EPIPODOFILLOTOSSINE. Le epipodofillotossine sono dei glucosidi citostatici appartenenti alla classe delle PODOFILLOTOSSINE
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1 EPIPODOFILLOTOSSINE Le epipodofillotossine sono dei glucosidi citostatici appartenenti alla classe delle PODOFILLOTOSSINE Podofilox è un estratto del Podofillum che generalmente si comporta come un veleno cellulare per cellule in attiva mitosi. Non è usato come un agente chemioterapico, ma si usa nelle creme come il Condylox di Oclassen come trattamento per verruche genitali. Esse sono causate in genere dal papillomavirus umano (HPV), associato con cancri dei genitali (carcinomi a cellule squamose). Reazioni avverse del podofilox includono bruciore, flogosi, ecc. Quando la medicina era studiata come agente chemioterapico, si vide che provocava reazioni come nausea, vomito, febbre, ulcere buccali, diarrea, problemi al sistema nervoso, nefropatia, ecc. La ricerca non ha mostrato se l uso del podofilox per trattare le verruche può essere teratogeno,ma comunque non se ne consiglia l uso a donne gravide
2 EPIPODOFILLOTOSSINE Informazioni generali La podofillotossina estratta dalla pianta della mandragola,(podophyllum peltatum) veniva utilizzata dagli Indiani d America per i suoi effetti emetici,catartici ed antielmintici. Sono stati sviluppati due glicosidi semisintetici del principio attivo denominati Etoposide e Teniposide. Essi hanno mostrato un attività terapeutica significativa in molte neoplasie umane: leucemia pediatrica, carcinoma del polmone, tumore del testicolo, morbo di Hodgkin
3 ETOPOSIDE.L etoposide è un epipodofillotossina estratta dalla pianta della mandragora;esso provoca il blocco del ciclo cellulare in due specifici punti: arresta il passaggio tra l'ultima divisione e l'inizio della replicazione del DNA (fase G1)e inibisce la replicazione del DNA (fase S ). Funziona inibendo la topoisomerasi II,enzima necessario nella fase di replicazione del DNA. Quando l enzima è bloccato dall etoposide, il DNA della cellula resta in forma superavvolta cosìcche non può più fungere da stampo per la sintesi dei neofilamenti. Si usa principalmente per trattare il cancro dei testicoli che non ha risposto ad altri trattamenti e come trattamento di prima scelta per cancri del polmone a piccole cellule. E usato anche nei carcinomi corionici, sarcoma di Kaposi, linfomi e melanomi maligni.
4 TENIPOSIDE Il Teniposide è un derivato semisintetico della podofillotossina estratto dalla radice del Podophyllum peltatum (la mela di maggio o mandragora). Causa rotture a singolo filamento sull elica di DNA.Il Teniposide provoca anche un danno al DNA attraverso l'inibizione della topoisomerasi II e l'attivazione di reazioni di ossidazione-riduzione che producono derivati che legano direttamente il DNA. Il Teniposide agisce in maniera ciclo-specifica con attività predominantein tarda fase S e in G2. E indicato nei linfomi maligni, morbo di Hopkins, leucemia linfocitica acuta e resistente agli altri trattamenti, glioblastoma, ependimoma, astrocitoma, carcinoma della vescica.e somministrato esclusivamente per endovena.
5 EPIPODOFILLOTOSSINE Meccanismo d azione La podofillotossina,il principio attivo da cui sono derivati i glicosidi Etoposide e Teniposide, si lega alla tubulina in regioni diverse da quelle utilizzate dagli alcaloidi della vinca Etoposide e Teniposide non hanno effetti sulla struttura o funzione dei microtubuli ma formano un complesso ternario con la topoisomerasi II e il DNA.La formazione del complesso provoca la rottura del DNA; il passaggio e la richiusura della catena che normalmente fa seguito al legame della topoisomerasi al DNA sono inibiti dal farmaco.l enzima resta legato all estremità libera del DNA tagliato con accumulo dei frammenti di DNA e morte cellulare programmata.
6 ETOPOSIDE / TENIPOSIDE Etoposide Impieghi terapeutici somministrata per via orale produce un assorbimento corrispondente a circa il 50% della dose somministrata. Viene utilizzata nel trattamento dei tumori del testicolo in associazione con bleomicina e cisplatino. Effetti tossici Leucemia indotta Teniposide Impieghi terapeutici somministrata per via endovenosa viene utilizzata nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta nei bambini. Effetti tossici Mielosoppressione,nausea, vomito
7 SOMMINISTRAZIONE Come si somministra Per iniezione in vena (per endovena) attraverso una cannula (un tubicino sottile che viene introdotto nella vena). L etoposide può essere somministrato anche attraverso il catetere venoso centrale che viene inserito sotto cute in una vena vicino alla clavicola; per bocca: le capsule dovrebbero essere assunte bevendo molta acqua
8 EFFETTI COLLATERALI Temporanea riduzione della funzionalità del midollo osseo. L etoposide può causare anemia, tendenza a sviluppare ecchimosi, ossia lividi, o emorragie e infezioni. La ridotta funzionalità del midollo osseo può manifestarsi circa sette giorni dopo la somministrazione del farmaco, raggiungendo usualmente i valori minimi giorni dopo la chemioterapia. Quindi il conteggio delle cellule ematiche ricomincia a salire costantemente e di solito si normalizza entro giorni. Alopecia I capelli cominciano a cadere di solito dopo tre-quattro settimane dall inizio della terapia, ma la caduta può evidenziarsi anche prima. I capelli possono diradarsi o cadere completamente, anche le sopracciglia, le ciglia e gli altri peli corporei si diradano e quindi cadono. Si tratta di un effetto collaterale temporaneo: i capelli ricresceranno una volta che il trattamento si sarà concluso. Nausea e vomito. Facilmente contrastabili con l utilizzo di antiemetici es. antagonisti del recettore dopaminico nel CTZ(midollo allungato).
9 EFFETTI COLLATERALI MENO FREQUENTI Diarrea A causa dell interferenza con il normale processo mitotico degli enterociti e atrofia dei villi Perdita dell appetito Temporanea modificazione del gusto Dolore e ulcere del cavo orale A causa di una maggiore sensibilità delle mucose ai processi infiammatori e infettivi Modificazioni della cute.l etoposide può causare un rash cutaneo, che può dare anche prurito. Le aree precedentemente irradiate possono irritarsi e risultare dolenti La cute può scurirsi per l eccessiva produzione di pigmento. La cute tornerà normale nel giro di qualche mese dalla fine del trattamento. Insonnia, cefalea e stato confusionale. Si tratta di effetti collaterali molto rari, che si verificano solo se il dosaggio è molto elevato Reazioni allergiche. Segni di reazione allergica sono lo sviluppo di un eruzione cutanea accompagnata da prurito, rialzo termico, brividi, rossore localizzato al volto, senso di vertigini, cefalea, mancanza di respiro, ansia e aumento della minzione.
10 EFFETTI COLLATERALI Tossicità ematologica: Mielosoppressione dose-dipendente, con leucocitopenia e trombocitopenia che avviene 7-14gg. dopo il trattamento con Teniposide.Il recupero del midollo spinale è di solito completo in 2-3 settimane. Leucocitopenia è più frequente e più severa della trombocitopenia. Anemia ed anemia emolitica autoimmune sono inoltre state riportate; leucemia linfocitica acuta è stata riportata in pazienti trattati con Teniposide in associazione con altri agenti di antineoplastici. Tossicità gastrointestinale: la Nausea e vomito controllabili con terapia antiemetica. Stomatite/mucosite Disfunzione epatica Anoressia, diarrea e dolore addominale Alopecia: Un alta incidenza di alopecia è stata riportata specialmente in pazienti in politerapia. Ipersensibilità: reazioni anafilattiche caratterizzate da freddo, febbre, tachicardia, broncospasmo, dispnea e ipotensione sono state riportate durante, o immediatamente dopo la somministrazione di Teniposide. Loro possono essere dovuti al Cremophor El, componente del veicolo, o al teniposide stesso. Queste reazioni possono accadere alla prima dose e più comunemente in pazienti con tumori al cervello o in pazienti con neuroblastoma. Il rischio di avere una reazione può essere riferito ad esposizione ripetuta e dosi cumulative. Queste reazioni di solito hanno risposto prontamente alla cessazione dell'infusione ed alla somministrazione di agenti pressori, coticosteroidi, antistaminici o vasodilatatori. Dermatologici:l'orticaria con o senza prurito. Neurotossicità:che ha incluso casi severi di neuropatia in pazienti a causa di un'interazione tra solfato di vincristina e Teniposide. Una depressione del sistema nervoso centrale è stata osservata in pazienti che ricevono dosi più alte di quelle raccomandate. Ipotensione: ipotensione transitoria può accadere dopo somministrazione endovenosa rapida di Teniposide. Morte improvvisa a causa di aritmia ed ipertensione è stata inoltre riportata. Altre Tossicità: Le reazioni seguenti raramente: Mal di testa e confusione, infezione, disfunzione renale, ipertensione, astenia. Irritazione della vescica è stata osservata di quando in quando, ma solamente in pazienti con una forma di carcinoma infiltrativo della vescica laddove la medicina fosse somministrata intravesica.
11 DERIVATI DELLA CORTECCIA DEL FRASSINO:PACLITAXEL Informazioni generali IL composto, inizialmente isolato dalla corteccia del frassino presenta azioni farmacologiche caratteristiche come inibitore della mitosi differenziandosi dagli alcaloidi della vinca:esso, infatti, favorisce anziché inibire la formazione dei microtubuli
12 RELAZIONE STRUTTURA-ATTIVITA IL Paclitaxel è un composto diterpenico che contiene un anello taxanico complesso, in cui la catena laterale R1 è indispensabile all attività antitumorale. La modificazione della catena laterale ha condotto all identificazione di un prodotto più potente, il Docetaxel Vedi lucido formula di struttura
13 Paclitaxel Meccanismo d azione IL Paclitaxel possiede la capacità di promuovere la formazione dei microtubuli a basse temperature ed in assenza di GTP.Esso si lega alla subunità di beta tubulina dei microtubuli e sembra antagonizzare ildisassemblaggio di questa proteina del citoscheletro. La conseguenza di ciò è la comparsa di gomitoli di microtubuli e strutture aberranti nelle cellule trattate con Paclitaxel. La capacità di uccidere le cellule è indipendente dalla concentrazioni e dalla durata di esposizione del farmaco.
14 PACLITAXEL Impieghi terapeutici Il Paclitaxel viene somministrato per infusione per un periodo di 3,4 ore. E stato, inizialmente, studiato in pazienti con tumore metastatico dell ovaio e del seno. Studi recenti indicano percentuali di risposta significativi anche nel carcinoma del polmone, della vescica e nel carcinoma esofageo.
15 PACLITAXEL Effetti tossici Il Paclitaxel manifesta i suoi principali effetti tossici sul midollo osseo.dopo una singola dose si manifesta neutropenia. Quest ultima può essere limitata con somministrazione di G-CSF. Ricorrenti sono: mialgia e neuropatia
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