ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 4

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE BeneFIX 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, è preparato in forma di polvere liofila contenente nominalmente 250 UI per flacone. Il prodotto ricostituito con 5 ml di acqua per iniezioni contiene circa 50 UI/ml. La potenza (UI) è determinata usando un one-stage clotting assay in vitro verso lo standard Internazionale dell Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). L attività specifica del BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, non è inferiore a 200 UI/mg di proteina. BeneFIX contiene il Fattore IX della coagulazione, ricombinante, (INN = nonacog alfa). Il Fattore IX della coagulazione, ricombinante, è una proteina purificata costituita da 415 aminoacidi in una singola catena. Essa consiste di una sequenza aminoacidica che è identica alla forma allelica Ala 148 del Fattore IX plasmatico e le modificazioni post-traduzionali della molecola ricombinante appaiono essere pressochè identiche a quelle della molecola plasmatica. Il Fattore IX della coagulazione, ricombinante, è una glicoproteina secreta da cellule di mammifero, geneticamente modificate, derivate da una linea cellulare di ovaio di criceto Cinese (CHO). 3. FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione iniettabile. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, è indicato per il controllo e la prevenzione degli episodi emorragici e per la profilassi routinaria e chirugica in pazienti affetti da emofilia B (deficienza congenita del fattore IX o malattia di Christmas) precedentemente trattati. Il trattamento con BeneFIX può essere effettuato in presenza di un inibitore del fattore IX (anticorpo neutralizzante) inferiore alle 5 Unità Bethesda, se il paziente continua a rispondere clinicamente con un aumento del fattore IX circolante. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia Il dosaggio e la durata del trattamento dipendono dalla gravità della deficienza di fattore IX, dalla localizzazione e dalla estensione dell emorragia e dalle condizioni cliniche, dall età e recupero di fattore IX del paziente. Le dosi somministrate devono essere adattate alla risposta clinica del paziente e, quando clinicamente indicato, ai livelli del recupero dell attività del fattore IX. La stima della dose richiesta di BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, può essere basata sulla considerazione empirica che da una unità di attività di fattore IX per kg di peso corporeo ci si attende un incremento del livello di fattore IX circolante, in media, di 0,8 UI/dl. Il metodo per stimare la dose è illustrato nell esempio seguente: numero di UI di peso corporeo aumento (%) di fattore IX 1,2 UI/kg 5

3 fattore IX richieste = (in kg) X desiderato X Per assicurarsi che sia stato raggiunto il livello di attività del fattore IX desiderato, è consigliabile un attento monitoraggio mediante il titolo dell attività del fattore IX, in particolare per gli interventi chirurgici. 6

4 La seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia: Tipo di emorragia Attività di fattore IX circolante di richiesta (%) Frequenza delle dosi (h) Durata della terapia (g) Minore Emartro non complicato muscolo o tessuto molle superficiali Moderato Intramuscolo o tessuto molle con dissezione, membrane mucose, estrazioni dentali o ematuria Maggiore Trattare fino a cessazione della emorragia ed inizio della guarigione: circa da 2 a 7 giorni Faringe, retrofaringe retroperitoneo, SNC, chirurgia Fonte: Roberts H, Eberst ME. Current management of hemophilia B. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7(6): La quantità di BeneFIX da infondere così come la frequenza delle infusioni varieranno per ogni paziente ed a seconda della situazione clinica. Per la profilassi delle emorragie, BeneFIX può essere somministrato a dosi approssimate di UI/kg ad intervalli regolari (2-3 volte per settimana). Anche in assenza di inibitore del fattore IX, nel corso di studi clinici sull efficacia i dosaggi sono stati aumentati in alcuni pazienti. Pertanto deve essere eseguito un attento monitoraggio dell attività plasmatica del fattore IX per aggiustare il dosaggio a livelli appropriati. I pazienti in trattamento con BeneFIX devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore IX. Se non si ottengono i livelli attesi di attività del fattore IX o se l emorragia non è controllata con una dose adeguata devono essere eseguiti test biologici al fine di determinare se sia presente un inibitore del fattore IX. Pazienti con inibitore Il trattamento con fattore IX continua ad essere efficace in pazienti che hanno sviluppato inibitori del fattore IX (anticorpi neutralizzanti) inferiori a 5 Unità Bethesda (B.U.). Devono essere accertati i livelli di fattore IX ed il titolo di inibitore per assicurare una adeguata terapia sostitutiva. Il controllo degli episodi emorragici in pazienti con elevato titolo di inibitori, tipicamente oltre le 5 B.U., può richiedere una massiccia terapia infusionale di fattore IX che, però, potrebbe non essere praticabile a causa della dose molto elevata necessaria per mantenere adeguati livelli di fattore IX. Se l emostati non può essere raggiunta con fattore IX in presenza di 7

5 elevato titolo di inibitori, deve essere preso in considerazione l utilizzo di concentrato di complesso di protrombina (attivato) (CCP) o di preparazioni di Fattore VII attivato. Queste terapie devono essere effettuate sotto il controllo di medici esperti nella cura di pazienti con emofilia B. 8

6 4.2.2 Metodo di somministrazione Il trattamento con BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico specializzato nel trattamento dell emofilia B BeneFIX viene somministrato per infusione ev dopo ricostituzione della polvere liofilizzata per iniezioni con Acqua Sterile per Preparazioni Iniettabili, Ph.Eur. La soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente, cioè entro 3 ore. Poichè non è stato valutato l impiego a mezzo di infusione continua, BeneFIX non deve essere miscelato con soluzioni infusionali o essere somministrato per fleboclisi. BeneFIX deve essere somministrato ad una bassa velocità di infusione. Nella maggior parte dei casi una velocità di infusione fino a 4 ml per minuto è stata ben tollerata. 4.3 Controindicazioni BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, può essere controindicato in pazienti con anamnesi di riconosciuta ipersensibilità alle proteine di criceto ed agli altri componenti del prodotto. 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d impiego Anticorpi neutralizzanti l attività (inibitori) sono un evento molto raro in pazienti precedentemente trattati (PTPs) in trattamento con prodotti a base di fattore IX. Poichè nel corso di studi clinici un PTP trattato con BeneFIX ha sviluppato un inibitore clinicamente rilevante a basso titolo e l esperienza sull antigenicità del fattore IX ricombinante è ancora limitata, i pazienti trattati con BeneFIX devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore IX che deve essere titolato in Unità Bethesda impiegando idonei test biologici. Sino ad ora, non sono stati ottenuti risultati dagli studi clinici in corso sul trattamento con BeneFIX di pazienti non trattati in precedenza (PUPs) Come con tutti i farmaci per uso endovenoso a base di proteine, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. I pazienti devono essere informati dei segni premonitori delle reazioni di ipersensibilità quali formicolio, orticaria generalizzata, oppressione al petto, affanno, ipotensione ed anafilassi. E stato riferito che pazienti che hanno sviluppato inibitori del fattore IX possono essere ad aumentato rischio di anafilassi in caso di ulteriore trattamento con il fattore IX. Deve essere raccomandato ai pazienti di cessare l uso del prodotto e di contattare il loro medico se insorgono questi sintomi. Se insorge un qualunque reazione che si pensi correlata alla somministrazione di BeneFIX, diminuire la velocità di infusione o interrompere l infusione a seconda della risposta del paziente. Benchè BeneFIX contenga solo fattore IX, deve essere preso in considerazione il rischio di trombosi e di coagulazione intravasale disseminata (CID). Poichè l impiego di concentrati del complesso di fattore IX è stato storicamente associato con lo sviluppo di complicanze tromboemboliche, l uso di prodotti contenenti fattore IX può essere potenzialmente pericoloso in pazienti con sintomi di fibrinolisi ed in pazienti con coagulazione intravasale disseminata (CID). A causa del potenziale rischio di complicanze tromboemboliche, deve essere esercitato un controllo clinico con idonei test biologici per evidenziare segnali precoci di coagulopatia trombotica e da consumo quando si somministri questo prodotto a pazienti con malattie epatiche, a pazienti in periodo post-operatorio, a neonati o a pazienti a rischio di fenomeni trombotici o di CID. In ciascuna di queste situazioni deve essere valutato il beneficio del trattamento con BeneFIX contro il rischio di queste complicanze. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere 9

7 Non sono stati eseguiti studi formali sulle interazioni fra farmaci con BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante. 10

8 4.6 Uso durante la gravidanza e l allattamento Non sono stati eseguiti studi sulla riproduzione animale e sull allattamento con BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante. Non è noto se BeneFIX possa influenzare la capacità riproduttiva o causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza. BeneFIX deve essere somministrato a donne in gravidanza o in allattamento solo quando chiaramente indicato. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non vi sono indicazioni che BeneFIX possa compromettere la capacità di guidare o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Come per la somministrazione endovenosa di qualsiasi prodotto a base di proteine, possono osservarsi le seguenti reazioni a seguito della somministrazione: mal di testa, febbre, brividi, rossori, nausea, vomito, letargia, reazioni nel sito di infusione o altre manifestazioni di reazioni allergiche. Nel corso di lavori clinici con BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, eseguiti su pazienti precedentemente trattati sono state riportate, come direttamente o possibilmente correlate alla terapia, le seguenti reazioni: nausea, reazioni nel sito di infusione, alterazione del gusto, senso di bruciore alla mascella ed al cranio, rinite allergica, senso di vuoto alla testa, mal di testa, vertigini, oppressione toracica, febbre, flebite/cellulite nel sito di infusione, sonnolenza, tosse secca/starnuti, rash e formicolio. Dodici giorni dopo una dose di BeneFIX a seguito di un episodio emorragico, un paziente ha avuto un infarto renale. La relazione fra infarto e precedente somministrazione di BeneFIX non è certa. Il paziente ha continuato ad essere trattato con BeneFIX. Un inibitore a basso titolo, clinicamente rilevante, è stato rilevato in 1 dei 39 pazienti trattati con BeneFIX che avevano in precedenza ricevuto prodotti derivati da plasma. Questo paziente è stato in grado di continuare la terapia con BeneFIX senza rialzo anamnestico dell inibitore o anafilassi. I pazienti trattati con BeneFIX devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitore. 4.9 Sovradosaggio In caso di sovradosaggio accidentale, la possibilità di complicanze trombotiche o di CID è aumentata nei pazienti a rischio di queste complicanze. Deve essere pertanto attuata una sorveglianza per individuare i primi segni di trombosi e di complicanze da coagulopatia da consumo. 5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Fattore IX della Coagulazione del sangue; antiemorragici; codice ATC: B02BD04 BeneFIX contiene il Fattore IX della coagulazione, ricombinante (nonacog alfa). Il Fattore IX della coagulazione, ricombinante, è una glicoproteina a singola catena con un peso molecolare di circa Dalton, che fa parte della famiglia delle proteasi della serina dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti. Il Fattore IX della coagulazione, ricombinante, è una proteina con attività terapeutica, ottenuta da DNA ricombinante che presenta caratteristiche strutturali e funzionali paragonabili al fattore IX endogeno. Il Fattore IX è attivato, nella via estrinseca della cascata della coagulazione, dal complesso fattore VII/fattore tissutale e dal fattore XIa nella via intrinseca. Il fattore IX attivato, unitamente al fattore VIII attivato, attiva il fattore X. Questo, poi, provoca la conversione della protrombina in trombina. La trombina converte infine il fibrinogeno in fibrina e si può formare il coagulo. L attività del fattore IX è 11

9 assente o fortemente ridotta in pazienti con emofilia B e può essere necessaria una terapia sostitutiva. 12

10 Test di Laboratorio E stata osservata una correzione temporanea del tempo di tromboplastina parziale (TTP). Non sono stati osservati effetti sul tempo di protrombina normale. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Dopo singole dosi ev di 50 UI/kg di BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, somministrate a 36 pazienti come una infusione di 10 minuti, le attività massime variavano tra 20 e 64 UI/dl (media di 37, UI/dl) e l emivita biologica variava tra 11 e 36 ore (media 19,4 + 5,4 ore). Il recupero in vivo variava tra il 18 ed il 62% (media 35,1 + 10,6%). Il recupero in vivo osservato con BeneFIX è inferiore, con significatività statistica (28% più basso), al recupero ottenuto usando un prodotto altamente purificato di fattore IX plasmatico. La somministrazione di una Unità Internazionale di BeneFIX per chilogrammo di peso corporeo ha mostrato un incremento medio del livello di fattore IX circolante pari a 0,8 UI/dl (da 0,4 a 1,3 UI/dl). 5.3 Dati preclinici di sicurezza Negli studi preclinici il BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, venne impiegato per ripristinare l emostasi efficacamente ed in modo sicuro. Tutti gli effetti farmacologici di BeneFIX osservati negli studi preliminari sono in accordo con la sicura somministrazione del prodotto a pazienti. BeneFIX è risultato non avere proprietà genotossiche. Non sono stati eseguiti studi sulla carcinogenesi, sui danni alla fertilità o sullo sviluppo fetale. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Saccarosio Ph.Eur. Glicina Ph.Eur. L-Istidina Ph.Eur. Polisorbato 80 Ph.Eur. 6.2 Incompatibilità Nessuna conosciuta 6.3 Periodo di validità - prodotto nella confezione di vendita: quando conservato ad una temperatura refrigerata tra 2 e 8 C, BeneFIX Fattore IX della coagulazione, ricombinante, è stabile per 2 anni. - La soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente e cioè entro 3 ore. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Non usare BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, dopo la data di scadenza indicata in etichetta. Il congelamento deve essere evitato per prevenire danni al flacone del diluente. BeneFIX deve essere continuamente conservato dai grossisti/farmacisti in frigorifero ad una temperatura di 2-8 C. Anche il paziente deve conservare continuativamente il prodotto in 13

11 frigorifero alla temperatura di 2-8 C. Per uso ambulatoriale, il prodotto può essere rimosso da questo tipo di conservazione per un periodo singolo di 1 mese al massimo ad una temperatura ambiente (fino a 25 C). Al termine di questo periodo il prodotto non deve essere rimesso in frigorifero. 6.5 Natura e contenuto della confezione Il sistema contenitore-tappo per la confezione da 250 UI di BeneFIX consiste di un flacone di vetro Tipo I USP da 10 ml, un tappo di gomma con diametro esterno di 20 mm ed una linguetta flip-off di 20 mm di diametro. Ogni flacone di BeneFIX è fornito con un flacone di Acqua sterile per Preparazioni Iniettabili (Ph.Eur.) e con gli accessori necessari per la ricostituzione e la somministrazione (vedere Foglio Illustrativo per l Utilizzatore). 6.6 Istruzioni per l impiego e la manipolazione, e per l eliminazione del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale medicinale (se necessario) Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata in etichetta. Dettagliate istruzioni per la preparazione e la somministrazione sono contenute nel Foglio Illustrativo per l Utilizzatore fornito con BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante. Ricostituire il BeneFIX, polvere per iniezioni, liofilizzato, con il diluente fornito (Acqua sterile per Preparazioni Iniettabili Ph.Eur.) usando l ago sterile di trasferimento a doppia punta. Ruotare dolcemente il flacone fino a che tutta la polvere sia sciolta. Dopo ricostituzione, la soluzione deve essere aspirata attraverso lo spike con filtro (fornito) in una siringa sterile monouso. La soluzione deve essere scartata se si osservano particelle visibili o colorazione anomala. Dopo ricostituzione, il farmaco deve essere usato entro 3 ore. Tutta la soluzione non utilizzata, i flaconi vuoti e gli aghi e le siringhe utilizzati devono essere eliminati appropriatamente. Conservare adeguatamente tutti i farmaci. Tenere fuori della portata dei bambini. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de la Michodière Parigi Francia 8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELLA AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 14

12 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE BeneFIX 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, è preparato in forma di polvere liofila contenente nominalmente 500 UI per flacone. Il prodotto ricostituito con 5 ml di acqua per iniezioni contiene circa 100 UI/ml. La potenza (UI) è determinata usando un one-stage clotting assay in vitro verso lo standard Internazionale dell Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). L attività specifica del BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, non è inferiore a 200 UI/mg di proteina. BeneFIX contiene il Fattore IX della coagulazione, ricombinante, (INN = nonacog alfa). Il Fattore IX della coagulazione, ricombinante, è una proteina purificata costituita da 415 aminoacidi in una singola catena. Essa consiste di una sequenza aminoacidica che è identica alla forma allelica Ala 148 del Fattore IX plasmatico e le modificazioni post-traduzionali della molecola ricombinante appaiono essere pressochè identiche a quelle della molecola plasmatica. Il Fattore IX della coagulazione, ricombinante, è una glicoproteina secreta da cellule di mammifero, geneticamente modificate, derivate da una linea cellulare di ovaio di criceto Cinese (CHO). 3. FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione iniettabile. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, è indicato per il controllo e la prevenzione degli episodi emorragici e per la profilassi routinaria e chirugica in pazienti affetti da emofilia B (deficienza congenita del fattore IX o malattia di Christmas) precedentemente trattati. Il trattamento con BeneFIX può essere effettuato in presenza di un inibitore del fattore IX (anticorpo neutralizzante) inferiore alle 5 Unità Bethesda, se il paziente continua a rispondere clinicamente con un aumento del fattore IX circolante. 4.2 Posologia e metodo di somministrazione Posologia Il dosaggio e la durata del trattamento dipendono dalla gravità della deficienza di fattore IX, dalla localizzazione e dalla estensione dell emorragia e dalle condizioni cliniche, dall età e recupero di fattore IX del paziente. Le dosi somministrate devono essere adattate alla risposta clinica del paziente e, quando clinicamente indicato, ai livelli del recupero dell attività del fattore IX. La stima della dose richiesta di BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, può essere basata sulla considerazione empirica che da una unità di attività di fattore IX per kg di peso corporeo ci si attende un incremento del livello di fattore IX circolante, in media, di 0,8 UI/dl. Il metodo per stimare la dose è illustrato nell esempio seguente: numero di UI di peso corporeo aumento (%) di fattore IX 1,2 UI/kg 15

13 fattore IX richieste = (in kg) X desiderato X Per assicurarsi che sia stato raggiunto il livello di attività del fattore IX desiderato, è consigliabile un attento monitoraggio mediante il titolo dell attività del fattore IX, in particolare per gli interventi chirurgici. 16

14 La seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia: Tipo di emorragia Attività di fattore IX circolante di richiesta (%) Frequenza delle dosi (h) Durata della terapia (g) Minore Emartro non complicato muscolo o tessuto molle superficiali Moderato Intramuscolo o tessuto molle con dissezione, membrane mucose, estrazioni dentali o ematuria Maggiore Trattare fino a cessazione della emorragia ed inizio della guarigione: circa da 2 a 7 giorni Faringe, retrofaringe retroperitoneo, SNC, chirurgia Fonte: Roberts H, Eberst ME. Current management of hemophilia B. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7(6): La quantità di BeneFIX da infondere così come la frequenza delle infusioni varieranno per ogni paziente ed a seconda della situazione clinica. Per la profilassi delle emorragie, BeneFIX può essere somministrato a dosi approssimate di UI/kg ad intervalli regolari (2-3 volte per settimana). Anche in assenza di inibitore del fattore IX, nel corso di studi clinici sull efficacia i dosaggi sono stati aumentati in alcuni pazienti. Pertanto deve essere eseguito un attento monitoraggio dell attività plasmatica del fattore IX per aggiustare il dosaggio a livelli appropriati. I pazienti in trattamento con BeneFIX devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore IX. Se non si ottengono i livelli attesi di attività del fattore IX o se l emorragia non è controllata con una dose adeguata devono essere eseguiti test biologici al fine di determinare se sia presente un inibitore del fattore IX. Pazienti con inibitore Il trattamento con fattore IX continua ad essere efficace in pazienti che hanno sviluppato inibitori del fattore IX (anticorpi neutralizzanti) inferiori a 5 Unità Bethesda (B.U.). Devono essere accertati i livelli di fattore IX ed il titolo di inibitore per assicurare una adeguata terapia sostitutiva. Il controllo degli episodi emorragici in pazienti con elevato titolo di inibitori, tipicamente oltre le 5 B.U., può richiedere una massiccia terapia infusionale di fattore IX che, però, potrebbe non essere praticabile a causa della dose molto elevata necessaria per mantenere 17

15 adeguati livelli di fattore IX. Se l emostati non può essere raggiunta con fattore IX in presenza di elevato titolo di inibitori, deve essere preso in considerazione l utilizzo di concentrato di complesso di protrombina (attivato) (CCP) o di preparazioni di Fattore VII attivato. Queste terapie devono essere effettuate sotto il controllo di medici esperti nella cura di pazienti con emofilia B Metodo di somministrazione Il trattamento con BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico specializzato nel trattamento dell emofilia B BeneFIX viene somministrato per infusione ev dopo ricostituzione della polvere liofilizzata per iniezioni con Acqua Sterile per Preparazioni Iniettabili, Ph.Eur. La soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente, cioè entro 3 ore. Poichè non è stato valutato l impiego a mezzo di infusione continua, BeneFIX non deve essere miscelato con soluzioni infusionali o essere somministrato per fleboclisi. BeneFIX deve essere somministrato ad una bassa velocità di infusione. Nella maggior parte dei casi una velocità di infusione fino a 4 ml per minuto è stata ben tollerata. 4.3 Controindicazioni BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, può essere controindicato in pazienti con anamnesi di riconosciuta ipersensibilità alle proteine di criceto ed agli altri componenti del prodotto. 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d impiego Anticorpi neutralizzanti l attività (inibitori) sono un evento molto raro in pazienti precedentemente trattati (PTPs) in trattamento con prodotti a base di fattore IX. Poichè nel corso di studi clinici un PTP trattato con BeneFIX ha sviluppato un inibitore clinicamente rilevante a basso titolo e l esperienza sull antigenicità del fattore IX ricombinante è ancora limitata, i pazienti trattati con BeneFIX devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore IX che deve essere titolato in Unità Bethesda impiegando idonei test biologici. Sino ad ora, non sono stati ottenuti risultati dagli studi clinici in corso sul trattamento con BeneFIX di pazienti non trattati in precedenza (PUPs) Come con tutti i farmaci per uso endovenoso a base di proteine, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. I pazienti devono essere informati dei segni premonitori delle reazioni di ipersensibilità quali formicolio, orticaria generalizzata, oppressione al petto, affanno, ipotensione ed anafilassi. E stato riferito che pazienti che hanno sviluppato inibitori del fattore IX possono essere ad aumentato rischio di anafilassi in caso di ulteriore trattamento con il fattore IX. Deve essere raccomandato ai pazienti di cessare l uso del prodotto e di contattare il loro medico se insorgono questi sintomi. Se insorge un qualunque reazione che si pensi correlata alla somministrazione di BeneFIX, diminuire la velocità di infusione o interrompere l infusione a seconda della risposta del paziente. Benchè BeneFIX contenga solo fattore IX, deve essere preso in considerazione il rischio di trombosi e di coagulazione intravasale disseminata (CID). Poichè l impiego di concentrati del complesso di fattore IX è stato storicamente associato con lo sviluppo di complicanze tromboemboliche, l uso di prodotti contenenti fattore IX può essere potenzialmente pericoloso in pazienti con sintomi di fibrinolisi ed in pazienti con coagulazione intravasale disseminata (CID). A causa del potenziale rischio di complicanze tromboemboliche, deve essere esercitato un controllo clinico con idonei test biologici per evidenziare segnali precoci di coagulopatia trombotica e da consumo quando si somministri questo prodotto a pazienti con malattie epatiche, 18

16 a pazienti in periodo post-operatorio, a neonati o a pazienti a rischio di fenomeni trombotici o di CID. In ciascuna di queste situazioni deve essere valutato il beneficio del trattamento con BeneFIX contro il rischio di queste complicanze. 4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro genere Non sono stati eseguiti studi formali sulle interazioni fra farmaci con BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante. 19

17 4.6 Uso durante la gravidanza e l allattamento Non sono stati eseguiti studi sulla riproduzione animale e sull allattamento con BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante. Non è noto se BeneFIX possa influenzare la capacità riproduttiva o causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza. BeneFIX deve essere somministrato a donne in gravidanza o in allattamento solo quando chiaramente indicato. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non vi sono indicazioni che BeneFIX possa compromettere la capacità di guidare o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Come per la somministrazione endovenosa di qualsiasi prodotto a base di proteine, possono osservarsi le seguenti reazioni a seguito della somministrazione: mal di testa, febbre, brividi, rossori, nausea, vomito, letargia, reazioni nel sito di infusione o altre manifestazioni di reazioni allergiche. Nel corso di lavori clinici con BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, eseguiti su pazienti precedentemente trattati sono state riportate, come direttamente o possibilmente correlate alla terapia, le seguenti reazioni: nausea, reazioni nel sito di infusione, alterazione del gusto, senso di bruciore alla mascella ed al cranio, rinite allergica, senso di vuoto alla testa, mal di testa, vertigini, oppressione toracica, febbre, flebite/cellulite nel sito di infusione, sonnolenza, tosse secca/starnuti, rash e formicolio. Dodici giorni dopo una dose di BeneFIX a seguito di un episodio emorragico, un paziente ha avuto un infarto renale. La relazione fra infarto e precedente somministrazione di BeneFIX non è certa. Il paziente ha continuato ad essere trattato con BeneFIX. Un inibitore a basso titolo, clinicamente rilevante, è stato rilevato in 1 dei 39 pazienti trattati con BeneFIX che avevano in precedenza ricevuto prodotti derivati da plasma. Questo paziente è stato in grado di continuare la terapia con BeneFIX senza rialzo anamnestico dell inibitore o anafilassi. I pazienti trattati con BeneFIX devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitore. 4.9 Sovradosaggio In caso di sovradosaggio accidentale, la possibilità di complicanze trombotiche o di CID è aumentata nei pazienti a rischio di queste complicanze. Deve essere pertanto attuata una sorveglianza per individuare i primi segni di trombosi e di complicanze da coagulopatia da consumo. 5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Fattore IX della Coagulazione del sangue; antiemorragici; codice ATC: B02BD04 BeneFIX contiene il Fattore IX della coagulazione, ricombinante (nonacog alfa). Il Fattore IX della coagulazione, ricombinante, è una glicoproteina a singola catena con un peso molecolare di circa Dalton, che fa parte della famiglia delle proteasi della serina dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti. Il Fattore IX della coagulazione, ricombinante, è una proteina con attività terapeutica, ottenuta da DNA ricombinante che presenta caratteristiche strutturali e funzionali paragonabili al fattore IX endogeno. Il Fattore IX è attivato, nella via estrinseca della cascata della coagulazione, dal complesso fattore VII/fattore tissutale e dal fattore XIa nella via intrinseca. Il fattore IX attivato, unitamente al fattore VIII attivato, attiva il fattore X. Questo, poi, provoca la conversione della protrombina in trombina. La trombina converte infine il fibrinogeno in fibrina e si può formare il coagulo. L attività del fattore IX è 20

18 assente o fortemente ridotta in pazienti con emofilia B e può essere necessaria una terapia sostitutiva. 21

19 Test di Laboratorio E stata osservata una correzione temporanea del tempo di tromboplastina parziale (TTP). Non sono stati osservati effetti sul tempo di protrombina normale. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Dopo singole dosi ev di 50 UI/kg di BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, somministrate a 36 pazienti come una infusione di 10 minuti, le attività massime variavano tra 20 e 64 UI/dl (media di 37, UI/dl) e l emivita biologica variava tra 11 e 36 ore (media 19,4 + 5,4 ore). Il recupero in vivo variava tra il 18 ed il 62% (media 35,1 + 10,6%). Il recupero in vivo osservato con BeneFIX è inferiore, con significatività statistica (28% più basso), al recupero ottenuto usando un prodotto altamente purificato di fattore IX plasmatico. La somministrazione di una Unità Internazionale di BeneFIX per chilogrammo di peso corporeo ha mostrato un incremento medio del livello di fattore IX circolante pari a 0,8 UI/dl (da 0,4 a 1,3 UI/dl). 5.3 Dati preclinici di sicurezza Negli studi preclinici il BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, venne impiegato per ripristinare l emostasi efficacamente ed in modo sicuro. Tutti gli effetti farmacologici di BeneFIX osservati negli studi preliminari sono in accordo con la sicura somministrazione del prodotto a pazienti. BeneFIX è risultato non avere proprietà genotossiche. Non sono stati eseguiti studi sulla carcinogenesi, sui danni alla fertilità o sullo sviluppo fetale. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Saccarosio Ph.Eur. Glicina Ph.Eur. L-Istidina Ph.Eur. Polisorbato 80 Ph.Eur. 6.2 Incompatibilità Nessuna conosciuta 6.3 Periodo di validità - prodotto nella confezione di vendita: quando conservato ad una temperatura refrigerata tra 2 e 8 C, BeneFIX Fattore IX della coagulazione, ricombinante, è stabile per 2 anni. - La soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente e cioè entro 3 ore. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Non usare BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante, dopo la data di scadenza indicata in etichetta. Il congelamento deve essere evitato per prevenire danni al flacone del diluente. BeneFIX deve essere continuamente conservato dai grossisti/farmacisti in frigorifero ad una temperatura di 2-8 C. Anche il paziente deve conservare continuativamente il prodotto in 22

20 frigorifero alla temperatura di 2-8 C. Per uso ambulatoriale, il prodotto può essere rimosso da questo tipo di conservazione per un periodo singolo di 1 mese al massimo ad una temperatura ambiente (fino a 25 C). Al termine di questo periodo il prodotto non deve essere rimesso in frigorifero. 6.5 Natura e contenuto della confezione Il sistema contenitore-tappo per la confezione da 500 UI di BeneFIX consiste di un flacone di vetro Tipo I USP da 10 ml, un tappo di gomma con diametro esterno di 20 mm ed una linguetta flip-off di 20 mm di diametro. Ogni flacone di BeneFIX è fornito con un flacone di Acqua sterile per Preparazioni Iniettabili (Ph.Eur.) e con gli accessori necessari per la ricostituzione e la somministrazione (vedere Foglio Illustrativo per l Utilizzatore). 6.6 Istruzioni per limpiego e la manipolazione, e per l eliminazione del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale medicinale (se necessario) Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata in etichetta. Dettagliate istruzioni per la preparazione e la somministrazione sono contenute nel Foglio Illustrativo per l Utilizzatore fornito con BeneFIX, Fattore IX della coagulazione, ricombinante. Ricostituire il BeneFIX, polvere per iniezioni, liofilizzato, con il diluente fornito (Acqua sterile per Preparazioni Iniettabili Ph.Eur.) usando l ago sterile di trasferimento a doppia punta. Ruotare dolcemente il flacone fino a che tutta la polvere sia sciolta. Dopo ricostituzione, la soluzione deve essere aspirata attraverso lo spike con filtro (fornito) in una siringa sterile monouso. La soluzione deve essere scartata se si osservano particelle visibili o colorazione anomala. Dopo ricostituzione, il farmaco deve essere usato entro 3 ore. Tutta la soluzione non utilizzata, i flaconi vuoti e gli aghi e le siringhe utilizzati devono essere eliminati appropriatamente. Conservare adeguatamente tutti i farmaci. Tenere fuori della portata dei bambini. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de la Michodière Parigi Francia 8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELLA AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 23

21 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE BeneFIX 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA BeneFIX, Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante, è preparato in forma di polvere liofila contenente nominalmente 1000 UI per flacone. Il prodotto ricostituito con 10 ml di acqua per iniezioni contiene circa 100 UI/ml. La potenza (UI) è determinata usando un one-stage clotting assay in vitro verso lo standard Internazionale dell Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). L attività specifica del BeneFIX, Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante, non è inferiore a 200 UI/mg di proteina. BeneFIX contiene il Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante, (INN = nonacog alfa). Il Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante, è una proteina purificata costituita da 415 aminoacidi in una singola catena. Essa consiste di una sequenza aminoacidica che è identica alla forma allelica Ala 148 del Fattore IX plasmatico e le modificazioni post-traduzionali della molecola ricombinante appaiono essere pressochè identiche a quelle della molecola plasmatica. Il Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante, è una glicoproteina secreta da cellule di mammifero, geneticamente modificate, derivate da una linea cellulare di ovaio di criceto Cinese (CHO). 3. FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione iniettabile. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche BeneFIX, Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante, è indicato per il controllo e la prevenzione degli episodi emorragici e per la profilassi routinaria e chirugica in pazienti affetti da emofilia B (deficienza congenita del fattore IX o malattia di Christmas) precedentemente trattati. Il trattamento con BeneFIX può essere effettuato in presenza di un inibitore del fattore IX (anticorpo neutralizzante) inferiore alle 5 Unità Bethesda, se il paziente continua a rispondere clinicamente con un aumento del fattore IX circolante. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia Il dosaggio e la durata del trattamento dipendono dalla gravità della deficienza di fattore IX, dalla localizzazione e dalla estensione dell emorragia e dalle condizioni cliniche, dall età e recupero di fattore IX del paziente. Le dosi somministrate devono essere adattate alla risposta clinica del paziente e, quando clinicamente indicato, ai livelli del recupero dell attività del fattore IX. La stima della dose richiesta di BeneFIX, Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante, può essere basata sulla considerazione empirica che da una unità di attività di fattore IX per kg di peso corporeo ci si attende un incremento del livello di fattore IX circolante, in media, di 0,8 UI/dl. Il metodo per stimare la dose è illustrato nell esempio seguente: 24

22 numero di UI di peso corporeo aumento (%) di fattore IX 1,2 UI/kg fattore IX richieste = (in kg) X desiderato X Per assicurarsi che sia stato raggiunto il livello di attività del fattore IX desiderato, è consigliabile un attento monitoraggio mediante il titolo dell attività del fattore IX, in particolare per gli interventi chirurgici. 25

23 La seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia: Tipo di emorragia Attività di fattore IX circolante di richiesta (%) Frequenza delle dosi (h) Durata della terapia (g) Minore Emartro non complicato muscolo o tessuto molle superficiali Moderato Intramuscolo o tessuto molle con dissezione, membrane mucose, estrazioni dentali o ematuria Maggiore Trattare fino a cessazione della emorragia ed inizio della guarigione: circa da 2 a 7 giorni Faringe, retrofaringe retroperitoneo, SNC, chirurgia Fonte: Roberts H, Eberst ME. Current management of hemophilia B. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7(6): La quantità di BeneFIX da infondere così come la frequenza delle infusioni varieranno per ogni paziente ed a seconda della situazione clinica. Per la profilassi delle emorragie, BeneFIX può essere somministrato a dosi approssimate di UI/kg ad intervalli regolari (2-3 volte per settimana). Anche in assenza di inibitore del fattore IX, nel corso di studi clinici sull efficacia i dosaggi sono stati aumentati in alcuni pazienti. Pertanto deve essere eseguito un attento monitoraggio dell attività plasmatica del fattore IX per aggiustare il dosaggio a livelli appropriati. I pazienti in trattamento con BeneFIX devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore IX. Se non si ottengono i livelli attesi di attività del fattore IX o se l emorragia non è controllata con una dose adeguata devono essere eseguiti test biologici al fine di determinare se sia presente un inibitore del fattore IX. Pazienti con inibitore Il trattamento con fattore IX continua ad essere efficace in pazienti che hanno sviluppato inibitori del fattore IX (anticorpi neutralizzanti) inferiori a 5 Unità Bethesda (B.U.). Devono essere accertati i livelli di fattore IX ed il titolo di inibitore per assicurare una adeguata terapia sostitutiva. Il controllo degli episodi emorragici in pazienti con elevato titolo di inibitori, tipicamente oltre le 5 B.U., può richiedere una massiccia terapia infusionale di fattore IX che, però, potrebbe non essere praticabile a causa della dose molto elevata necessaria per mantenere 26

24 adeguati livelli di fattore IX. Se l emostati non può essere raggiunta con fattore IX in presenza di elevato titolo di inibitori, deve essere preso in considerazione l utilizzo di concentrato di complesso di protrombina (attivato) (CCP) o di preparazioni di Fattore VII attivato. Queste terapie devono essere effettuate sotto il controllo di medici esperti nella cura di pazienti con emofilia B Metodo di somministrazione Il trattamento con BeneFIX, Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante, deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico specializzato nel trattamento dell emofilia B BeneFIX viene somministrato per infusione ev dopo ricostituzione della polvere liofilizzata per iniezioni con Acqua Sterile per Preparazioni Iniettabili, Ph.Eur. La soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente, cioè entro 3 ore. Poichè non è stato valutato l impiego a mezzo di infusione continua, BeneFIX non deve essere miscelato con soluzioni infusionali o essere somministrato per fleboclisi. BeneFIX deve essere somministrato ad una bassa velocità di infusione. Nella maggior parte dei casi una velocità di infusione fino a 4 ml per minuto è stata ben tollerata. 4.3 Controindicazioni BeneFIX, Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante, può essere controindicato in pazienti con anamnesi di riconosciuta ipersensibilità alle proteine di criceto ed agli altri componenti del prodotto. 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d impiego Anticorpi neutralizzanti l attività (inibitori) sono un evento molto raro in pazienti precedentemente trattati (PTPs) in trattamento con prodotti a base di fattore IX. Poichè nel corso di studi clinici un PTP trattato con BeneFIX ha sviluppato un inibitore clinicamente rilevante a basso titolo e l esperienza sull antigenicità del fattore IX ricombinante è ancora limitata, i pazienti trattati con BeneFIX devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore IX che deve essere titolato in Unità Bethesda impiegando idonei test biologici. Sino ad ora, non sono stati ottenuti risultati dagli studi clinici in corso sul trattamento con BeneFIX di pazienti non trattati in precedenza (PUPs) Come con tutti i farmaci per uso endovenoso a base di proteine, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. I pazienti devono essere informati dei segni premonitori delle reazioni di ipersensibilità quali formicolio, orticaria generalizzata, oppressione al petto, affanno, ipotensione ed anafilassi. E stato riferito che pazienti che hanno sviluppato inibitori del fattore IX possono essere ad aumentato rischio di anafilassi in caso di ulteriore trattamento con il fattore IX. Deve essere raccomandato ai pazienti di cessare l uso del prodotto e di contattare il loro medico se insorgono questi sintomi. Se insorge un qualunque reazione che si pensi correlata alla somministrazione di BeneFIX, diminuire la velocità di infusione o interrompere l infusione a seconda della risposta del paziente. Benchè BeneFIX contenga solo fattore IX, deve essere preso in considerazione il rischio di trombosi e di coagulazione intravasale disseminata (CID). Poichè l impiego di concentrati del complesso di fattore IX è stato storicamente associato con lo sviluppo di complicanze tromboemboliche, l uso di prodotti contenenti fattore IX può essere potenzialmente pericoloso in pazienti con sintomi di fibrinolisi ed in pazienti con coagulazione intravasale disseminata (CID). A causa del potenziale rischio di complicanze tromboemboliche, deve essere esercitato un controllo clinico con idonei test biologici per evidenziare segnali precoci di coagulopatia trombotica e da consumo quando si somministri questo prodotto a pazienti con malattie epatiche, 27

25 a pazienti in periodo post-operatorio, a neonati o a pazienti a rischio di fenomeni trombotici o di CID. In ciascuna di queste situazioni deve essere valutato il beneficio del trattamento con BeneFIX contro il rischio di queste complicanze. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere Non sono stati eseguiti studi formali sulle interazioni fra farmaci con BeneFIX, Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante. 28

26 4.6 Uso durante la gravidanza e l allattamento Non sono stati eseguiti studi sulla riproduzione animale e sull allattamento con BeneFIX, Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante. Non è noto se BeneFIX possa influenzare la capacità riproduttiva o causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza. BeneFIX deve essere somministrato a donne in gravidanza o in allattamento solo quando chiaramente indicato. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine Non vi sono indicazioni che BeneFIX possa compromettere la capacità di guidare o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Come per la somministrazione endovenosa di qualsiasi prodotto a base di proteine, possono osservarsi le seguenti reazioni a seguito della somministrazione: mal di testa, febbre, brividi, rossori, nausea, vomito, letargia, reazioni nel sito di infusione o altre manifestazioni di reazioni allergiche. Nel corso di lavori clinici con BeneFIX, Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante, eseguiti su pazienti precedentemente trattati sono state riportate, come direttamente o possibilmente correlate alla terapia, le seguenti reazioni: nausea, reazioni nel sito di infusione, alterazione del gusto, senso di bruciore alla mascella ed al cranio, rinite allergica, senso di vuoto alla testa, mal di testa, vertigini, oppressione toracica, febbre, flebite/cellulite nel sito di infusione, sonnolenza, tosse secca/starnuti, rossori ed un singolo formicolio. Dodici giorni dopo una dose di BeneFIX a seguito di un episodio emorragico, un paziente ha avuto un infarto renale. La relazione fra infarto e precedente somministrazione di BeneFIX non è certa. Il paziente ha continuato ad essere trattato con BeneFIX. Un inibitore a basso titolo, clinicamente rilevante, è stato rilevato in 1 dei 39 pazienti trattati con BeneFIX che avevano in precedenza ricevuto prodotti derivati da plasma. Questo paziente è stato in grado di continuare la terapia con BeneFIX senza rialzo anamnestico dell inibitore o anafilassi. I pazienti trattati con BeneFIX devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitore. 4.9 Sovradosaggio In caso di sovradosaggio accidentale, la possibilità di complicanze trombotiche o di CID è aumentata nei pazienti a rischio di queste complicanze. Deve essere pertanto attuata una sorveglianza per individuare i primi segni di trombosi e di complicanze da coagulopatia da consumo. 5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Fattore IX della Coagulazione del sangue; antiemorragici; codice ATC: B02BD04 BeneFIX contiene il Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante (nonacog alfa). Il Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante, è una glicoproteina a singola catena con un peso molecolare di circa Dalton, che fa parte della famiglia delle proteasi della serina dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti. Il Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante, è una proteina con attività terapeutica, ottenuta da DNA ricombinante che presenta caratteristiche strutturali e funzionali paragonabili al fattore IX endogeno. Il Fattore IX è attivato, nella via estrinseca della cascata della coagulazione, dal complesso fattore VII/fattore tissutale e dal fattore XIa nella via intrinseca. Il fattore IX attivato, unitamente al fattore VIII attivato, attiva il fattore X. Questo, poi, provoca la conversione della protrombina in trombina. La trombina converte 29

27 infine il fibrinogeno in fibrina e si può formare il coagulo. L attività del fattore IX è assente o fortemente ridotta in pazienti con emofilia B e può essere necessaria una terapia sostitutiva. Test di Laboratorio E stata osservata una correzione temporanea del tempo di tromboplastina parziale (TTP). Non sono stati osservati effetti sul tempo di protrombina normale. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Dopo singole dosi ev di 50 UI/kg di BeneFIX, Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante, somministrate a 36 pazienti come una infusione di 10 minuti, le attività massime variavano tra 20 e 64 UI/dl (media di 37, UI/dl) e l emivita biologica variava tra 11 e 36 ore (media 19,4 + 5,4 ore). Il recupero in vivo variava tra il 18 ed il 62% (media 35,1 + 10,6%). Il recupero in vivo osservato con BeneFIX è inferiore, con significatività statistica (28% più basso), al recupero ottenuto usando un prodotto altamente purificato di fattore IX plasmatico. La somministrazione di una Unità Internazionale di BeneFIX per chilogrammo di peso corporeo ha mostrato un incremento medio del livello di fattore IX circolante pari a 0,8 UI/dl (da 0,4 a 1,3 UI/dl). 5.3 Dati preclinici di sicurezza Negli studi preclinici il BeneFIX, Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante, venne impiegato per ripristinare l emostasi efficacamente ed in modo sicuro. Tutti gli effetti farmacologici di BeneFIX osservati negli studi preliminari sono in accordo con la sicura somministrazione del prodotto a pazienti. BeneFIX è risultato non avere proprietà genotossiche. Non sono stati eseguiti studi sulla carcinogenesi, sui danni alla fertilità o sullo sviluppo fetale. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Saccarosio Ph.Eur. Glicina Ph.Eur. L-Istidina Ph.Eur. Polisorbato 80 Ph.Eur. 6.2 Incompatibilità Nessuna conosciuta 6.3 Periodo di validità - prodotto nella confezione di vendita: quando conservato ad una temperatura refrigerata tra 2 e 8 C, BeneFIX Fattore IX della Coagulazione, Ricombinante, è stabile per 2 anni. - La soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente e cioè entro 3 ore. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione 30