avvenuta l iniezione, con un incidenza del 2,3%. Tutte queste reazioni si sono risolte senza sequele. Indipendentemente dal vaccino utilizzato per la vaccinazione primaria, la febbre > 39,5 C è stata riportata nel 3,3% dei pazienti che avevano ricevuto Infanrix hexa come dose booster. In un gruppo di controllo di bambini vaccinati con un vaccino già in commercio DTPa-IPV/Hib + HBV, l incidenza della febbre > 39,5 C è stata del 2,9%. L incidenza della febbre > 40 C è stata rispettivamente di 0,9% con Infanrix hexa e di 0,8% con vaccini già registrati. In uno studio comparativo, randomizzato, i bambini vaccinati con Infanrix hexa per il ciclo primario hanno ricevuto come booster o lo stesso vaccino (N = 543), o una dose di un vaccino DTPa-IPV/Hib già in commercio (con o senza somministrazione di HBV in un sito differente) (N = 331). L incidenza dei sintomi generali e locali attesi dopo la dose booster è stata simile in entrambi i gruppi. Febbre > 39,5 C è stata riportata nel 3,5% dei bambini che avevano ricevuto Infanrix hexa; febbre > 40 C è stata riportata nello 0,7% (i valori segnalati per i bambini che avevano ricevuto vaccini già registrati 14

15 sono stati rispettivamente del 3,6% e dello 0,9%). Gli eventi avversi riportati in questo studio dopo somministrazione di vaccinazione booster con Infanrix hexa sono stati categorizzati in base alla frequenza. In molti casi il nesso di causalità con il vaccino non è stato stabilito. Molto comuni Reazioni locali: dolore, rossore, gonfiore al sito d iniezione Reazioni sistemiche: perdita di appetito, febbre > 38 C, sonnolenza, irritabilità Comuni Reazioni al sito d iniezione, infezioni virali, infezioni delle prime vie respiratorie, bronchiti, congiuntiviti, tosse, riniti, diarrea, enteriti, gastroenteriti, moniliasi, otite media, faringiti, dermatiti, rash. Rari Insonnia, broncospasmo, tosse, laringite, laringospasmo. Sebbene durante gli studi clinici con Infanrix hexa, in seguito sia alla vaccinazione primaria sia booster, non sono stati riportati collasso, stato simile a shock (episodi ipotonici-iporesponsivi) e reazioni anafilattiche, gli stessi sono stati riportati raramente con altri vaccini contenenti DTPa durante la post-marketing surveillance. Circa 100 milioni di dosi di Engerix B 10 μg, vaccino per l epatite B della SmithKline Beecham Biologicals, sono state distribuite a bambini di età < 2 anni. In casi estremamente rari sono state riportate paralisi, neuropatia, sindrome di Guillan-Barré, encefalopatie, encefaliti e meningiti. La relazione causale con il vaccino non è stata stabilita. 4.9 Sovradosaggio Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. 5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmaco-terapeutico: Vaccini batterici e virali combinati, codice ATC: J07CA. I tossoidi tetanico e difterico vengono ottenuti tramite trattamento con formaldeide delle tossine purificate di Corynebacterium diphtheriae e Clostridium tetani. Le componenti del vaccino anti pertosse acellulare sono ottenute per estrazione e purificazione di colture di fase I di Bordetella pertussis, seguita da detossificazione irreversibile della tossina di pertusse tramite trattamento con glutaraldeide e formaldeide e trattamento con sola formaldeide delle componenti emoagglutinina filamentosa e pertactina. L antigene di superficie dell HBV viene prodotto da colture di cellule di lievito (Saccharomyces cerevisiae) modificate tramite ingegneria genetica, che contengono il codice genetico del principale antigene di superficie dell HBV, e altamente purificate. I componenti tossoide difterico, tossoide tetanico, pertosse acellulare ed epatite B sono adsorbiti su sali di alluminio. I tre virus della poliomielite sono coltivati in cellule in linea continua VERO, purificati ed inattivati con formaldeide. I componenti DTPa-HBV-IPV sono formulati in soluzione salina e contengono fenossietanolo. Il polisaccaride Hib viene preparato a partire da Hib, ceppo e dopo attivazione con bromuro di cianogeno e derivatizzazione con uno spacer adipico idrazidico legato con tossoide tetanico tramite condensazione con carbodiimide. Dopo purificazione, il coniugato viene adsorbito su sali di alluminio e quindi liofilizzato in presenza di lattosio come stabilizzante. 15

16 Infanrix hexa soddisfa le raccomandazioni dell Organizzazione Mondiale della Sanità per la fabbricazione di sostanze biologiche, di vaccini per difterite, tetano, pertosse e combinati, di vaccini per l epatite B prodotti con tecniche di DNA ricombinante, di vaccini poliomielitici inattivati e di vaccini coniugati Hib. Studi di farmacovigilanza sono in corso e forniranno informazioni addizionali per quanto concerne la durata della protezione. I risultati ottenuti negli studi clinici per ogni componente sono riassunti di seguito:. Componente DTPa: Dati immunologici Un mese dopo la 3a dose del ciclo primario di vaccinazione con Infanrix hexa dal 98,5 al 100% dei bambini hanno presentato un titolo anticorpale 0,1 UI/ml sia per il tetano che per la difterite. Dopo somministrazione della 4a dose di Infanrix hexa nel secondo anno di vita, il 100% dei bambini ha sviluppato un titolo anticorpale 0,1 UI/ml sia per il tetano sia per la difterite. Un mese dopo la 3a dose del ciclo primario di vaccinazione, la percentuale totale di risposta per ciascuno dei tre antigeni separati (tossoide pertossico, emoagglutinina filamentosa, pertactina) è stata rispettivamente tra il 97,2-99,3%; 95,2-100% e il 95,9-99,3%. A seguito della somministrazione della 4a dose di Infanrix hexa nel secondo anno di vita, la risposta al booster verso gli antigeni della pertosse ottenuta nei bambini vaccinati è stata di almeno il 97,2%, 94,1% e 100%, rispettivamente. Dato che non esiste una correlazione sierologica relativa alla protezione della pertosse, l efficacia della componente pertosse si basa al momento sugli studi clinici di efficacia descritti di seguito. Dati di efficacia protettiva: La protezione clinica della componente DTPa, come dalla definizione dell OMS di pertosse tipica ( 21 giorni di tosse parossistica), è stata dimostrata in: - uno studio prospettico in cieco, su casi secondari in famiglia, svolto in Germania (schedula 3, 4, 5 mesi). Sulla base dei dati raccolti da contatti secondari in famiglia, dove vi era un caso indice con pertosse tipica, l efficacia protettiva del vaccino è stata dell 88,7%. - uno studio di efficacia sponsorizzato dall Istituto Superiore di Sanità effettuato in Italia (schedula a 2, 4, 6 mesi), in cui si è visto che l efficacia del vaccino era dell 84%. Il follow-up della stessa coorte ha confermato l efficacia fino 60 mesi dopo completamento della vaccinazione primaria senza somministrazione di una dose booster di pertosse.. Componente epatite B: Dopo il ciclo primario di vaccinazione con Infanrix hexa, dal 98,5 al 100% dei bambini hanno sviluppato titoli anticorpali protettivi 10mlU/ml. A partire da un mese dopo la dose di richiamo, dal 97 al 100% di questi soggetti, avevano un titolo protettivo 10 mlu/ml.. Componente virus inattivati della poliomielite (IPV): Un mese dopo il ciclo primario di vaccinazione, le percentuali di sieroprotezione per ciascuno dei tre sierotipi (tipo 1, 2 e 3) sono state dal 99,2 al 100%, dal 94,5 al 99,0% e dal 98,8 al 100% rispettivamente. 16

17 Dopo somministrazione della dose di richiamo almeno il 98,5%, 98,5% e 100% dei bambini, rispettivamente, risultavano sieroprotetti per i tre sierotipi.. Componente Hib: Un mese dopo il completamento del ciclo primario di vaccinazione la Media Geometrica della Concentrazione (GMC) degli anticorpi era fra 1,52 e 3,53 μg/ml, con il 93,5-100% dei soggetti che avevano raggiunto un titolo anticorpale > 0,15 μg/ml. Un mese dopo la dose booster somministrata nel secondo anno di vita, il GMC era tra 19,1 94,0 μg/ml, con 99,5-100% di soggetti che avevano raggiunto titoli anticorpali > 0,15 μg/ml. Questi GMC erano inferiori rispetto a quelli ottenuti con somministrazioni separate di Hib, ma non erano differenti da quelli ottenuti con vaccini già registrati DTPa/Hib e DTPa-IPV/Hib. La risposta immune umorale (misurata come livelli degli anticorpi nel siero) è completata dalla induzione di una risposta immuno-cellulare (o memoria immunologica), che ha mostrato di essere presente sia all inizio, sia quattro mesi dopo il completamento della schedula di immunizzazione primaria con Infanrix hexa. Dati provenienti dagli studi di campo effettuati nel Regno Unito hanno mostrato che l efficacia del vaccino Hib rimane alta per almeno 6 anni dopo la vaccinazione primaria, nonostante i bassi livelli di anticorpi sierici e senza somministrazione della dose di richiamo. Pertanto, la memoria immunitaria è considerata un importante meccanismo coinvolto nella protezione a lungo termine contro le malattie invasive da Hib osservate in questi studi. L efficacia della componente Hib della SmithKline Beecham Biologicals (quando combinata con DTPa o DTPa-IPV) è stata e continua ad essere studiata tramite un esteso studio di post marketing surveillance condotto in Germania. Dopo un periodo di follow-up di 2 anni, l efficacia delle tre dosi primarie di DTPa/Hib o DTPa-IPV/Hib è risultata del 98,8%. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Non applicabile. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Sulla base degli studi convenzionali di sicurezza, tossicità specifica, tossicità con dosi ripetute e compatibilità degli ingredienti, i dati preclinici rilevano l assenza di un particolare rischio per l uomo. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Lattosio anidro Sodio cloruro (NaCl) Fenossietanolo (2,5 mg) Alluminio ossido idrato (Al(OH) 3 ) Alluminio fosfato (AlPO 4 ) Medium 199 contenente principalmente aminoacidi Sali minerali Vitamine e Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Infanrix hexa non deve essere miscelato con altri vaccini. 17

18 6.3 Periodo di validità 3 anni. Dopo ricostituzione: si raccomanda di usare immediatamente. Tuttavia, la stabilità è stata dimostrata per 8 ore a +21 C dopo ricostituzione. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperatura compresa tra +2 C e +8 C (in frigorifero). Non congelare. Conservare nel confezionamento originario, per proteggere dalla luce. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Polvere in flaconcino (vetro tipo I) con Bioset con tappo (butile). Sospensione per uso iniettabile in siringa pre-riempita (vetro tipo I) (0,5 ml) con tappo a stantuffo (butile). Confezioni: e 50 con o senza aghi. 6.6 Istruzioni per l impiego e la manipolazione e per lo smaltimento Durante la conservazione, si possono osservare un deposito bianco ed un surnatante limpido. Questo non costituisce un segno di deterioramento. La siringa deve essere agitata bene al fine di ottenere una sospensione bianca torbida omogenea. La sospensione DTPa-HBV-IPV deve essere ispezionata visivamente, per riscontrare qualsiasi particella estranea e/o variazioni nell aspetto fisico. In caso si osservi uno dei due fenomeni, scartare il vaccino. Il vaccino si ricostituisce trasferendo il contenuto della siringa nel flacone contenente la polvere di Hib. Per la ricostituzione girare e togliere la copertura plastica dal Bioset e rimuovere il tappo dalla siringa. Inserire la siringa nel Bioset. Premere la siringa verso il basso fino a quando non si sente un rumore di click che indica l attivazione del sistema. Iniettare il contenuto della siringa nel flacone. Miscelare completamente fino a che la polvere di Hib non sia completamente dissolta. Aspirare il vaccino ricostituito nella siringa. Staccare la siringa dal Bioset ed inserire l ago per la somministrazione del vaccino. Il vaccino ricostituito si presenta come una sospensione leggermente più torbida del solo componente liquido. Questo è normale e non influisce sull efficacia del vaccino. Nel caso si osservino altre variazioni, scartare il vaccino. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO SmithKline Beecham Biologicals S.A. rue de l Institut 89 18

19 1330 Rixensart, Belgio 8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/00/152/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 23 ottobre DATA DI REVISIONE DEL TESTO 19