ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE PREZISTA 300 mg compresse rivestite con film. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa rivestita contiene 300 mg di darunavir (come etanolato). Eccipiente: ogni compressa contiene 1,375 mg di giallo tramonto FCF (E110). Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compressa rivestita con film. Compressa arancione di forma ovale, con 300MG inciso da un lato e TMC114 dall altro. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche PREZISTA, somministrato in associazione a una dose di ritonavir da 100 mg è indicato per il trattamento antiretrovirale dell infezione da HIV-1 (virus dell immunodeficienza umana), in combinazione con altri antiretrovirali, in pazienti adulti fortemente pre-trattati che hanno fallito più di un regime terapeutico a base di un inibitore della proteasi (IP). Questa indicazione si basa sulle analisi a 24 settimane della risposta virologica e immunologica, proveniente da due studi clinici controllati di Fase II per la determinazione del range di dosaggio e da dati supplementari derivati da studi clinici non controllati (vedere paragrafo 5.1). La scelta di iniziare un trattamento con PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia di trattamento devono fungere da guida nell impiego di PREZISTA. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell infezione da HIV. PREZISTA deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a 100 mg di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con PREZISTA, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir. Adulti: la dose raccomandata di PREZISTA è di 600 mg due volte al giorno (b.i.d.), assunti unitamente a una dose di ritonavir da 100 mg b.i.d. accompagnati da cibo. Il tipo di alimenti assunti non influisce sull esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). Bambini e adolescenti: l'impiego di PREZISTA non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti, a causa dell assenza di dati di sicurezza, efficacia e farmacocinetica. Anziani: per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Insufficienza epatica: darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. È quindi possibile che una grave insufficienza epatica comporti un incremento dell esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi PREZISTA deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh) e non deve 2

3 essere somministrato a pazienti con insufficienza epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Insufficienza renale: nei pazienti affetti da insufficienza renale, non occorre apportare alcun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). In caso venga dimenticata una dose di PREZISTA e/o ritonavir entro 6 ore dall orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma immediatamente la dose saltata insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva. Questa raccomandazione si basa sull emivita di darunavir in presenza di ritonavir, che è di circa 15 ore; l intervallo tra le dosi raccomandato è quindi di circa 12 ore. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti con grave insufficienza epatica (Classe C di Child-Pugh). Non somministrare rifampicina con PREZISTA, perché la co-somministrazione può provocare notevoli diminuzioni delle concentrazioni di darunavir, con conseguente forte riduzione dell effetto terapeutico di darunavir (vedere paragrafo 4.5). Le preparazioni erboristiche contenenti l Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere impiegate durante l assunzione di PREZISTA, a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di darunavir (vedere paragrafo 4.5). È controindicata la co-somministrazione di PREZISTA e di ritonavir 100 mg con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio antiaritmici (amiodarone, bepridile, chinidina, lidocaina sistemica), antiistaminici (astemizolo, terfenadina), alcaloidi della segale cornuta (quali ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina), pro-cinetici gastrointestinali (cisapride), neurolettici (pimozide, sertindolo), sedativi/ipnotici (triazolam, midazolam somministrato oralmente), inibitori del HMG-CoA riduttasi (simvastatina e lovastatina) (vedere paragrafo 4.5). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego È necessario informare i pazienti che la presente terapia antiretrovirale non cura l infezione da HIV e non è stato dimostrato che riesca a impedirne la trasmissione ad altri attraverso il contatto di origine ematica o sessuale. Occorre pertanto continuare ad adottare le opportune precauzioni. PREZISTA deve essere impiegato esclusivamente in co-somministrazione con 100 mg di ritonavir, come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2). L aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir e non è quindi raccomandato. Pazienti anziani: dal momento che le informazioni disponibili sull impiego di PREZISTA nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di PREZISTA nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Darunavir si lega prevalentemente alla α1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è dipendente dalla concentrazione e indicativo della saturazione del recettore. Pertanto, non si può escludere lo spiazzamento di altri farmaci fortemente legati alla α1-glicoproteina acida. 3

4 Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. PREZISTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi. Nel corso del programma di sviluppo clinico, sono stati segnalati gravi rash cutanei, compresi eritema multiforme e sindrome di Stevens-Johnson. Il trattamento con PREZISTA deve essere interrotto in caso d insorgenza di grave rash cutaneo. Pazienti con condizioni cliniche concomitanti Malattie epatiche Il profilo di sicurezza ed efficacia di PREZISTA non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. PREZISTA è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave insufficienza epatica. PREZISTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). I pazienti affetti da epatite B o C cronica e trattati con un associazione terapeutica antiretrovirale, sono esposti a un maggiore rischio di manifestare a livello epatico eventi avversi gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l epatite B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto di questi medicinali. I pazienti con disfunzione epatica preesistente, compresa l epatite cronica, evidenziano un aumento della frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nel corso dell associazione terapeutica con farmaci antiretrovirali ed è quindi necessario che vengano monitorati in base alla pratica clinica. Nel caso in cui tali pazienti mostrino evidenze cliniche di un peggioramento della patologia epatica, è necessario prendere in considerazione l interruzione o la sospensione del trattamento. Malattie renali Nei pazienti con insufficienza renale non sono richiesti particolari aggiustamenti di dose o precauzioni speciali. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti di dose o precauzioni speciali (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli IP. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli IP è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici. Diabete mellito/iperglicemia Casi di diabete mellito di nuova insorgenza, iperglicemia o esacerbazione di diabete mellito preesistente sono stati segnalati nei pazienti in terapia con antiretrovirali, compresi gli IP. In alcuni di questi pazienti, l iperglicemia era grave e in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni cliniche confondenti che in alcuni casi hanno richiesto una terapia con agenti farmacologici che sono stati associati allo sviluppo di diabete mellito o di iperglicemia. Ridistribuzione della massa grassa e disturbi metabolici La terapia antiretrovirale combinata è stata associata ad una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono al momento sconosciute. La conoscenza in merito al meccanismo d azione è incompleta. È stata ipotizzata una correlazione fra lipomatosi viscerale e gli IP e tra lipoatrofia e gli NRTI. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l età avanzata e di fattori correlati ai farmaci, come la maggiore durata del trattamento antiretrovirale e i disturbi metabolici associati. L esame clinico deve comprendere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. È necessario prendere in considerazione il livello dei lipidi sierici e della glicemia. I disordini del metabolismo lipidico devono essere gestiti in modo clinicamente appropriato (vedere paragrafo 4.8). Osteonecrosi 4

5 Sebbene l eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con un medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni. Sindrome da ricostituzione immunitaria Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell istituzione della terapia antiretrovirale combinata (CART - combination antiretroviral therapy), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati PREZISTA e ritonavir 100 mg, è stata osservata la riattivazione dell herpes simplex e dell herpes zoster. Interazioni con prodotti medicinali Parecchi degli studi di interazione sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alla dose raccomandata. Perciò gli effetti sui farmaci co-somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5. Le compresse di PREZISTA contengono giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Darunavir e ritonavir sono entrambi inibitori della isoforma CYP3A4. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri prodotti medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A4 può determinare un aumento dell esposizione sistemica di tali prodotti che potrebbe aumentare o prolungare l effetto terapeutico e le reazioni avverse. PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir, non deve essere combinato con altri prodotti medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A4 per la clearance e per i quali l aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica). Tali medicinali includono amiodarone, bepridile, chinidina, lidocaina sistemica, astemizolo, terfenadina, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, sertindolo, simvastatina, lovastatina, alcaloidi della segale cornuta (per esempio ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (vedere paragrafo 4.3). L effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in combinazione con 100 mg di ritonavir b.i.d. (vedere paragrafi 4.4. e 5.2). Parecchi degli studi di interazione (vedere tabella di seguito) sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alla dose raccomandata. Perciò gli effetti sui farmaci co-somministrati possono risultare sottostimati e quindi può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Medicinali che modificano l esposizione a darunavir/ritonavir Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i prodotti medicinali che inducono l attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, rifabutina, Erba di San Giovanni, lopinavir). 5

6 La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri farmaci che inibiscono l attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, azoli sistemici come chetoconazolo e clotrimazolo). Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante. Tabella delle Interazioni Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli inibitori della proteasi, gli agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e gli altri prodotti medicinali non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (aumento è indicato con il simbolo, diminuzione con il simbolo, nessuna modifica con il simbolo, due volte al giorno come b.i.d. e una volta al giorno come q.d. ). Interazioni Darunavir/ritonavir con Inibitori della Proteasi L efficacia e la sicurezza dell impiego di PREZISTA con 100 mg di ritonavir ed altri Inibitori della Proteasi (ad es. (fos)amprenavir, nelfinavir e tipranavir), non sono state ancora stabilite nei pazienti affetti da HIV. Generalmente, la terapia duplice con Inibitori della Proteasi non è raccomandata. Prodotto medicinale cosomministrato Dose di Prodotto medicinale cosomministrato (mg) Dose di darunavir/ritonavir (mg) Prodotto medicinale considerato AUC Lopinavir/ritonavir 400/100 b.i.d. 300/100 b.i.d. Lopinavir 37% 72% Darunavir 53% 65% Non è raccomandato combinare PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir con lopinavir/ritonavir. Saquinavir 1000 b.i.d. 400/100 b.i.d. Darunavir 26% 42% Lo studio con saquinavir potenziato non ha mostrato alcun effetto significativo di darunavir su saquinavir. Non è raccomandato combinare PREZISTA cosomministrato con 100 mg di ritonavir con saquinavir. Indinavir 800 b.i.d. 400/100 b.i.d. Indinavir 23% 125% Darunavir 24% 44% Quando usato in combinazione con PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento di dose di indinavir da 800 mg b.i.d. a 600 mg b.i.d.. Atazanavir 300 q.d. 400/100 b.i.d. Atazanavir Darunavir Darunavir/ritonavir non modifica in modo significativo l esposizione ad atazanavir, tuttavia il CI al 90% per C min era %. Atazanavir può essere utilizzato con PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir. Interazioni Darunavir/ritonavir con altri Agenti Antiretrovirali oltre agli Inibitori della Proteasi Prodotto Dose di Prodotto Dose di Prodotto AUC C min medicinale cosomministrato medicinale cosomministrato (mg) darunavir/ritonavir (mg) medicinale considerato Efavirenz 600 q.d. 300/100 b.i.d. Efavirenz 21% 17% Darunavir 13% 31% Efavirenz diminuisce la concentrazione plasmatica di darunavir come risultato della induzione del CYP3A4. Darunavir/ritonavir aumenta la concentrazione plasmatica di efavirenz come risultato dell inibizione del CYP3A4. Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir è dato in combinazione con efavirenz. Nevirapina 200 b.i.d. 400/100 b.i.d. Nevirapina 27% 47% C min 6

7 Darunavir Darunavir/ritonavir aumenta la concentrazione plasmatica di nevirapina come risultato dell inibizione del CYP3A4. Poiché la differenza non è considerata clinicamente rilevante, la combinazione di PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir e nevirapina può essere utilizzata senza aggiustamenti di dose. Tenofovir 300 q.d. 300/100 b.i.d. Tenofovir 22% 37% Darunavir L effetto di Ritonavir sul trasporto MDR-1 nei tubuli renali è stato proposto come possibile meccanismo responsabile delle aumentate concentrazioni plasmatiche di tenofovir. Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir è dato in combinazione con tenofovir, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. Zidovudina Didanosina Zalcitabina Emtricitabina Stavudina Lamivudina Abacavir Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, zalcitabina, emtricitabina, stavudina, lamivudina che sono principalmente escrete per via renale, e didanosina e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir. Interazioni Darunavir/ritonavir con Prodotti Medicinali non antiretrovirali cosomministrati Prodotto Dose di Prodotto Dose di Prodotto AUC C min medicinale cosomministrato medicinale cosomministrato (mg) darunavir/ritonavir (mg) medicinale considerato Antiaritmici Digossina 0,4 mg dose singola 600/100 b.i.d. Digossina 60% ND Darunavir/ritonavir aumenta la concentrazione plasmatica della digossina. Una possibile spiegazione può essere l inibizione del Pgp. Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto. Antibiotici Claritromicina 500 b.i.d. 400/100 b.i.d. Claritromicina 57% 174% Darunavir Darunavir/ritonavir aumenta la concentrazione plasmatica della claritromicina come risultato dell inibizione del CYP3A4 e la possibile inibizione del Pgp. Le concentrazioni del metabolita 14-OH-claritromicina non sono risultate rintracciabili. È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Nei pazienti affetti da insufficienza renale deve essere valutata la riduzione della dose di claritromicina. Anticoagulanti Warfarina Anticonvulsivi Le concentrazioni di warfarina possono essere modificate quando cosomministrata con darunavir con ritonavir. L indice di normalizzazione internazionale (INR) dovrebbe essere monitorato quando warfarina è combinata con PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir. 7

8 Fenobarbitale Fenitoina Carbamazepina Antifungini Voriconazolo Fenobarbitale, fenitoina e carbamazepina sono induttori del complesso enzimatico CYP450. PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir non deve essere utilizzato con queste specialità medicinali, poiché la cosomministrazione potrebbe causare un significativo decremento della concentrazione plasmatica di darunavir. L uso combinato di voriconazolo con darunavir co-somministrato con 100 mg di ritonavir non è stato studiato. Voriconazolo è metabolizzato dagli isoenzimi citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Ritonavir, che può indurre alcuni di questi isoenzimi, può ridurre la concentrazione plasmatica di voriconazolo. Voriconazolo non deve essere co-somministrato con PREZISTA con 100 mg di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l uso di voriconazolo. Ketoconazolo 200 b.i.d. 400/100 b.i.d. Ketoconazolo 212% 868% Darunavir 42% 73% Ketoconazolo è un potente inibitore ed anche substrato del CYP3A4. È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una co-somministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg. Itraconazolo Itraconazolo, come ketoconazolo, è un potente inibitore ed anche substrato del CYP3A4. L uso sistemico concomitante di itraconazolo e darunavir cosomministrato con 100 mg di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir. Contemporaneamente, la concentrazione plasmatica di itraconazolo può essere aumentata da darunavir co-somministrato con 100 mg di ritonavir. È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una co-somministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg. Clotrimazolo L uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir co-somministrato con 100 mg di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir. La conferma è stata ottenuta con un modello di farmacocinetica di popolazione. L incremento del valore della AUC 24h mediana di darunavir per i pazienti che assumono clotrimazolo rispetto alla mediana totale era 33%. Quando è richiesta la co-soministrazione di clotrimazolo, è necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Bloccanti del canale del calcio Felodipina Nifedipina Nicardipina Darunavir e ritonavir inibiscono il CYP3A4 e il risultato che ci si può aspettare è un aumento della concentrazione plasmatica dei bloccanti del canale del calcio, che sono substrato del CYP3A4. Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a PREZISTA con 100 mg di ritonavir. Inibitori della HMG Co-A Riduttasi Lovastatina Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina che sono altamente dipendenti dal Simvastatina metabolismo del CYP3A4, abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir co-somministrato con 100 mg di ritonavir. Questo può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Quindi è controindicato l uso concomitante di PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina 10 q.d. 300/100 b.i.d. Atorvastatina volte volte Darunavir ND ND 8

9 I risultati di questo studio di interazione mostrano che atorvastatina (10 mg q.d.) in combinazione con darunavir/ritonavir (300/100 mg b.i.d.) determina una esposizione ad atorvastatina che è solo del 15% inferiore a quella ottenuta con atorvastatina da sola (40 mg q.d.). Quando sia necessario somministrare atorvastatina e PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg q.d.. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica. Pravastatina 40 mg dose singola 600/100 b.i.d. Pravastatina 0-5 ND volte Nella maggioranza dei soggetti, darunavir/ritonavir non aumenta l esposizione ad una dose singola di pravastatina, ma in un sottogruppo limitato di soggetti aumenta fino a 5 volte. Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possible di pravastatina e titolare poi la dose fino all effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. Contraccettivi ormonali Etinilestradiolo 35 μg/1 mg q.d. 600/100 b.i.d. Etinilestradiolo 44% 62% Noretindrone Noretindrone 14% 30% Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a PREZISTA con 100 mg di ritonavir. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni. Immunosoppressori Ciclosporina L esposizione a ciclosporina, tacrolimo o sirolimo è aumentata quando cosomministrati con PREZISTA con 100 mg di ritonavir. È necessario il Tacrolimo Sirolimo monitoraggio della concentrazione terapeutica quando vengono cosomministrati agenti immunosoppressori. Antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica Ranitidina 150 b.i.d. 400/100 b.i.d. Darunavir Sulla base di questi risultati, PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H 2 senza aggiustamenti di dose. Omeprazolo 20 q.d. 400/100 b.i.d. Darunavir Sulla base di questi risultati, PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti di dose. Oppiodi Metadone Inibitori della PDE-5 Quando si somministra metadone con PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir, i pazienti devono essere controllati perchè potrebbe manifestarsi una sindrome da astinenza da oppiacei, dal momento che ritonavir è noto indurre il metabolismo del metadone portando ad una diminuzione della concentrazione plasmatica. Potrebbe essere richiesto un aumento del dosaggio di metadone sulla base della risposta clinica. 9

10 Sildenafil Vardenafil Tadalafil Rifamicine Rifabutina In uno studio di interazione è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con darunavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d.). L uso concomitante di inibitori della PDE-5 con PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir deve essere fatto con cautela. Se l uso concomitante di PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore. La Rifabutina è un induttore ed un substrato degli enzimi del CYP450. L uso concomitante di rifabutina e darunavir con ritonavir aumenta l esposizione alla rifabutina e diminuisce l esposizione a darunavir; la co-somministrazione di una dose standard di rifabutina non è raccomandata perché potrebbe portare ad intolleranza alla rifabutina. Tuttavia, se necessario si raccomanda di somministrare rifabutina al dosaggio di 150 mg a giorni alterni quando combinata con PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir. Si raccomanda di tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali per il trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. Rifampicina Rifampicina è un potente induttore del metabolismo del CYP450. PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir non deve essere usato in combinazione con rifampicina, poiché la co-somministrazione può causare significativa diminuzione della concentrazione plasmatica di darunavir (vedere paragrafo 4.3). Inibitori selettivi del Reuptake della serotonina (SSRIs) Paroxetina 20 q.d. 400/100 b.i.d. Paroxetina 39% 37% Darunavir Sertralina 50 q.d. 400/100 b.i.d. Sertralina 49% 49% Darunavir Se gli SSRIs devono essere co-somministrati con PREZISTA e ritonavir, si raccomanda di titolare la dose di SSRI basandosi sulla risposta clinica all attività antidepressiva. Inoltre, i pazienti in dose stabile di sertralina o paroxetina che inizino il trattamento con PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir devono essere monitorati per la risposta antidepressiva. Steroidi 10

11 Fluticasone propionato Desametasone Altri Erba di San Giovanni In uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule b.i.d è stato cosomministrato con 50 µg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone propionato è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o intranasale; questo potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso il sistema citocromo P450 3A ad es. budesonide. Conseguentemente, la somministrazione concomitante di PREZISTA, co-somministrato con 100 mg di ritonavir e questi glucocorticoidi, non è raccomandata a meno che il beneficio potenziale sia maggiore del rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi. Si raccomanda di considerare una riduzione di dose dei glucocorticoidi insieme ad un monitoraggio degli effetti locali e sistemici o un cambio ad un glucocorticoide, che non sia substrato del CYP3A4 (ad es. beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi potrebbe essere necessario ridurre progressivamente la dose in un lungo arco di tempo. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. Desametasone per via sistemica induce il sistema CYP3A4 e potrebbe conseguentemente ridurre l esposizione a darunavir. Tale combinazione pertanto, deve essere utilizzata con cautela. PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) perché la co-somministrazione può causare significative diminuzioni della concentrazione plasmatica di darunavir e anche ritonavir. Ciò è dovuto all induzione degli enzimi metabolici da parte dell Erba di San Giovanni. Se un paziente sta già assumendo l Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest ultima e se possibile dosare la carica virale. L esposizione a darunavir ed anche a ritonavir, possono aumentare sospendendo l Erba di San Giovanni. L effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3). 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir 100 mg deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio. Allattamento Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno i neonati in nessuna circostanza, al fine di evitare la trasmissione dell HIV. Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. È necessario informare le madri di non allattare al seno se stanno assumendo PREZISTA. Fertilità 11

12 Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sugli effetti esercitati da PREZISTA in associazione a ritonavir sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di vertigini in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di PREZISTA in cosomministrazione con ritonavir 100 mg ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). 4.8 Effetti indesiderati I dati di sicurezza sono basati su studi in cui sono state usate la formulazione sperimentale e la formulazione commerciale di darunavir. La biodisponibilità di darunavir era circa il 20% più elevata con la formulazione commerciale rispetto alla formulazione sperimentale. La sicurezza di darunavir è stata verificata in un numero limitato di pazienti in trattamento con farmaci che potenzialmente possono causare interazioni durante gli studi clinici. La sicurezza di darunavir non è stata verificata in pazienti in trattamento con NNRTI. Quindi, i dati ottenuti potrebbero non essere completamente applicabili all uso più generalizzato di darunavir. I dati sul profilo di sicurezza di PREZISTA 600 mg associato a ritonavir 100 mg assunto due volte al dì, sono derivati da 2 studi clinici di Fase IIb in corso, completati dai dati provenienti da 2 studi clinici in aperto nei quali 458 pazienti in totale hanno iniziato la terapia con la dose raccomandata (pazienti de novo). Il quaranta percento di questi pazienti ha evidenziato almeno una reazione avversa correlata al farmaco. Nei pazienti de novo, le reazioni avverse segnalate con maggior frequenza ( 2%), che erano almeno di grado 2 per quanto riguarda la gravità e ritenute possibilmente correlate a PREZISTA in cosomministrazione con ritonavir 100 mg, sono state diarrea (2,6%), vomito (2,2%) e ipertrigliceridemia (2,0%). La maggior parte delle reazioni avverse segnalate durante il trattamento con la dose di PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir 100 mg due volte al dì, è stata di grado da 1 a 2 di gravità. Le reazioni avverse di ogni grado più comunemente riportate sono state nausea (7.2%), diarrea (6.6%), e cefalea (3.3%). Tutte le altre reazioni avverse sono stati riportate in meno del 3% dei pazienti. L uno percento dei pazienti ha sospeso il trattamento a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi ed organi (SOC) e per frequenza. All interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. La frequenza è definita come comune ( 1/100, a <1/10) e non comune ( 1/1000 a <1/100). Le reazioni avverse riferite nei pazienti de novo (grado 1-4) sono di seguito riassunte. La frequenza è stata calcolata usando le reazioni avverse che sono state riportate dagli sperimentatori come imputabili a PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir 100 mg (almeno una relazione causale possibile). Classificazione sistemica organica Reazione avversa Frequenza Esami diagnostici Aumento di alanina amminotransferasi, non comune aumento della creatinina ematica, aumento dell amilasi ematica, aumento di aspartato amminotransferasi, aumento di gammaglutamil-transferasi, aumento di lipasi, aumento di glicemia, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento dell urea ematica Patologie cardiache Infarto del miocardio, anomalie elettrocardiografiche, tachicardia, dilatazione atriale non comune 12

13 Patologie del sistema emolinfopoietico Patologie del sistema nervoso Neutropenia, trombocitopenia Cefalea, vertigini non comune comune Neuropatia periferica, parestesia, ipoestesia, non comune disturbi della memoria, sonnolenza, attacchi ischemici transitori, disturbi dell attenzione, coordinazione anomala, sincope Patologie dell occhio Cheratocongiuntivite secca non comune Patologie dell orecchio e del Vertigini non comune labirinto Patologie respiratorie, toraciche e Dispnea, tosse, singhiozzo non comune mediastiniche Patologie gastrointestinali Patologie renali e urinarie Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Vomito diarrea, nausea, dolore addominale, stipsi, flatulenza, distensione addominale, dispepsia Secchezza delle fauci, ipersecrezione salivare, ulcere della lingua Insufficienza renale acuta, poliuria, insufficienza renale, nefrolitiasi, disuria, nicturia, proteinuria Lipoatrofia, eritema multiforme* dermatite medicamentosa, infiammazione cutanea, sudorazione notturna, iperidrosi, alopecia, esantema maculopapulare, dermatite allergica, eczema, eruzione cutanea tossica, secchezza della pelle, prurito, edema facciale, orticaria Artralgia, dolori alle estremità, mialgia, osteopenia, osteoporosi, crampi muscolari comune non comune non comune non comune non comune Patologie endocrine Ipotiroidismo non comune Disturbi del metabolismo e della Ipertrigliceridemia, anoressia comune nutrizione Diabete mellito, ipercolesterolemia, polidipsia, iperlipidemia, ridistribuzione del grasso, diminuzione dell appetito, aumento di peso, iponatriemia, obesità non comune Infezioni ed infestazioni Follicolite non comune Patologie vascolari Ipertensione, vampate non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, affaticamento Piressia, ipertermia, edema periferico, rigor comune non comune Patologie dell apparato riproduttivo e della mammella Disturbi psichiatrici *Riportato con un dosaggio diverso Ginecomastia, disfunzione erettile Insonnia Ansia, stato confusionale, disorientamento, irritabilità, alterazioni dell umore, incubi non comune comune non comune Alterazioni dei risultati di laboratorio Le alterazioni cliniche di laboratorio che emergono dal trattamento (Grado 3 o 4), riscontrate nei pazienti de novo e segnalate in una percentuale di pazienti pari o superiore al 2%, sono state un 13

14 aumento di trigliceridi (8,6%), amilasi pancreatica (6,6%), colesterolo totale (4,9%), gammaglutamiltranspeptidasi (GGT) (3,8%), tempo di tromboplastina parziale (PTT) (3,6%), lipasi pancreatica (3,5%), alanina ammino-transferasi (ALT) (2,4%), aspartato ammino-transferasi (AST) (2,2%) e una diminuzione di conta leucocitaria (6,4%), neutrofili (4,7%), conta assoluta e totale dei neutrofili (4,2%), linfociti (3,8%). Tutte le altre anomalie dei parametri di laboratorio sono state osservate in meno del 2% dei pazienti. Casi gravi di rash cutaneo, compresa la Sindrome di Stevens-Johnson (rara) sono stati riportati negli studi clinici condotti con PREZISTA in associazione a ritonavir 100 mg. La terapia antiretrovirale combinata è stata associata a una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, compresi perdita di grasso periferico e facciale sottocutaneo, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia mammaria e accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4). La terapia antiretrovirale combinata è stata anche associata ad anomalie metaboliche, quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all insulina, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4). Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI. Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4) Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell inizio della terapia antiretrovirale combinata, è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4). Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell epatite B e/o dell epatite C Fra i 458 pazienti trattati con PREZISTA in associazione a ritonavir 600/100 mg b.i.d., 59 pazienti erano coinfetti con epatite B o C croniche. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.). 4.9 Sovradosaggio I casi di sovradosaggio acuto nell uomo con l impiego di PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir 100 mg sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero effetti avversi sintomatici. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da PREZISTA. Il trattamento del sovradosaggio da PREZISTA consiste nell attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l osservazione della condizione clinica del paziente. Se indicato, è necessario eliminare il principio attivo non assorbito mediante emesi o lavanda gastrica. Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone vegetale attivo per favorire l eliminazione del principio attivo non assorbito. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l eliminazione significativa del principio attivo. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche 14

15 Categoria farmacoterapeutica: antivirale per uso sistemico, codice ATC: J05AE10. Meccanismo d azione Darunavir è un inibitore della proteasi dell HIV-1 (K D of 4.5 x M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle mature virali infette. Attività antivirale in vitro Darunavir evidenzia un attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari delle cellule T con infezione acuta, nelle cellule del sangue mononucleate umane periferiche e nei monoliti/macrofagi umani con valori medi di EC 50 che variano da 1,2 a 8,5 nm (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC 50 che variano da < 0,1 a 4,3 nm. Questi valori di EC 50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare pari a 87 µm per > 100 µm. Il valore di EC 50 di darunavir aumenta di un fattore mediano di 5,4 in presenza di siero umano. Darunavir ha evidenziato un attività antivirale sinergica quando è stato studiato in associazione agli inibitori della proteasi, ritonavir, nelfinavir o amprenavir ed un attività antivirale additiva quando è stato studiato in associazione agli inibitori della proteasi indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir, o tipranavir, agli N(t)RTI zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, stavudina, abacavir, emtricitabina o tenofovir, agli NNRTI nevirapina, delavirdina o efavirenz e all inibitore della fusione, enfuvirtide. Fra darunavir e ciascuno di questi antiretrovirali non è stato osservato alcun antagonismo. Resistenza La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è stata protratta nel tempo (fino a 2 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 220 nm. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 6 21 volte), ospitavano da 3 a 6 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. L identificazione dei determinanti del calo di sensibilità a darunavir in quei virus, è in fase di sperimentazione. La selezione in vitro di HIV-1 resistente a darunavir (range: fold change di dei valori di EC 50 ) derivanti dai 9 ceppi HIV-1 che ospitavano mutazioni multiple associate alla resistenza agli IP, hanno rivelato che un minimo di 8 mutazioni selezionate in vitro da darunavir, erano necessarie nella proteasi dell HIV-1 per rendere il virus resistente (fold change [FC] > 10) a darunavir. Negli studi POWER 1, 2 e 3 (vedere sotto-paragrafo Esperienza Clinica) le sostituzioni aminoacidiche che si sono sviluppate durante il trattamento con darunavir co-somministrato con ritonavir (600/100 bid) in più del 20% degli isolati erano la V32I e la I54L. Le sostituzioni aminoacidiche che si sono sviluppate nel 10-20% degli isolati erano la L33F, I47V e L89V. Resistenza crociata Darunavir ha una sensibilità diminuita < 10 volte rispetto al 90% dei 3309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli IP, restano sensibili a darunavir. Esperienza clinica Efficacia di PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir in pazienti naïve Non ci sono dati sull efficacia di darunavir co-somministrato con 100 mg di ritonavir in pazienti affetti da HIV-1 naïve al trattamento. Efficacia di PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir in pazienti pre-trattati L evidenza dell efficacia di PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir 100 mg in pazienti pretrattati si basa sulle seguenti analisi: POWER 1 e POWER 2 sono studi clinici controllati, randomizzati, costituiti da una parte iniziale di individuazione del dosaggio e una seconda parte a lungo termine in cui tutti i pazienti randomizzati a 15

16 PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir 100 mg hanno ricevuto la dose raccomandata di 600/100 mg b.i.d. I pazienti con infezione da HIV-1 che erano eleggibili per questi studi clinici, avevano fallito più di un regime contenente un IP in precedenza. PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir 100 mg più un regime di base ottimizzato (optimised background regimen - OBR) è stato confrontato con un gruppo di controllo in terapia con un regime di IP selezionato dallo sperimentatore più un OBR. L OBR era costituito da almeno 2 NRTI con o senza enfuvirtide (ENF). POWER 3: sono stati ottenuti ulteriori dati sull efficacia di PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir 600/100 mg b.i.d. con un OBR in pazienti simili pre-trattati che hanno preso parte agli studi clinici non randomizzati TMC114-C215 e TMC114-C208. I criteri d inclusione erano gli stessi e le caratteristiche basali erano paragonabili a quelle degli studi clinici POWER 1 e POWER 2. Risultati dell analisi a 24 settimane La tabella di seguito riportata mostra i dati relativi al profilo d efficacia dell analisi a 24 settimane sulla dose raccomandata di 600 mg di PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir 100 mg b.i.d. derivante dagli studi unificati POWER 1 e POWER 2, nonché dell analisi POWER 3 a 24 settimane. Caratteristiche basali HIV-1 RNA plasmatici, valore mediano Conta delle cellule CD4+ valore mediano risultati HIV-1 RNA Log 10 variazione rispetto al basale (log 10 copie/ml) a Conta delle cellule CD4+ variazione rispetto al basale (x 10 6 /l) c HIV RNA 1 log 10 POWER 1 e POWER 2 dati aggregati POWER 3 PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. n= log 10 copie/ml 4.60 log 10 copie/ml 153 x 10 6 cells/l 115 x 10 6 cells/l Controllo n=124 Differenza nel trattamento PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. n=327-1,89-0,48-1,41 (LSM b ) -1,73 (-2,11; -1,68) f (-0,65; -0,31) f (-1,67; -1,14) f (-1,87; -1,58) f (LSM b ) 80 (73; 112) f (0; 35) f (49; 101) f (69; 90) f sotto il basale d (62%; 78%) f (14%; 28%) f (39%; 60%) e, f (61%; 71%) f 92 (70%) 26 (21%) 49% 217 (66%) HIV RNA < 400 copie/ml d 82 (63%) (54%; 71%) f 23 (19%) (12%; 25%) f 44% (33%; 55%) e, f 193 (59%) (54%; 64%) f HIV RNA < 50 copie/ml d 59 (45%) (37%; 54%) f 15 (12%) (7%; 18%) f 33% (23%; 43%) e, f 141 (43%) (38%; 48%) f a b c d e f Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stato attribuito un cambiamento uguale a 0 le differenze di trattamento si basano sull analisi dei minimi quadrati (Least Square Means, LSM) da un modello ANOVA che includeva i fattori di sttratificazione. P-values < Imputato come ultima osservazione portata avanti, (Last Observation Carried Forward) imputato secondo l algoritmo TLOVR (Time to Loss of Virologic Response, tempo al fallimento virologico) intervallo di confidenza circa la differenza osservata nel tasso di risposta; P-values < intervallo di confidenza al 95% Genotipo o fenotipo basali e risultato virologico Negli studi POWER 1, 2 e 3 la presenza al basale dei 3 o più mutazioni V11I, V32I, L33F, I47V, I50V I54L o M, G73S, L76V, I84V or L89V è stata associata a una riduzione della risposta virologica a PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir. La presenza di queste mutazioni individuali è stata associata con una mediana di 10 mutazioni associate alla resistenza ai PI appartenenti alla lista di mutazioni del IAS-USA Risposta a PREZISTA co-somministrato con ritonavir 600/100 mg b.i.d. per genotipo basale*: 16

17 Analisi as treated (AT) dello studio POWER 1, 2, e 3 Numero di mutazioni al basale* Variazione della carica virale (log 10 ) alla settimana 24 Percentuale di soggetti con riduzione 1log 10 alla settimana ,1 78% 213/ ,12 45% 26/58 4-0,46 27% 11/41 Percentuale di soggetti con < 50 copie/ml alla settimana 24 50% 138/274 22% 13/58 10% 4/41 * Numero di mutazioni della lista di mutazioni associate a una risposta ridotta a PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, G73S, L76V, I84V o L89V) Il fenotipo basale di darunavir (alterazione della sensibilità relativa al riferimento) si è dimostrato un fattore predittivo del risultato virologico. Risposta a PREZISTA co-somministrato con ritonavir 600/100 mg b.i.d. per fenotipo basale di darunavir: analisi as treated degli studi clinici POWER 1, 2 e 3. Fenotipo di darunavir basale n=349 Percentuale di soggetti con riduzione 1 log 10 alla Percentuale di soggetti con < 50 copie/ml alla settimana 24 settimana 24 < 10 82% 201/244 53% 129/ % 26% 27/62 > 40 40% 17/43 16/62 14% 6/43 Risultati a lungo termine Dati ulteriori di supporto dell efficacia a lungo termine di PREZISTA co-somministrato con ritonavir alla dose di 600/100 mg b.i.d. in pazienti pre-trattati fino a 48 settimane derivano dall analisi combinata degli studi POWER 1 e POWER 2. Nei pazienti che hanno raggiunto la settimana 48 di osservazione o hanno abbandonato lo studio prematuramente, l analisi a 48 settimane indica che la percentuale di pazienti con almeno 1 log di diminuzione della carica virale diminuisce nel tempo (da 69% a 61%); tuttavia la stessa percentuale di pazienti è risultata con carica virale non rilevabile (< 50 copie/ml di HIV RNA) alla settimana 24 e 48 rispettivamente (45%). Questo medicinale è stato autorizzato con procedura definita come approvazione condizionata. Ciò significa che sono attese ulteriori evidenze su questo medicinale. L Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente le nuove informazioni sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L aumento dell esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell alfa-1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate. Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Ritonavir inibisce il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir. Assorbimento 17

18 Darunavir è rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5-4,0 ore. La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola del solo darunavir da 600 mg è stata di circa il 37% aumentando a quasi l 82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg b.i.d. L effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg b.i.d. (vedere paragrafo 4.4). Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è del 30% inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, PREZISTA compresse deve essere assunto con ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull esposizione a darunavir. Distribuzione Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all alpha-1-glicoproteina acida plasmatica. Dopo la somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (mediana ± DS), salita a 131 ± 49,9 l (mediana ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al dì. Metabolismo Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes - HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14 C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un attività che era almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir contro l HIV del ceppo di riferimento. Eliminazione Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14 C e ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14 C rispettivamente nelle feci e nelle urine. Darunavir invariato ha inciso per circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati rispettivamente nelle feci e nelle urine. L emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir. La clearance del solo darunavir (150 mg) dopo somministrazione per via endovenosa e in presenza di ritonavir a basso dosaggio, è stata rispettivamente del 32,8 l/h e di 5,9 l/h,. Popolazioni particolari di pazienti Pazienti pediatrici Non ci sono dati di farmacocinetica disponibili in bambini e adolescenti. Pazienti anziani L analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età 65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati. Genere L analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante. Insufficienza renale 18

19 I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir 14 C con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata. Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con insufficienza renale, l analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata insufficienza renale (CrCl fra ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Insufficienza epatica Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di PREZISTA/ co-somministrato con ritonavir 600/100 mg due volte al dì, è stato dimostrato che i parametri farmacocinetici allo steady state di darunavir nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=3), erano paragonabili a quelli dei soggetti sani. Non è stato ancora studiato l effetto della insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). 5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani. Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata. Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non è stato individuata alcuna evidenza di tossicità maggiore, né organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all esposizione clinica alla dose raccomandata. In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1000 mg/kg/day e livelli di esposizione al di sotto (AUC 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l uso nell uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la cosomministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l allattamento. Questi effetti possono essere secondari all esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti cui era stato somministrato direttamente il dosaggio nei giorni della loro vita, è stato osservato un aumento della mortalità e, in alcuni animali, l insorgenza di convulsioni. Gli studi sulla carcinogenicità a lungo termine di darunavir nei roditori non sono stati ancora completati. Tuttavia, darunavir è risultato negativo al test di mutazione inversa di Ames in vitro e al saggio di aberrazione cromosomica in vitro nei linfociti umani, entrambi analizzati in assenza e in presenza del sistema di attivazione metabolico. Darunavir non ha indotto alcun danno a livello cromosomico nel test del micronucleo in vivo condotto nei topi fino a livelli di esposizione che erano al massimo analoghi all esposizione terapeutica nell uomo. 19

20 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Crospovidone Magnesio stearato Rivestimento della compressa Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato Macrogol 3350 Titanio biossido (E171) Talco Giallo tramonto FCF (E110) 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) contenente 120 compresse, dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino. Un flacone. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 20

21 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): 21

22 ALLEGATO II A. TITOLARE(DELL AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO C. OBBLIGHI SPECIFICI PER IL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 22

23 A. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen IT Borgo San Michele Latina Italia B. CONDIZIONI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2). CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE Non pertinente. ALTRE CONDIZIONI Sistema di farmacovigilanza Il titolare dell autorizzazione all immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza sia attivo ed in funzione prima della commercializzazione del prodotto e fintanto che che lo stesso sia commercializzato. Piano di Gestione del Rischio Il titolare dell autorizzazione all immissione in commercio si impegna ad effettuare le ulteriori attività di Farmacovigilanza dettagliate nel Piano di Farmacovigilanza. C. OBBLIGHI SPECIFICI PER IL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Il titolare dell autorizzazione all immissione in commercio deve completare entro i tempi stabiliti il seguente programma di studi, i cui risultati saranno presi in considerazione nella valutazione del rapporto rischio/beneficio durante la valutazione della domanda di rinnovo. Area Descrizione Data completamento Aspetti clinici 1 Deve essere presentato il rapporto finale dello studio di interazione TMC114-C163 (Studio di fase I, in aperto, randomizzato, in cross-over, in volontari sani, per valutare l interazione farmacocinetica tra rifabutina e TMC114 co-somministrato con una bassa dose di ritonavir) 31 Ottobre

24 Aspetti clinici 2 Deve essere presentato il rapporto finale dello studio di interazione TMC114-C123 ( Studio di fase I, in aperto, randomizzato, in cross-over in volontari sani per valutare l interazione farmacocinetica tra didanosina e TMC114 co-somministrato con una bassa dose di ritonavir. Aspetti clinici 3 Deve essere presentato il rapporto finale di valutazione a 48 settimane (analisi primaria) dello studio TMC114-C214 (Studio randomizzato, controllato, in aperto di confronto di efficacia, sicurezza e tollerabilità di TMC114/RTV rispetto a LPV/RTV in soggetti affetti da HIV-1, pre-trattati) e deve contenere un analisi dell effetto su darunavir della co-somministrazione di nevirapina ed efavirenz; in aggiunta la valutazione della variabilità intra-individuale. Deve essere presentato il rapporto finale dell analisi a 96 settimane dello studio TMC114-C214 Aspetti clinici 4 Deve essere presentato il rapporto finale dell analisi a 96 settimane dello studio TMC114-C202 (Studio di fase II randomizzato, controllato, parzialmentre in cieco, per valutare la dose-risposta di TMC114/RTV in soggetti affetti da HIV-1 con esperienza di 3 classi di antiretrovirali, seguito da un periodo in aperto alla dose raccomandata di TMC114/RTV). Deve essere presentato il rapporto finale dell analisi a 144 settimane dello studio TMC114-C202. Aspetti clinici 5 Deve essere presentato il rapporto finale dell analisi a 96 settimane dello studio TMC114-C213 (Studio di fase II randomizzato, controllato, parzialmente in cieco, per valutare la dose-risposta di TMC114/RTV in soggetti affetti da HIV-1 con esperienza di 3 classi di antiretrovirali, seguito da un periodo in aperto con la dose raccomandata di TMC114/RTV). Deve essere presentato il rapporto finale dell analisi a 144 settimane dello studio TMC114-C213. Aspetti clinici 6 Deve essere presentato il rapporto finale dell analisi a 96 settimane dello studio TMC114-C215 (Studio in aperto con TMC114/RTV in soggetti affetti da HIV-1 pre-trattati). Deve essere presentato il rapporto finale dell analisi a 144 settimane dello studio TMC114-C215. Aspetti clinici 7 Deve essere presentato il rapporto al tempo di cut-off 2Q 2007 dello studio TMC114-C208 ( Studio in aperto di TMC114/RTV in soggetti affetti da HIV-1 che erano stati randomizzati negli studi TMC114-C201, TMC114-C207 o in alcuni studi di fase I). Aspetti clinici 8 Deve essere presentato il rapporto al tempo di cut-off 2Q 2007 dello studio TMC114-C209 (Studio in aperto di sicurezza di TMC114 in combinazione con una bassa dose di RTV ed altri antiretrovirali, in pazienti affetti da HIV-1, fortemente pre-trattati con limitata o nessuna opzione terapeutica). 30 Aprile Luglio Q Luglio Q Aprile Q Dicembre Q Dicembre Dicembre

25 Aspetti clinici 9 Devono essere presentati i dati del braccio di trattamento con darunavir che non ricevono il farmaco NNRTI in valutazione TMC125 nei due studi seguenti: - rapporto finale dell analisi a 24 settimane (analisi primaria) dello studio TMC125-C206 (Studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo per valutare efficacia, tollerabilità e sicurezza di TMC125 come parte di un regime antiretrovirale contenente TMC114/RTV e un regime di base ottimizzato (OBR) selezionato dallo sperimentatore in soggetti HIV-1 positivi con limitata o nessuna opzione di trattamento) - rapporto finale dell analisi a 24 settimane (analisi primaria) dello studio TMC125-C216 (Studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo per valutare efficacia, tollerabilità e sicurezza di TMC125 come parte di un regime antiretrovirale contenente TMC114/RTV e un regime di base ottimizzato (OBR) selezionato dallo sperimentatore in soggetti affetti da HIV-1 con limitata o nessuna opzione di trattamento). 31 Ottobre

26 ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO 26

27 A. ETICHETTATURA 27

28 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO E SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO IMBALLAGGIO ESTERNO/ETICHETTA DEL FLACONE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE PREZISTA 300 mg compresse rivestite con film darunavir 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa rivestita contiene 300 mg di darunavir (come etanolato) 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Contiene giallo tramonto FCF (E110). 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 120 compresse rivestite con film. 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale. Leggere il foglio illustrativo prima dell uso. 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE (I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad: 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 28

29 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio 12. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/0/00/000/ NUMERO DI LOTTO Lotto: 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE (si applica solo all imballaggio esterno) prezista 300 mg 29

30 B. FOGLIO ILLUSTRATIVO 30

31 FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L UTILIZZATORE PREZISTA 300 mg compresse rivestite con film darunavir Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista. - Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri. Infatti, per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi. - Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista. Contenuto di questo foglio: 1. Che cos'è PREZISTA e a che cosa serve 2. Prima di prendere PREZISTA 3. Come prendere PREZISTA 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare PREZISTA 6. Altre informazioni 1. CHE COS'È PREZISTA E A CHE COSA SERVE Che cos è PREZISTA? PREZISTA è un medicinale antiretrovirale, impiegato nel trattamento dell infezione dal virus dell immunodeficienza umana (HIV). Appartiene a un gruppo di medicinali chiamati inibitori della proteasi. PREZISTA agisce riducendo la quantità di HIV nell organismo, migliorando il sistema immunitario e riducendo il rischio di sviluppo delle malattie correlate all infezione da HIV. A che cosa serve? PREZISTA è impiegato nel trattamento degli adulti affetti da infezione da HIV e che non hanno fornito una risposta (sufficiente) ad altri medicinali antiretrovirali. PREZISTA deve essere preso in associazione a una dose bassa di ritonavir e ad altri farmaci anti-hiv. Il medico discuterà con lei della combinazione di medicinali migliore per lei. 2. PRIMA DI PRENDERE PREZISTA PREZISTA deve essere assunto in combinazione con una bassa dose di ritonavir e altri farmaci antiretrovirali. E molto importante che lei legga attentamente il foglio illustrativo che accompagna questi medicinali. Se ha domande da fare sui medicinali che le sono stati prescritti, chieda al medico o al farmacista. Non prenda PREZISTA: - se è allergico (ipersensibile) a darunavir, a uno qualsiasi degli eccipienti di PREZISTA o a ritonavir. - se ha gravi problemi di fegato (epatici). Chieda consiglio al medico, se non è sicuro della gravità della sua malattia epatica. È possibile che occorra effettuare ulteriori analisi. Non associ PREZISTA a nessuno dei seguenti medicinali: - astemizolo o terfenadina (per il trattamento dei sintomi allergici) - midazolam o triazolam (per il trattamento dei disturbi del sonno e/o dell ansia) - cisapride (per il trattamento delle condizioni dello stomaco) - pimozide o sertindolo (per il trattamento delle condizioni psichiatriche) 31

32 - alcaloidi della segale cornuta (come ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina, usate per il trattamento dell emicrania o della cefalea (mal di testa)) - amiodarone, bepridile, chinidina e lidocaina sistemica (per il trattamento di alcuni problemi cardiaci, ad esempio anomalie del battito cardiaco) - lovastatina e simvastatina (medicinali che abbassano i livelli di colesterolo) - rifampicina (medicinali per il trattamento di alcune infezioni, come la tubercolosi) - prodotti contenenti l Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Se sta assumendo uno di questi farmaci, chieda al medico come passare a un altro medicinale. Faccia attenzione con PREZISTA PREZISTA non è una cura per l infezione da HIV. PREZISTA non riduce il rischio di trasmissione dell HIV ad altri attraverso il contatto sessuale o le contaminazioni del sangue (ematiche). È quindi necessario che continui a usare le opportune precauzioni. Le persone che assumono PREZISTA possono anche sviluppare infezioni o altre malattie associate all infezione da HIV. Occorre tenersi regolarmente in contatto con il medico. PREZISTA è stato somministrato ad un limitato numero di pazienti di età pari o superiore ai 65 anni. Se appartiene a questo gruppo di età, consulti il medico, prima di assumere PREZISTA. Informi il medico in merito alla sua situazione Si assicuri di controllare i seguenti sette punti e comunichi al medico se uno di questi la riguarda. - Informi il medico se ha avuto problemi di fegato in precedenza inclusa epatite B o C. Il medico può valutare la gravità della sua malattia epatica prima di decidere se somministrarle PREZISTA. - Informi il medico se ha il diabete. PREZISTA può aumentare i livelli di zuccheri nel sangue. - Informi immediatamente il medico se nota eventuali sintomi di infezione. In alcuni pazienti con stadio avanzato dell infezione da HIV e una storia di infezione opportunistica, possono insorgere segni e sintomi di infiammazione da precedenti infezioni subito dopo l inizio del trattamento anti-hiv. Si ritiene che questi sintomi siano dovuti a un miglioramento della risposta immunitaria dell organismo, che consente all organismo di combattere le infezioni che possono essere state presenti senza dare sintomi evidenti. - Informi il medico se nota variazioni del grasso corporeo. È possibile che si verifichino la ridistribuzione, l accumulo o la perdita dei grassi corporei nei pazienti che assumono un associazione di medicinali antiretrovirali. - Informi il medico se ha l emofilia. PREZISTA, può aumentare il rischio di emorragie. - Informi il medico se è allergico ai sulfamidici (utilizzati per trattare alcune infezioni). - informi il medico se nota qualche problema di tipo muscoloscheletrico. Alcuni pazienti che assumono una combinazione di farmaci antiretrovirali possono sviluppare una malattia ossea chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo causata dal mancato afflusso di sangue all osso). La durata dell uso degli antiretrovirali in combinazione, l uso di corticosteroidi, il consumo di alcol, una grave immunodepressione, un alto indice di massa corporea, oltre ad altri, possono essere alcuni dei tanti fattori di rischio per sviluppare questa malattia. Segni di osteonecrosi sono gonfiore delle articolazioni, dolori e fitte (specialmente dell anca, del ginocchio e spalle) e difficoltà dei movimenti. Se nota qualcuno di questi sintomi informi immediatamente il medico. Assunzione di PREZISTA con altri medicinali PREZISTA può interagire con altri medicinali. Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica. Esistono dei medicinali che non devono essere associati a PREZISTA. Sono stati elencati in precedenza sotto il titolo Non associ PREZISTA a nessuno dei seguenti medicinali. Nella maggior parte dei casi, PREZISTA può essere associato a medicinali anti-hiv che appartengono a un altra classe (ad esempio gli NRTI i (inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa), gli NNRTI (inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa) e i FI (inibitori della fusione)). PREZISTA in associazione con ritonavir non è stato studiato con tutti i IP (inibitori della proteasi). Quindi informi 32

33 sempre il medico se sta assumendo altri medicinali anti-hiv e segua attentamente le istruzioni del medico su quali medicinali può assumere. Gli effetti di PREZISTA possono essere ridotti se assume uno qualsiasi dei seguenti prodotti. Informi il medico se prende: - fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina (medicinali per prevenire attacchi epilettici) - desametasone (steroidi) Gli effetti degli altri medicinali potrebbero essere influenzati se assume PREZISTA. Informi il medico se assume: - felodipina, nifedipina, nicardipina (farmaci per malattie del cuore) poiché l effetto terapeutico o gli effetti indesiderati di questi medicinali possono essere alterati. - warfarina (medicinali usati per ridurre la coagulazione del sangue) perché sia l effetto terapeutico che gli effetti collaterali possono essere alterati; è possibile che il medico debba effettuare un esame del sangue. - contraccettivi ormonali o terapia ormonale sostitutiva. L efficacia di PREZISTA può essere ridotta. È necessario che associ la terapia ormonale usata a scopo contraccettivo ad altri metodi anticoncezionali, come il preservativo. - pravastatina, atorvastatina medicinali per abbassare i livelli di colesterolo. È possibile che aumenti il rischio di disturbi del tessuto muscolare. Il medico valuterà quale medicinale per ridurre il livello di colesterolo è il più indicato per lei. - ciclosporina, tacrolimo, sirolimo (medicinali per il sistema immunitario). Poiché l effetto terapeutico o gli effetti indesiderati di questi medicinali possono essere aumentati, è possibile che il medico desideri effettuare ulteriori analisi. - fluticasone propionato (medicinali per il controllo dell asma). L uso di questo medicinale può avvenire solo dopo una attenta valutazione e controllo da parte del medico degli effetti collaterali dei corticosteroidi. È possibile che occorra modificare il dosaggio di altri medicinali perché l effetto terapeutico e gli effetti collaterali di questi medicinali o di PREZISTA possono essere influenzati se combinati. Informi il medico se assume: - digossina (medicinali per il trattamento di alcuni disturbi del cuore) - ketoconazolo, itraconazolo, clotrimazolo (medicinali contro le infezioni da funghi). Voriconazolo può essere assunto solo dopo valutazione da parte del medico - rifabutina (medicinali contro le infezioni batteriche) - sildenafil, vardenafil, tadalafil (medicinali per la disfunzione erettile) - claritromicina (antibiotici) - paroxetina, sertralina (medicinali per il trattamento della depressione e dell ansia) - metadone Assunzione di PREZISTA con cibi e bevande Vedere paragrafo 3 Come prendere PREZISTA con cibi e bevande. Gravidanza e allattamento Informi immediatamente il medico se è incinta o se sta allattando al seno. Le donne incinte o le madri che allattano al seno non devono assumere PREZISTA, a meno che non ricevano specifiche istruzioni dal medico. Si raccomanda alle donne con infezione da HIV di non allattare al seno i neonati, a causa della possibilità di trasmettere ai bambini l infezione da HIV attraverso il latte materno. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari Non usi macchinari né guidi se avverte vertigini dopo l assunzione di PREZISTA. Informazioni importanti su alcuni eccipienti di PREZISTA Le compresse di PREZISTA contengono giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche. 3. COME PRENDERE PREZISTA 33

34 Prenda sempre PREZISTA seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi deve consultare il medico. Anche se si sente meglio, non interrompa l assunzione di PREZISTA senza parlarne con il medico. PREZISTA non deve essere utilizzato in bambini ed adolescenti in quanto non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 18 anni. Istruzioni - La dose abituale di PREZISTA è di due compresse due volte al giorno - Assuma PREZISTA sempre con ritonavir. PREZISTA non agisce adeguatamente senza ritonavir - Al mattino assuma 2 compresse da 300 milligrammi di PREZISTA insieme a 100 milligrammi di ritonavir - Alla sera assuma 2 compresse da 300 milligrammi di PREZISTA insieme a 100 milligrammi di ritonavir - Assuma PREZISTA con il cibo. PREZISTA non agisce adeguatamente senza cibo. Il tipo di cibo assunto non è importante - Ingoi le compresse con una bevanda come acqua o latte. Rimozione del tappo a prova di bambino Il flacone di plastica viene fornito con un tappo a prova di bambino e deve essere aperto come segue: - Spingere il tappo di plastica verso il basso e ruotarlo in senso antiorario. - Rimuovere il tappo svitato. Se prende più PREZISTA di quanto deve Informi immediatamente il medico o il farmacista. Se dimentica di prendere PREZISTA Se se ne accorge entro 6 ore, deve prendere le compresse immediatamente. Prenda sempre le compresse insieme a ritonavir e al cibo. Se se ne accorge dopo 6 ore, salti l assunzione e prenda la dose successiva, come al solito. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Non interrompa il trattamento con PREZISTA senza rivolgersi prima al medico La terapia per l HIV può aumentare il suo senso di benessere. Non smetta di prendere PREZISTA, anche se si sente meglio. Si rivolga prima al medico. Se ha qualsiasi dubbio sull uso di questo prodotto, si rivolga al medico. 4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI Come tutti i medicinali, PREZISTA può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Durante il trattamento dell infezione da HIV, non è sempre facile identificare quali sono gli effetti indesiderati causati da PREZISTA e quali quelli causati da altri medicinali che sta assumendo, o dall infezione da HIV stessa. Effetti collaterali comuni (cioè che si verificano in meno di 1 paziente su 10, ma in più di 1 paziente su 100) - vomito, diarrea, nausea, dolore addominale, stipsi, flatulenza, distensione addominale, indigestione, perdita di appetito - mal di testa, vertigini, perdita o diminuzione della forza, astenia, insonnia - aumento dei livelli di alcuni grassi nel sangue 34