ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Herceptin 150 mg Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 flaconcino contiene 150 mg di trastuzumab, anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, prodotto da linee cellulari di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese, CHO), tramite infusione continua. Una volta ricostituita la soluzione di Herceptin contiene 21 mg/ml di trastuzumab. Per gli eccipienti, vedere FORMA FARMACEUTICA Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa. Herceptin è una polvere liofilizzata di colore da bianco a giallo chiaro. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Herceptin è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico con iperespressione di HER2: a) in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica. La chemioterapia precedentemente somministrata deve aver contenuto almeno una antraciclina e un taxano, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. I pazienti positivi al recettore ormonale devono non aver risposto alla terapia ormonale, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. b) in associazione al paclitaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non è indicato il trattamento con antracicline. Herceptin deve essere utilizzato soltanto in pazienti affetti da tumore con iperespressione di HER2 di livello 3+ all esame immunoistochimico (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e 5.1 Proprietà farmacodinamiche). 4.2 Posologia e modo di somministrazione La misurazione dell espressione di HER2 è obbligatoria prima di iniziare la terapia con Herceptin (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e 5.1 Proprietà 2

3 farmacodinamiche). Il trattamento con Herceptin deve essere iniziato esclusivamente da un medico esperto nella somministrazione di chemioterapia citotossica (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Le seguenti dosi di attacco e dosi successive sono indicate per l utilizzo in monoterapia e in combinazione con paclitaxel. Dose di attacco La dose di attacco iniziale di Herceptin consigliata è di 4 mg/kg di peso corporeo. Dosi successive La dose settimanale di Herceptin consigliata è di 2 mg/kg di peso corporeo, con inizio una settimana dopo la dose di attacco. Modalità di somministrazione Herceptin deve essere somministrato come infusione endovenosa di 90 minuti. I pazienti devono essere osservati per almeno sei ore dall inizio dell infusione e per due ore dall inizio delle infusioni successive per l insorgenza di sintomi quali febbre e brividi o altri sintomi correlati all infusione (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e 4.8 Effetti indesiderati). L interruzione dell infusione può essere d aiuto per controllare tali sintomi. L infusione può essere ripresa alla scomparsa dei sintomi. Se la dose di attacco iniziale è stata ben tollerata, le dosi successive possono essere somministrate con una infusione di 30 minuti. Le attrezzature d emergenza devono essere disponibili. Non somministrare come iniezione o bolo per via endovenosa. Per le istruzioni per l'impiego e la manipolazione vedere 6.6. Somministrazione in associazione a Paclitaxel Il paclitaxel può essere somministrato il giorno successivo all assunzione della prima dose di Herceptin (per la dose, vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto del paclitaxel) o immediatamente dopo le dosi successive di Herceptin se la dose precedente di Herceptin è stata ben tollerata. Durata del trattamento Herceptin deve essere somministrato fino alla progressione della malattia. Riduzione del dosaggio Non sono state effettuate riduzioni di dosaggio di Herceptin nel corso degli studi clinici. I pazienti possono continuare la terapia con Herceptin durante i periodi di mielosoppressione reversibile indotta da chemioterapia. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto del paclitaxel per ridurre o ritardare il dosaggio di paclitaxel. Particolari popolazioni di pazienti I dati clinici mostrano che la disponibilità di Herceptin non è alterata in funzione dell età o della creatinina sierica (vedere 5.2 Proprietà farmacocinetiche). Negli studi clinici i pazienti anziani non hanno ricevuto dosi ridotte di Herceptin. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica dedicati negli anziani e nei soggetti con disfunzione renale o epatica. 3

4 Uso pediatrico La sicurezza e l efficacia di Herceptin nei pazienti al di sotto dei 18 anni non sono state definite. 4.3 Controindicazioni Pazienti con ipersensibilità nota al trastuzumab, alle proteine murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti con dispnea a riposo grave, dovuta a complicanze di neoplasie avanzate, o pazienti che necessitano di ossigeno-terapia supplementare. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego Il test per la determinazione dell iperespressione di HER2 deve essere effettuato in un laboratorio specializzato che possa garantire una adeguata certificazione delle procedure analitiche (vedere 5.1 Proprietà farmacodinamiche). L uso di Herceptin in combinazione con antracicline è stato associato a un elevato rischio di cardiotossicità. Herceptin e le antracicline non devono essere correntemente utilizzati in associazione, se non in studi clinici ben controllati con monitoraggio cardiaco. Reazioni avverse gravi sono state osservate in pazienti sottoposti a terapia con Herceptin; esse hanno incluso: reazioni all infusione, reazioni di ipersensibilità, reazioni simil-allergiche ed eventi polmonari. I pazienti che riportano dispnea a riposo dovuta a complicanze della neoplasia avanzata e a morbilità concomitante possono essere esposti ad aumentato rischio di reazione all infusione con esito fatale. Queste reazioni gravi sono generalmente associate alla prima infusione di Herceptin e si sono generalmente verificate durante o immediatamente dopo l infusione. In alcuni pazienti i sintomi sono progressivamente peggiorati inducendo ulteriori complicanze polmonari. Sono stati inoltre riportati migliormento iniziale seguito da peggioramento clinico e reazioni ritardate con rapido peggioramento clinico. I decessi si sono verificati da entro poche ore a fino a una settimana dall infusione. In casi estrememente rari, è stata riportata l insorgenza di sintomi correlati all infusione o di sintomi polmonari dopo oltre sei ore dall inizio dell infusione di Herceptin. I pazienti devono essere informati sulla possibilità di questa tardiva insorgenza e sulla necessità di contattare il medico nel caso in cui si verifichino questi sintomi. Reazioni all infusione, reazioni simil-allergiche e ipersensibilità Reazioni avverse gravi all infusione di Herceptin non frequentemente riportate sono state: dispnea, ipotensione, respiro affannoso, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell ossigeno, anafilassi, sofferenza respiratoria, orticaria e angioedema (vedere 4.8 Effetti indesiderati). La maggior parte di questi eventi si verifica nel corso delle 2,5 ore successive all inizio della prima infusione. Nel caso in cui si verifichi una reazione all infusione, l infusione di Herceptin deve essere interrotta e il paziente deve essere monitorato fino alla risoluzione di qualsiasi sintomo osservato (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione). La maggior parte dei pazienti ha riportato la risoluzione dei sintomi e ha successivamente ricevuto ulteriori infusioni di Herceptin. Le reazioni gravi sono state trattate con successo tramite terapia di supporto come ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi. In rari casi queste reazioni sono associate a decorso clinico con esito fatale. I pazienti che riportano 4

5 dispnea a riposo dovuta a complicanze di neoplasia avanzata e morbilità concomitanti possono essere esposti ad aumentato rischio di reazione all infusione con esito fatale. Pertanto questi pazienti non devono essere trattati con Herceptin (vedere 4.3 Controindicazioni). Eventi Polmonari Dispnea, broncospasmo, asma e ipossia possono verificarsi come parte di una reazione all infusione. Detti sintomi si verificano più comunemente in concomitanza con la prima infusione e la loro gravità diminuisce con le infusioni successive. Le reazioni gravi sono state trattate con successo tramite terapia di supporto come ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi. Raramente sono stati riportati singoli casi di infiltrati polmonari, polmonite, versamento pleurico, sofferenza respiratoria, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere 4.8 Effetti Indesiderati). La sindrome da sofferenza respiratoria dell adulto (ARDS) con esito fatale è stata raramente riportata. I pazienti che riportano dispnea a riposo dovuta a complicanze di neoplasia avanzata e morbilità concomitanti possono essere esposti a maggiore rischio di eventi polmonari. Pertanto, detti pazienti non devono essere trattati (vedere 4.3 Controindicazioni). Cardiotossicità E stata osservata insufficienza cardiaca (classe II-IV secondo la New York Heart Association [NYHA]) nei pazienti trattati con Herceptin in monoterapia o in terapia di associazione a paclitaxel dopo chemioterapia con antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Questa può essere da moderata a grave ed è stata associata a decesso (vedere 4.8 Effetti indesiderati). I pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, storia di ipertensione o documentata arteropatia coronarica devono essere trattati con cautela. I candidati al trattamento con Herceptin, in particolare i pazienti precedentemente esposti a trattamento con antraciclina e ciclofosfamide (AC), devono essere sottoposti a valutazione basale dello stato cardiaco, comprendente anamnesi ed esame fisico, ECG, ecocardiogramma e/o angiocardiografia radioisotopica. Prima di decidere per il trattamento con Herceptin dovrà essere effettuata una attenta valutazione del rapporto rischio-benficio. La funzionalità cardiaca dovrà essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (ad esempio ogni tre mesi). Il monitoraggio può essere di aiuto nella identificazione di pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. I pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca asintomatica possono beneficiare di un più frequente monitoraggio (ad esempio ogni 6-8 settimane). In caso di pazienti che riportano continua diminuzione della funzionalità del ventricolo sinistro, ma rimangono asintomatici, il medico deve prendere in considerazione l interruzione della terapia se non sono stati osservati benefici clinici della terapia con Herceptin. Se durante la terapia con Herceptin insorge insufficienza cardiaca sintomatica, occorre trattarla con le terapie standard convenzionali. L interruzione della terapia con Herceptin deve essere seriamente presa in considerazione per i pazienti che sviluppano insufficienza cardiaca clinicamente significativa, a meno che i benefici valutati individualmente per ciascun paziente non superino l entità del rischio. La sicurezza della continuazione o risomministrazione di Herceptin in pazienti che riportano cardiotossicità non è stata studiata con studi prospettici. Tuttavia la maggior parte di pazienti che hanno riportato insufficienza cardiaca nel corso di studi registrativi è migliorata in seguito a trattamento standard. Il trattamento includeva diuretici, glicosidi cardiaci e/o inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina. La maggioranza dei pazienti con sintomi 5

6 cardiaci e evidenza di benefici clinici con il trattamento di Herceptin ha continuato la terapia settimanale con Herceptin senza eventi cardiaci ulteriori. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Non sono stati condotti studi d interazione di farmaci con Herceptin nell uomo. Non può essere escluso il rischio di interazione con farmaci somministrati in concomitanza. 4.6 Gravidanza ed allattamento Gravidanza Studi sulla riproduzione sono stati condotti nella scimmia Cynomolgus con dosi fino a 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell uomo di 2 mg/kg di Herceptin. Gli studi non hanno rivelato alcuna evidenza di alterata fertilità o di danno fetale. E stato osservato passaggio placentare del trastuzumab durante il periodo di sviluppo fetale precoce (giorni di gestazione) e tardivo (giorni di gestazione). Non è noto se Herceptin possa provocare danni al feto se somministrato in gravidanza o se possa avere effetti sulla capacità riproduttiva. Dato che gli studi sulla riproduzione nell animale non sono sempre predittivi degli effetti nell uomo, Herceptin non deve essere somministrato in gravidanza a meno che i potenziali benefici per la madre siano superiori ai potenziali rischi per il feto. Allattamento Uno studio condotto su scimmie Cynomolgus durante l allattamento, con dosi 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell uomo di 2 mg/kg di Herceptin, ha dimostrato che il trastuzumab è secreto nel latte. La presenza di trastuzumab nel siero della scimmia neonata non è stata associata ad alcun effetto avverso sulla crescita o sullo sviluppo dalla nascita fino a 1 mese di età. Non è noto se il trastuzumab sia secreto nel latte materno umano. Poiché le IgG umane sono secrete nel latte materno umano e non è noto il rischio potenziale di danno per il neonato, le donne non devono allattare al seno durante la terapia con Herceptin e durante i sei mesi successivi alla somministrazione dell ultima dose di Herceptin. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine Non sono stati condotti studi relativamente agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine. Occorre consigliare i pazienti che sviluppano sintomi correlati all infusione di non guidare veicoli e di non utilizzare macchine fino alla scomparsa dei sintomi. 4.8 Effetti indesiderati I dati relativi agli eventi avversi riflettono l esperienza di studi clinici e post marketing con l utilizzo di Herceptin al dosaggio raccomandato, sia in monoterapia che in combinazione con paclitaxel. Nei due studi clinici registrativi Herceptin è stato somministrato in monoterapia o in associazione a paclitaxel. Le reazioni avverse più comuni sono i sintomi correlati all infusione, come febbre e brividi, solitamente a seguito della prima infusione di Herceptin. 6

7 Le reazioni avverse attribuite ad Herceptin nel 10% o più dei pazienti nei due studi clinici registrativi sono state le seguenti: Organismo in Generale: Apparato Digestivo: Apparato Muscolo-Scheletrico: Cute ed Annessi : dolore addominale, astenia, dolore al torace, brividi, febbre, cefalea, dolore diarrea, nausea, vomito artralgia, mialgia rash Le reazioni avverse attribuite ad Herceptin in più dell 1% e in meno del 10% dei pazienti nei due studi clinici registrativi sono state le seguenti: Organismo in Generale: Apparato Cardiovascolare: Apparato Digestivo: Sistema Emopoietico e Linfatico: Metabolismo: Apparato Muscolo-Scheletrico: Sistema Nervoso: Apparato Respiratorio: Apparato Urogenitale: Cute ed Annessi: Organi Sensoriali: sindrome influenzale, mal di schiena, infezione, dolore al collo, malessere, reazione allergica, mastite, perdita di peso vasodilatazione, tachicardia, ipotensione, insufficienza cardiaca, miocardiopatia, palpitazioni anoressia, costipazione, dispepsia, dolorabilità epatica, secchezza della bocca, disturbi rettali (emorroidi) leucopenia, ecchimosi edema periferico, edema dolore osseo, crampi alle gambe, artrite ansietà, depressione, capogiri, insonnia, parestesie, sonnolenza, ipertonia, neuropatia, tremore asma, aumento della tosse, dispnea, epistassi, disturbi polmonari, faringite, rinite, sinusite infezioni delle vie urinarie prurito, sudorazione, onicopatie, secchezza della pelle, alopecia, acne, rash maculopapuloso alterazione del gusto Reazioni Avverse Gravi Almeno una delle seguenti reazioni avverse gravi si è verificata in almeno un paziente trattato con Herceptin in monoterapia o in associazione a chemioterapia durante il corso di studi clinici, o è stata riportata durante l esperienza successiva alla commercializzazione: Organismo in generale: reazione allergica, anafilassi e shock anafilattico, angioedema, atassia, sepsi, brividi e febbre, astenia, febbre, rigidità, cefalea, paresi, dolore toracico, affaticamento, sintomi correlati all infusione, edema periferico, dolore 7

8 Apparato Cardiovascolare: Apparato Digestivo: Sistema Emopoietico e Linfatico: Metabolismo: Apparato Muscolo-Scheletrico: Sistema Nervoso: Apparato Urinario: Apparato Respiratorio: Cute ed Annessi: Organi Sensoriali: osseo, coma, meningite, edema cerebrale, alterazione della capacità di pensiero, progressione della neoplasia miocardiopatia, insufficienza cardiaca congestizia, aumento della insufficienza cardiaca congestizia, diminuzione della frazione di eiezione, ipotensione, versamento del pericardio, bradicardia, disturbi cerebrovascolari, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, pericardite epatite, dolorabilità epatica, diarrea, nausea e vomito, pancreatite, insufficienza epatica, ittero leucemia, neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia, anemia, diminuzione dei livelli della protrombina ipercalemia mialgia degenerazione cerebellare paraneoplastica glomerulonefrite membranosa, insufficienza renale. broncospasmo, sofferenza respiratoria, edema polmonare acuto, insufficienza respiratoria, dispnea, ipossia, edema laringeo, sofferenza respiratoria acuta, sindrome da sofferenza respiratoria dell adulto, respiro di Cheyne- Stokes, infiltrati polmonari, polmonite. rash, dermatite, orticaria papilloedema, alterazione della lacrimazione, emorragia della retina, sordità Sintomi associati all infusione Durante la prima infusione di Herceptin è stata comunemente osservata la comparsa di brividi e/o febbre. Possono essere osservati altri segni e/o sintomi quali nausea, vomito, dolori, rigidità, cefalea, tosse, capogiri, rash e astenia. Questi sintomi sono generalmente di gravità da lieve a moderata e si verificano meno frequentemente in seguito alle infusioni successive di Herceptin. I sintomi possono essere trattati con analgesici/antipiretici come per esempio la meperidina o il paracetamolo, o con antistaminici come per esempio la difenidramina (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Alcune reazioni avverse alla infusione di Herceptin come dispnea, ipotensione, respiro affannoso, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell ossigeno e sofferenza respiratoria possono essere gravi e potenzialmente fatali (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego). Reazioni simil-allergiche e di ipersensibilità Reazioni allergiche, anafilassi e shock anafilattico, orticaria e angioedema si sono verificate raramente durante la somministrazione della prima infusione di Herceptin. In oltre un terzo dei pazienti queste reazioni si sono risolte senza necessità di interrompere l assunzione di 8

9 Herceptin. Alcune di queste reazioni possono essere gravi e potenzialmente fatali (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Eventi polmonari gravi Raramente si sono verificati singoli casi di infiltrati polmonari, polmonite, versamento pleurico, sofferenza respiratoria, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. La sindrome da sofferenza respiratoria dell adulto (ARDS) è stata riportata raramente con esito fatale (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Tossicità cardiaca Nei pazienti trattati con Herceptin sono stati osservati riduzione della frazione di eiezione e segni e sintomi di insufficienza cardiaca, come dispnea, ortopnea, aumento della tosse, edema polmonare e comparsa di terzo tono (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego). La tabella qui di seguito riportata indica l incidenza di eventi avversi cardiaci ricavati dall analisi retrospettiva di dati relativi a studi di terapia di combinazione (Herceptin più paclitaxel [H+P] verso paclitaxel in monoterapia [P da solo]) e relativi a studi di Herceptin in monoterapia [H da solo]: Incidenza di eventi avversi cardiaci; n,% [limite di confidenza del 95%] P+H N=91 P da solo N=95 H da solo N=213 Insufficienza cardiaca sintomatica 8, 8,8% [3,9-16,6] 4, 4,2% [1,2-10,4] 18, 8,5% [5,1-13,0] Diagnosi cardiaca diversa dall insufficenza cardiaca 4, 4,4% [1,2-10,9] 7, 7,4% [3,0-14,6] 7, 3,3% [1,3-6,7] Tossicità ematologica Raramente si è verificata tossicità ematologica in seguito a somministrazione di Herceptin in monoterapia; leucopenia di grado III secondo la WHO, trombocitopenia e anemia si sono verificate in meno dell 1% dei pazienti. Non sono state osservate tossicità di grado IV secondo la WHO. Si è verificato un aumento dell incidenza di tossicità ematologica di grado III o IV secondo la WHO nei pazienti trattati con Herceptin in associazione a paclitaxel in confronto ai pazienti trattati con paclitaxel da solo (34% verso 21%). Questo risultato può essere dovuto alla maggiore esposizione al paclitaxel nel braccio di trattamento con Herceptin più paclitaxel, considerato l aumentato tempo alla progressione della malattia in questo gruppo in confronto a quello trattato con paclitaxel da solo (vedere sezione 5.1 Proprietà farmacodinamiche, Dati clinici). Tossicità epatica e renale 9

10 Tossicità epatica di grado III o IV secondo la WHO è stata osservata nel 12% dei pazienti dopo somministrazione di Herceptin come singolo agente. Nel 60% di questi pazienti tale tossicità era associata a progressione della malattia nel fegato. Tossicità epatica di grado III o IV secondo la WHO era meno frequentemente osservata tra i pazienti che avevano ricevuto Herceptin e paclitaxel che tra quelli che avevano ricevuto paclitaxel (7% in confronto a 15%). Non è stato osservato nessun grado III o IV di tossicità renale nei pazienti trattati con Herceptin. Diarrea La diarrea si è manifestata nel 27% dei pazienti trattati con Herceptin come singolo agente. Un aumento dell incidenza di diarrea, primariamente di gravità da lieve a moderata, è stato osservato anche nei pazienti che assumevano Herceptin in associazione a paclitaxel, rispetto ai pazienti che assumevano il solo paclitaxel. Infezioni Un aumento dell incidenza di infezioni, primariamente infezioni lievi delle vie respiratorie superiori di significato clinico minore o infezioni da catetere, è stato osservato primariamente nei pazienti trattati con Herceptin più paclitaxel, rispetto ai pazienti che assumevano il solo paclitaxel. 4.9 Sovradosaggio Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici effettuati nell uomo. Dosi singole di Herceptin, usato da solo, superiori a 10 mg/kg non sono state somministrate durante gli studi clinici. Fino a questo livello i dosaggi sono stati ben tollerati. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, codice ATC: L01XC03 Il trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante contro il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2). L iperespressione di HER2 è osservata nel 20%-30% dei tumori mammari primari. Studi svolti indicano che i pazienti affetti da tumore con iperespressione di HER2 hanno una sopravvivenza libera da malattia più breve rispetto ai pazienti affetti da tumore senza iperespressione di HER2. Il dominio extracellulare del recettore (ECD, p105) può essere rilasciato nel flusso sanguigno e misurato nei campioni di siero. Il trastuzumab ha dimostrato, sia in vitro che nell animale, di essere in grado di inibire la proliferazione delle cellule tumorali umane che iperesprimono HER2. Inoltre il trastuzumab è un potente mediatore della citotossicità anticorpo dipendente cellulo-mediata (ADCC). In vitro la ADCC mediata da trastuzumab ha dimostrato di essere esercitata in maniera preferenziale sulle cellule tumorali con iperespressione di HER2, rispetto alle cellule tumorali che non iperesprimono HER2. Individuazione dell iperespressione di HER2 10

11 Herceptin deve essere utilizzato soltanto nei pazienti affetti da tumore con iperespressione di HER2. L iperespressione di HER2 deve essere individuata tramite un esame immunoistochimico (IHC) di sezioni tumorali fissate (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Sono candidati al trattamento con Herceptin i pazienti che mostrino marcata iperespressione di HER2 con indicazione di punteggio IHC pari a 3+. Per assicurare risultati accurati e riproducibili, gli esami devono essere effettuati in laboratori specializzati e in grado di garantire la validazione delle procedure adottate. Sistema raccomandato per l assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC: Punteggio di Modello di marcatura intensità della marcatura 0 Nessuna marcatura o marcatura di membrana osservata in < 10% delle cellule tumorali. 1+ Debole/appena percettibile marcatura della membrata individuata in > 10% delle cellule tumorali. Le cellule sono marcate soltanto in una parte della membrana. 2+ Da lieve a moderata marcatura completa della membrana individuata in > 10% delle cellule tumorali. 3+ Da moderata a forte marcatura completa della membrana individuata in > 10% dele cellule tumorali. Valutazione della iperespressione di HER2 Negativo Negativo Iperespressione da lieve a moderata Iperespressione da moderata a forte Dati clinici Herceptin è stato usato in studi clinici come agente singolo nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico con tumori che iperesprimono HER2 e che non hanno risposto a uno o più regimi di chemioterapia per la malattia metastatica (H da solo). Herceptin è stato utilizzato anche in associazione a paclitaxel per il trattamento di pazienti affetti da malattia metastatica non precedentemente trattati con chemioterapia. Pazienti cui era stata precedentemente somministrata chemioterapia adiuvante con antracicline, sono stati trattati con paclitaxel (175 mg/m 2 tramite infusione di 3 ore), con Herceptin (H+P) o senza Herceptin (P da solo). I pazienti potevano essere trattati con Herceptin fino alla progressione della malattia. L efficacia di Herceptin in associazione a paclitaxel in pazienti non precedentemente trattati con AC non è stata dimostrata. Efficacia in pazienti con iperespressione di HER2 (IHC 3+) Il test per l iperespressione di HER2 usato per determinare l eligibilità dei pazienti negli studi clinici è stato effettuato tramite colorazione immunoistochimica per HER2 di materiale fissato proveniente da tumori mammari, utilizzando gli anticorpi monoclonali murini CB11 e 4D5. I tessuti venivano fissati in formalina o fissante di Bouin. Questo esame clinico investigativo è stato effettuato presso un laboratorio centrale utilizzando una scala da 0 a 3+. I pazienti 11

12 classificati con marcatura 2+ o 3+ erano inclusi nello studio, mentre quelli con marcatura 0 o 1+ ne erano esclusi. Oltre il 70% dei pazienti arruolati riportavano iperespressione 3+. I dati indicano che i pazienti con livelli superiori di iperespressione di HER2 (3+) hanno riportato effetti positivi maggiori. Nella tabella che segue sono riassunti i dati di efficacia relativi a studi condotti in monoterapia e in terapia di associazione: Efficacia in pazienti con iperespressione di HER2 (IHC 3+): Mediana (95%IC) Parametro Terapia di Associazione Monoterapia H+P N=68 P N=77 H N=172 Durata mediana della risposta(mesi) 8,3 (7,3-8,8) 4,6 (3,7-7,4) 9,1 (5,6-10,3) TTP Mediano (mesi) 7,1 (6,2-12,0) 3,0 (2,0-4,4) 3,2 (2,6-3,5) Sopravvivenza Mediana (mesi) 24,8 (18,6-33,7) 17,9 (11,2-23,8) 16,4 (12,3-n.a.) Percentuale di Risposta (%) 49% (36-61) 17% (9-27) 18% (13-25) TTP = tempo alla progressione; "n.a." indica che non è stato possibile valutarlo o che non è stato ancora raggiunto Immunogenicità Tutti i pazienti, tranne due, che hanno partecipato ai due studi registrativi sono stati valutati per la produzione di anticorpi. Gli anticorpi umani anti-trastuzumab sono stati individuati in un paziente, che non aveva manifestazioni allergiche. Siti di progressione Qui di seguito sono riportati i siti nei quali è stata riscontrata progressione della malattia in seguito alla terapia con Herceptin e paclitaxel, nel trattamento di pazienti affetti da tumore metastatico della mammella nel corso dello studio registrativo: Sito* H+P (N=87) % P da solo (N=92) % Valore di p Qualsiasi sito 70,1 95,7 Addome Ossa 17,2 16,3 0,986 Torace 5,7 13,0 0,250 Fegato 21,8 45,7 0,004 Polmone 16,1 18,5 0,915 Linfonodo Dist. 3,4 6,5 0,643 Mediastino 4,6 2,2 0,667 SNC 12,6 6,5 0,377 Altro 4,6 9,8 0,410 *I pazienti possono aver riportato molteplici siti di progressione della malattia 12

13 La frequenza della progressione a livello epatico era significativamente ridotta nei pazienti trattati con l associazione di Herceptin e paclitaxel. Un maggior numero di pazienti trattati con Herceptin e paclitaxel ha riportato progressione a livello del sistema nervoso centrale rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel da solo. 5.2 Proprietà farmacocinetiche La farmacocinetica del trastuzumab è stata studiata in pazienti con carcinoma mammario metastatico. La somministrazione di infusioni di breve durata per via endovenosa di 10, 50, 100, 250 e 500 mg di trastuzumab, una volta alla settimana, ha mostrato una farmacocinetica dosaggio-dipendente. Emivita In studi clinici con dose di attacco pari a 4 mg/kg di trastuzumab, seguiti da una dose successiva settimanale di 2 mg/kg, è stata osservata un emivita media di 5,8 giorni (media da 1 a 32 giorni). L emivita media è aumentata all aumentare del dosaggio. Concentrazione allo stato stazionario e massima (picco) La concentrazione stimata di trastuzumab allo stato stazionario negli studi clinici di fase III era in media di 53 µg/ml e la concentrazione massima (picco) dopo 8 settimane di trattamento è stata stimata all incirca pari a 100 µg/ml. Nello studio di fase III H0648g, i dati osservati sulla concentrazione sierica di trastuzumab nelle settimane 1-32 hanno mostrato che la concentrazione minima (valle) raggiungeva un plateau tra le settimane 20 e 32. Clearance La clearance è diminuita all aumentare del dosaggio. In studi clinici con dose di attacco pari a 4 mg/kg di trastuzumab, seguiti da una dose successiva settimanale di 2 mg/kg, la clearance media è stata di 5,15 ml/kg/die. Sono stati valutati gli effetti delle caratteristiche dei pazienti (come per esempio l età o la creatinina sierica) sulla disponibilità del trastuzumab. I dati indicano che la disponibilità del trastuzumab non è alterata in nessun gruppo di pazienti (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione); tuttavia, gli studi non erano stati disegnati in maniera specifica per la valutazione dell influenza della insufficienza renale sulla farmacocinetica. Volume di distribuzione In tutti gli studi clinici, il volume di distribuzione è stato all incirca pari al volume sierico, 44 ml/kg. Antigene solubile circolante Nel siero di alcuni pazienti con carcinoma mammario con iperespressione di HER2 si trovano concentrazioni misurabili del dominio extracellulare circolante del recettore HER2 (antigene solubile). La determinazione dell antigene solubile nei campioni di siero basale ha rivelato che il 64% dei pazienti (286 su 447) aveva una quantità misurabile di antigene solubile, il cui valore massimo è stato di 1880 ng/ml (mediana = 11 ng/ml). I pazienti con livelli basali di antigene solubile più elevati, di norma mostravano concentrazioni minime di trastuzumab inferiori. Tuttavia, con il dosaggio settimanale, la maggior parte dei pazienti con livelli elevati di antigene solubile raggiungevano le concentrazioni sieriche ottimali di trastuzumab entro la 13

14 sesta settimana e non si è osservata alcuna relazione significativa tra l antigene solubile basale e la risposta clinica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non si è avuta alcuna evidenza di tossicità correlata alle dosi singole o ripetute, in studi di durata fino a sei mesi, né di tossicità della riproduzione in studi sulla teratologia, sulla fecondità femminile o sulla tossicità nell ultimo periodo di gestazione/passaggio placentare. Herceptin non è genotossico. Uno studio sul trealoso, uno dei principali eccipienti della formulazione, non ha evidenziato alcuna tossicità. Non sono stati effettuati studi a lungo termine nell animale per la determinazione del potenziale carcinogenico di Herceptin, o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti L-istidina cloridrato L-istidina diidrato di α,α-trealoso polisorbato Incompatibilità Non diluire con soluzioni di glucosio in quanto queste provocano aggregazione della proteina. Herceptin non deve essere miscelato o diluito con altri prodotti diversi da quelli menzionati nel paragrafo Periodo di validità 2 anni Dopo ricostistuzione con acqua sterile per preparazioni iniettabili la soluzione ricostituita rimane fisicamente e chimicamente stabile per 48 ore a temperature comprese tra 2 C e 8 C. I residui di soluzione ricostituita devono essere eliminati. Le soluzioni di Herceptin per infusione in sacche di polivinilcloruro o di polietilene contenenti 0,9% di cloruro di sodio rimangono fisicamente e chimicamente stabili per 24 ore a temperature non superiori ai 30 C. Da un punto di vista microbiologico la soluzione ricostituita e la soluzione per infusione di Herceptin devono essere usate immediatamente. Il prodotto non deve essere conservato una volta ricostituito e diluito, a meno che ciò sia avvenuto in condizioni di asepsi controllate e validate. Se il prodotto non viene usato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione durante l uso sono sotto la responsabilità dell utilizzatore. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione 14

15 Conservare a temperature comprese tra 2 C e 8 C. Non congelare la soluzione ricostituita. 6.5 Natura e contenuto della confezione Flaconcino di Herceptin: 1 flaconcino da 15 ml di vetro trasparente tipo I con chiusura di gomma butilica laminata con film di fluoro-resina. Ogni confezione contiene un flaconcino. 6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione Preparazione della somministrazione Attenersi alle idonee tecniche di asepsi. Ogni flaconcino di Herceptin è ricostituito con 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili (non fornita). Evitare l uso di altri solventi per ricostituzione. Si ottengono così 7,4 ml di soluzione per dose singola, contenente circa 21 mg/ml di trastuzumab, con un ph pari a circa 6,0. Una eccedenza di volume pari a 4% garantisce l aspirazione dal flaconcino della dose programmata di 150 mg. Herceptin deve essere maneggiato con attenzione durante il procedimento di ricostituzione. L eccessiva formazione di schiuma provocata durante la ricostituzione o l agitazione della soluzione ricostituita di Herceptin può determinare problemi in termini di quantità di Herceptin che può essere prelevata dal flaconcino. Istruzioni per la Ricostistuzione: 1) Utilizzando una siringa sterile, iniettare lentamente 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino contenente Herceptin liofilizzato, dirigendo il getto verso la sostanza liofilizzata. 2) Fare roteare lentamente il flaconcino in modo da facilitare la ricostituzione. NON AGITARE! La lieve formazione di schiuma durante la ricostituzione non è insolita. Lasciare riposare il flaconcino in posizione verticale per circa 5 minuti. Una volta ricostituito, Herceptin assume l aspetto di una soluzione trasparente, da incolore a giallo chiaro, con totale assenza di particelle visibili. Determinare il volume della soluzione necessaria in base a una dose di attacco di 4 mg di trastuzumab/kg di peso corporeo, o a una dose successiva settimanale di 2 mg di trastuzumab/kg di peso corporeo: Volume (ml) = Peso Corporeo (kg) x dosaggio (4 mg/kg per la dose di attacco o 2 mg/kg per la dose di mantenimento) 21 (mg/ml, concentrazione di soluzione ricostituita) Aspirare dal flaconcino la quantità di soluzione necessaria e aggiungerla nella sacca per infusione contenente 250 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9%. Non utilizzare soluzioni contenenti glucosio (vedere 6.2 Incompatibilità). La sacca deve essere capovolta con cautela 15

16 per miscelare la soluzione al fine di evitare la formazione di schiuma. Le soluzioni per somministrazione parenterale devono essere ispezionate a vista per la presenza di eventuali particelle o alterazione della colorazione prima di essere somministrate. Una volta preparata, l infusione deve essere somministrata immediatamente. Se diluita secondo i metodi di asepsi, può essere conservata per 24 ore (conservare a temperature non superiori ai 30 C). Non sono state osservate incompatibilità tra Herceptin e le sacche di polivinilcloruro o di polietilene. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Regno Unito 8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 16

17 ALLEGATO II A. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 17

18 A. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Hoffmann-LaRoche AG, Emil-Barell-Str. 1, D Grenzach-Wyhlen, Germania Autorizzazione alla produzione rilasciata il 16 agosto 1996 dal Regierungspräsidium Tübingen, Germania. B. CONDIZIONI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (cfr. allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, 4,2). 18

19 ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO [NOTA: l'ombratura dei titoli, che serve ad agevolare la compilazione del modulo da parte dei richiedenti; deve rimanere negli allegati durante la valutazione, ma non deve apparire nella versione finale degli stampati per la confezione (campioni o esemplari del modello vendita) 19

20 A. ETICHETTATURA 20

21 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO Scatola 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Herceptin 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa Trastuzumab 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Il flaconcino contiene 150 mg di trastuzumab. Dopo ricostituzione, 1 ml di concentrato contiene 21 mg di trastuzumab. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI L-istidina cloridrato, L-istidina, polisorbato 20, diidrato di α,α-trealoso 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 1 flaconcino 5. MODO E, OVE NECESSARIO, VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso endovenoso dopo ricostituzione e diluzione Leggere il foglio illustrativo per la manipolazione e le istruzioni 6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori della portata e della vista dei bambini 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad.: 21

22 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare a temperature comprese tra 2 C e 8 C (in frigorifero) 10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Regno Unito 12. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/0/00/000/ NUMERO DI LOTTO Lotto: 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica 15. ISTRUZIONI PER L USO 22

23 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SULLE UNITA DI CONFEZIONAMENTO PIU PICCOLE Etichetta del flaconcino Flaconcino di Herceptin: 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E, SE NECESSARIO, DOSAGGIO E/O VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Herceptin 150 mg polvere per infusione endovenosa Trastuzumab Per uso endovenoso 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA Scad.: 4. NUMERO DI LOTTO Lotto: 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 23

24 B. FOGLIO ILLUSTRATIVO 24

25 FOGLIO ILLUSTRATIVO Legga attentamente questo foglietto prima di iniziare a usare il medicinale. - Conservi questo foglietto. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha dei dubbi, si rivolga al suo medico o al suo farmacista. Contenuto di questo foglio: 1. Che cos'è Herceptin e a che cosa serve 2. Prima di usare Herceptin 3. Come usare Herceptin 4. Possibili effetti collaterali 5. Come conservare Herceptin [denominazione del medicinale] Herceptin 150 mg Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa trastuzumab [Indicazione completa del(i) principio(i) attivo(i) e degli eccipienti] Il principio attivo di Herceptin è il trastuzumab. Ciascun flaconcino contiene 150 mg di trastuzumab. Gli altri componenti (eccipienti) sono: L-istidina cloridrato, L-istidina, diidrato di α,αtrealoso, polisorbato 20. [Nome e indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e del titolare dell autorizzazione alla produzione responsabile del rilascio dei lotti, se diversi] Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio: Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Regno Unito Produttore responsabile dell importazione e del rilascio dei lotti: Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, Grenzach-Wyhlen, Germania 1. CHE COS'È HERCEPTIN E A CHE COSA SERVE [Forma farmaceutica e contenuto, categoria farmacoterapeutica] Herceptin viene usato in pazienti con carcinoma mammario metastatico con neoplasie che iperesprimono la proteina umana del recettore 2 del fattore di crescita epiteliale, HER2. Si tratta di una proteina che può essere presente in grandi quantità sulla superficie di determinate cellule cancerogene e che ne stimola la crescita. Herceptin contiene il principio attivo trastuzumab, un anticorpo monoclonale umanizzato. Gli anticorpi monoclonali sono proteine che riconoscono in maniera specifica e si legano ad altre proteine presenti nell organismo, dette antigeni. Il trastuzumab si lega selettivamente all antigene HER2 sulla superficie delle cellule del carcinoma mammario metastatico che iperesprimono HER2. Tale attività blocca la crescita di dette cellule. 25

26 Ciascuna confezione di Herceptin contiene un flaconcino. Il flaconcino contiene una polvere liofilizzata di colore da bianco a giallo chiaro per concentrato per soluzione per infusione endovenosa. La polvere liofilizzata deve essere ricostituita e diluita prima dell uso. Indicazioni terapeutiche] Herceptin è prescritto dal medico per il trattamento dei pazienti con carcinoma mammario metastatico con neoplasia che iperesprime HER2. E utilizzato in monoterapia laddove altri trattamenti si sono dimostrati inefficaci. E utilizzato anche in associazione con l agente chemioterapico paclitaxel come primo trattamento per il carcinoma mammario metastatico. 2. PRIMA DI USARE HERCEPTIN [Elenco delle informazioni necessarie prima dell'assunzione del medicinale] [Controindicazioni] Non usi Herceptin: In caso di allergia al trastuzumab, alle proteine murine, o ad uno degli eccipienti. In caso di gravi problemi respiratori a riposo dovuti alla neoplasia o in caso di necessità di trattamento con ossigeno. [Opportune precauzioni di impiego; avvertenze speciali] Faccia attenzione soprattutto: Durante il trattamento con Herceptin possono verificarsi non frequentemente reazioni similallergiche gravi come febbre, brividi, sintomi simil-influenzali, gonfiore del volto e delle labbra, rash, difficoltà respiratoria, dispnea, aritmia cardiaca e riduzione della pressione sanguigna. Questi effetti si verificano soprattutto durante la prima infusione e nel corso delle prime ore dall inizio dell infusione. Lei sarà pertanto tenuto sotto osservazione da un operatore sanitario durante il corso delle infusioni e per almeno sei ore dall inizio della prima infusione e per due ore dall inizio delle infusioni successive. Se dovesse verificarsi una reazione, il medico la tratterà adeguatamente e potrebbe interrompere o sospendere l infusione. Assai raramente si può verificare il decesso di pazienti con gravi difficoltà respiratorie preesistenti quando viene somministrata l infusione di Herceptin. Assai raramente questi eventi avversi possono verificarsi nel periodo oltre le sei ore successive all infusione. In alcuni casi dopo un iniziale miglioramento, alcuni sintomi possono peggiorare. Se questo dovesse essere il suo caso, contatti immediatamente il medico. Il medico seguirà attentamente la terapia con Herceptin. Il trattamento con Herceptin può provocare alterazioni della funzionalità cardiaca. Pertanto le funzioni cardiache saranno controllate prima e durante il trattamento con Herceptin. Nel caso in cui si verifichi insufficienza cardiaca, il medico potrà decidere di interrompere il trattamento con Herceptin. Uso pediatrico e nei ragazzi Attualmente non si hanno sufficienti informazioni per consigliare l uso di Herceptin nei bambini e nei ragazzi al di sotto dei 18 anni di età. [Interazioni con cibi e bevande] [Uso in gravidanza e allattamento] Gravidanza 26

27 Prima di iniziare il trattamento, informare il medico in caso di gravidanza nota o presunta, o se si desidera programmarne una. Potrà discutere con il medico relativamente ai rischi e ai benefici dell assunzione di Herceptin in gravidanza. Allattamento Non allattare durante il periodo di assunzione di Herceptin e nei 6 mesi successivi alla somministrazione dell ultima dose di Herceptin. [Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di azionare macchinari] Guida di veicoli e utilizzo di macchinari: Non è noto se Herceptin abbia effetti sulla sua capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, ma se Lei presenta sintomi quali brividi e febbre, che sono correlati all infusione di Herceptin (vedere 4. Possibili effetti collaterali), non deve guidare veicoli e utilizzare macchine fino a quando i sintomi scompaiono. [Interazioni con altri medicinali] Assunzione di altri medicinali: Informi il suo medico o il suo farmacista se sta assumendo, o ha assunto di recente, altri medicinali, anche non prescritti. 3. COME USARE HERCEPTIN [Istruzioni per una corretta utilizzazione] Posologia e frequenza della somministrazione [Posologia] Il medico prescriverà la dose e lo schema di trattamento adatto per Lei. Herceptin è dosato in base al Suo peso corporeo. A seconda della Sua risposta al trattamento il medico deciderà con Lei quante infusioni di Herceptin può ricevere. Il trattamento con Herceptin avverrà una volta alla settimana. Modo e via di somministrazione [Modo e/o via(e) di somministrazione] Herceptin è somministrato per infusione endovenosa da un operatore sanitario. Il primo dosaggio è somministrato in un periodo di 90 minuti. I dosaggi successivi possono essere somministrati in un periodo di 30 minuti. Durante il trattamento con Herceptin, Lei sarà tenuto sotto osservazione per almeno sei ore dall inizio della prima infusione e per due ore dall inizio delle infusioni successive. [Frequenza della somministrazione] [Durata del trattamento] 4. POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI [Descrizione degli effetti collaterali] Come tutti i medicinali, Herceptin può avere effetti collaterali. Alcuni di questi effetti collaterali possono essere gravi e possono richiedere il ricovero in ospedale. 27

28 Durante il trattamento con Herceptin è possibile che si verifichino reazioni come brividi, febbre ed altri sintomi simil-influenzali. Questi effetti si verificano principalmente con la prima infusione e sono temporanei. Altri sintomi correlati all infusione sono: malessere (nausea), vomito, dolori, aumentata tensione muscolare (rigidità), cefalea, capogiri, difficoltà respiratorie gravi (sofferenza respiratoria), fiato corto (dispnea), respiro affannoso, abbassamento della pressione arteriosa (ipotensione), eruzioni cutanee e sensazione di stanchezza (astenia). Questi sintomi possono essere gravi e alcuni pazienti sono deceduti (vedere 2. Prima di usare Herceptin, sotto il paragrafo Faccia attenzione soprattutto ). Un operatore sanitario La controllerà durante l infusione per almeno sei ore dall inizio della prima infusione e per due ore dall inizio delle infusioni successive. Se tali reazioni dovessero verificarsi, il medico potrà temporaneamente interrompere l infusione e curarla in modo adeguato. Al miglioramento dei sintomi, il medico deciderà se riprendere l infusione. In alcuni casi dopo un iniziale miglioramento, alcuni sintomi possono peggiorare. Se questo dovesse essere il suo caso, contatti immediatamente il medico. Altri effetti collaterali che possono verificarsi durante il trattamento con Herceptin sono segni e sintomi di malattia cardiaca, come difficoltà respiratorie (anche notturne), aumento della tosse, ritenzione idrica nelle gambe e nelle braccia (edema periferico), infiammazione intorno al cuore (pericardite), disturbi nel ritmo cardiaco e possibile attenuazione della funzionalità del muscolo cardiaco. Altri effetti collaterali molto comuni di Herceptin, che si sono verificati in più di 10 pazienti su 100, sono: diarrea, debolezza, rash cutaneo, dolore toracico, dolore addominale, dolore articolare e dolore muscolare. Altri effetti collaterali comuni di Herceptin, che si sono verificati in meno di 10 pazienti su 100, sono: reazioni allergiche, alterazione della conta ematica (anemia, trombocitopenia e leucopenia), stitichezza, bruciori al petto (dispepsia), infezioni, ritenzione idrica (edema), infiammazione del seno, infiammazione del pancreas, disturbi epatici e/o renali, aumento del tono muscolare (ipertonia), tremore, intorpidimento o formicolio delle dita della mano e dei piedi (parestesia e neuropatia), alterazioni delle unghie, perdita di capelli, incapacità di dormire (insonnia), sonnolenza, emorragia nasale, acne, prurito, secchezza della bocca e della pelle, alterata lacrimazione, sudorazione, affaticamento e malessere, stati ansiosi, depressione, alterazioni cognitive, anoressia, perdita di peso, alterazione del gusto, asma, disturbi polmonari, presenza di liquidi nei polmoni o nel torace (edema polmonare, versamento pleurico), mal di schiena, dolore al collo, dolore osseo e crampi alle gambe, emorroidi, gonfiore del volto e delle labbra, ecchimosi, artrite. Se qualcuno di questi effetti indesiderati - o qualsiasi altro effetto inatteso - destasse preoccupazione, parlarne al medico. Se nota la comparsa di qualche effetto collaterale non menzionato in questo foglio, ne informi il medico o il farmacista. 5. COME CONSERVARE HERCEPTIN [Condizioni di conservazione e data di scadenza] Tenere fuori della portata e della vista dei bambini. 28