Acido folicoper la prevenzione delle malformazioni congenite: fortificazione o supplementazione?

Transcript

1 Acido folicoper la prevenzione delle malformazioni congenite: fortificazione o supplementazione? Stefania Ruggeri, Pasquale Buonocore Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione Qualità, Sicurezza Alimentare e Nutrizione in convention. 6 th ed. Modena Fiere Modena, Settembre 2011

2 Negli ultimi decenni il concetto di dieta ha subito una notevole trasformazione, e molteplici evidenze scientifiche hanno attribuito agli alimenti, oltre alle loro proprietà nutrizionali e sensoriali, anche un ruolo essenziale e fondamentale sul mantenimento di un buono stato di salute, sul benessere psico-fisico e sulla prevenzione di molte patologie. Case Study: Acido folico e folati

3 Acido folico e Folati: tutta una questione di chimica Folati è il termine generico utilizzato oggi, per indicare le forme vitaminiche idrosolubili, i tetraidrofolati poliglutammati e l acido folico. Mitchell (J Am Chem Soc, 1941) fu il primo ad utilizzare il termine acido folico, dal latino folium (foglia), per indicare alcune sostanze estratte da foglie di spinaci biologicamente attive contro alcune forme di anemie. Nel 1980 uno studio su Science (Mastropaolo et al.) identifica la struttura dell acido folico e contemporaneamente uno studio in NMR (Feeney et al.,1980) le strutture delle molecole presenti negli alimenti, i tetraidrofolati.

4 Acido folico e Folati: tutta una questione di chimica I tetraidrofolati poliglutammati sono forme ridotte dell acido folico naturalmente presenti in natura e negli alimenti che danno origine a diversi composti quali: l N5-metiltetraidrofolato, l N5-formiltetraidrolato e l N5,N10-metilentetraidrofolato. L acido folico nella forma completamente ossidata (insatura) è praticamente assente negli alimenti, per la sua composizione chimica è la forma più stabile al calore ed è per questo, che viene utilizzato nelle formule vitaminiche e nelle fortificazioni.

5 Folati e acido folico negli alimenti *Ruggeri et al., 1999; ºRuggeri et al ^Forssen et al., Kariluoto et al., Osseyi et al., 2001

6 Funzioni metaboliche dei folati I coenzimi derivati dai folati partecipano al metabolismo della cosiddetta unità monocarboniosa, termine che definisce un gruppo di molecole costituite da un solo atomo di carbonio con vario grado d ossidazione, e che vengono utilizzate per: Sintesi degli acidi nucleici (B12) Sintesi degli amminoacidi Rimetilazione dell omocisteina a metionina Sintesi di trna mitocondriale

7 Studi sulla biodisponibilitàdell acido folico e dei folati Autore Tipo di studio Risultati Commenti Tamura & Stockad, 1973 Studio di intervento, 6 adulti maschi, cross-over, 3 settimane. Somministrazione: succo d arancia, uova, legumi, lattuga, cavoli. Biodisponibilità degli alimenti rispetto all acido folico: 30-80% in media 50% Alte dosi di acido folico da supplemento utilizzate non confrontabili con le dosi fornite dagli alimenti. Sauberlich et al. (1987) Studio di intervento 10 donne, parallelo e consecutivo, 28 giorni Cuskelly et al Studio di intervento parallelo, 3 mesi, 41 donne. 5 gruppi: supplemento acido folico (400µg/d), alimenti fortificati (400µg/d), folati da alcuni alimenti(400µg/d),placebo I folati da alimenti hanno il 50% di biodisponibilità rispetto all acido folico. L acido folico come supplemento e nei prodotti fortificati aumenta i folati eritrocitari. I folati alimentari hanno un effetto minore sulla folatemia. Studio su piccola scala e su alimenti specifici. Pochi soggetti per gruppo; manca la compliance. Pfeiffer et al.1997 Studio di intervento, cross-over, 14 adulti: 2 gruppi: con alimenti fortificati e supplementi. 3 mesi. L assorbimento dell acido folico nel prodotto fortificato, non mostra differenze significative rispetto al supplemento. La bioefficacia dell acido folico nei cereali fortificati è alta ma leggermente inferiore a quella dell acido folico da supplemento (- 15%).

8 DFE: folati equivalenti L Institute of Medicine, nel 1998, ha introdotto il concetto di folati equivalenti : DFE = Dietary Folate Equivalents. 1 µg di folati da alimenti =1µg DFE 1 µg di acido folico da alimento fortificato = 1,7 µg DFE 1 µg di acido folico come supplemento = 2µg DFE

9 L acido folico nella prevenzione dei Difetti del Tubo Neurale Dagli anni 80 numerosi studi iniziarono a dimostrare che la supplementazione con acido folico nel periodo periconcezionale è in grado di ridurre l incidenza di alcuni difetti congeniti come i Difetti del Tubo Neurale (Laurence et al., 1981; MRC, 1991, Kirke, 1992; Czeizel & Dudas, 1994; Berry et al., 1999) e altri difetti congeniti es. cardiopatie (Lumely et al., 2001).

10 Difetti del Tubo Neurale Anencefalia, Spina bifida e l Encefalocele rappresentano le più frequenti manifestazioni dei Difetti del Tubo Neurale. Questi si determinano durante lo sviluppo embrionale ed in particolare nel periodo a cui corrisponde la chiusura del tubo neurale, dal 17 al 30 giorno del concepimento.

11 Altri effetti positivi dell acido folico Effetto dell acido folico sull abbassamento dell omocisteinemia plasmatica: (Sauberlich, 1995; Wald et al, 1998; Refsum et al, 1998; Riddel et al, 2000) e quindi protezione patologie cardiovascolari. Ruolo protettivo dell acido folico verso alcune forme tumorali: cancro del colon, della mammella, del pancreas (Choi and Mason, 2000; Kim, 1999). Ruolo protettivo sull insorgenza di alcune patologie neurologiche come l Alzheimer: (Lucock, 2000). Tali studi sono però ancora controversi e non ancora conclusivi (Weir et al, 2000; Bollheimer et al, 2005). Ruolo protettivo nei confronti delle cardiopatie congenite (Czeizel et al, 1992; Botto et al, 2000), di patologie del tratto genito-urinario (Liu et al, 1995) e difetti della riduzione degli arti (Shaw et al, 1995; Yang et al, 1997). Effetti dell acido folico nella prevenzione dei difetti Cranio-facciali, in particolare della labiopalatoschisi (SOGC, 2003; Wilcox et al, 2006).

12 Strategie per l aumento dei livelli di ingestione di acido folico e folati Supplementazione Promozione dell assunzione di supplementi vitaminici contenenti acido folico. Promozione alimentazione con alimenti ricchi in folati Promozione del consumo di alimenti ricchi in folati all interno di una dieta equilibrata. Necessita campagne informative, a volte un cambiamento delle abitudini alimentari. Fortificazione Processo attraverso il quale un composto viene aggiunto ad un alimento per migliorare la sua qualità nutrizionale e per aumentare l ingestione del nutriente in una popolazione. Raggiunge tutta la popolazione, necessita di studi approfonditi prima dell intervento e valutazione dei rischi.

13 La Fortificazione La fortificazione può essere di due tipi: volontaria e obbligatoria La fortificazione volontaria consiste nella pratica di aggiungere un nutriente ad un prodotto, legata ad una scelta produttiva specifica. Nella fortificazione obbligatoria l aggiunta del nutriente è imposta senza possibilità di deroga da una norma legislativa dello stato formulata ad hoc.

14 Limiti delle prime campagne di supplementazione condotte negli anni 90 negli USA e Irlanda ravidanze non programmate: il 40-60% delle gravidanze non sono programmate, e le donne che non programmano una gravidanza, non iniziano ovviamente la supplementazione. a supplementazione ha dei costi: e non è quindi facilmente accessibile da tutte le fasce della popolazione. carsa informazione del personale medico sulla necessità della supplementazione con acido folico prima del

15 1996: nasce la fortificazione obbligatoria con acido folico Nel 1996 FDA decide negli Stati Uniti per la fortificazione obbligatoria di farine di cereali con 140 µg di acido folico per 100 g di farina. lcuni anni dopo nasce la Flour Fortification Initiative a cui fanno capo 28 istituzioni pubbliche tra cui CDC, UNICEF, WHO, World Food Programme, e 31 aziende private, che promuove la fortificazione obbligatoria con acido folico.

16 Effetti della fortificazione obbligatoria sui livelli di acido folico e folati L efficacia della fortificazione obbligatoria negli Stati Uniti e in Canada è stata dimostrata da molti studi e revisioni critiche (Choumenkovitch et al, 2002; CDC, 2004). Riduzione del 20%-30% dei DTN (Honein et al, 2001) e tra il 50-78% e nelle gravidanze a termine (Guicciardi et al,2002; Liu et al, 2004; Persad et al, 2002). Riduzione del 6% delle cardiopatie congenite patologie ad incidenza molto più elevata rispetto a quella del DTN (Goh, 2008 Ionescu et al, 2009). Aumento dell introito giornaliero in folati, (Honein et al, 2001; Jacques et al, 1999). Stati Uniti mcg/die

17 La fortificazione obbligatoria (MF) con acido folico di farine da cereali nel mondo Nord America Sud America e Caraibi Medio Oriente e Africa Oceania Asia Paese USA Canada Prodotti fortificati, livelli di fortificazione di acido folico Farine di cereali 140 µg/100g Farine di cereali : 200µg/100g Cile Farina di frumento: 220 µg /100g Brasile, Argentina, Bolivia, Colombia, Costa Rica, Repubblica Dominicana, Ecuador, El Salvador, Guatemala, Honduras, Mexico, Nicaragua, Panama, Paraguay Barbados, Belize, Granada, Guadalupe, Guyana, Perù, Porto Rico, St Vincent, Uruguay, Cuba, Haiti, Jamaica Farina di frumento e mais:150 µg /100g Farina di frumento: da 40 a 300 µg /100g Arabia saudita Farina di frumento: 150 µg /100g Senegal, Costa D Avorio, Ghana, Guinea, Egitto, Farina di frumento: µg /100g Marocco, Mauritania Sud Africa Farina di mais e frumento: 150 µg /100g Iraq Bahrain, Oman, Qatar, Yemen, Iran, Giordania, Kuwait, Territori occupati della Palestina Farina di frumento: livelli non disponibili Farina di frumento: µg /100g Australia, Fiji Farina di frumento: µg /100g Indonesia Farine di frumento : 200µg /100g Kazakistan, Kyrgyzstan, Turkmenistan, Uzbekistan Farine di frumento: µg /100g fonte: Ad oggi la fortificazione obbligatoria con acido folico di farine di cereali è attiva in 54 paesi.

18 2011: Fortificazione volontaria in Europa In Europa ad oggi non è praticata la fortificazione obbligatoria ma è ammessa la fortificazione volontaria Alcuni paesi europei hanno scelto però, di fortificare prodotti dolci e soft drink, una scelta discutibile ai fini della salute, con livelli che arrivano a fino a 1300 µg per 100g In uno studio di Nelville del 2009 in Irlanda, riporta livelli molto elevati di fortificazione volontaria con acido folico, basta pensare che in questo paese un pane può contenere 700 µg di acido folico per 100g.

19 2011: Fortificazione volontaria in Europa Paese Tipo di fortificazione Prodotti fortificati, livelli di fortificazione con acido folico Belgio Volontaria, nessuna restrizione Per i prodotti con etichetta fortificati con acido folico una porzione deve contenere % di 200 µg Francia Volontaria, nessuna restrizione Cereali da colazione, latte di capra 4.5 µg folic acid/100g Danimarca Volontaria, con restrizione max 23 µg acido folico per 100kcal Cracker 2.8µg /100g e succhi d arancia 9 µg /100ml, alimenti con poco mercato Germania Volontaria, nessuna restrizione Cereali da colazione, latte, bevande, sale, grassi da spalmare, dolci, convenience foods 7 µg /100ml nei soft drink a 1.300µg nei dolci; 100 µg /100g nel sale Grecia Volontaria Non sono disponibili dati Ungheria Volontaria Nel 1998 èstato introdotto un programma di fortificazione volontaria cheha avuto insuccesso nel 2005 un gruppo di produttori di farine ha introdotto una farina con 330 µg g/100g per le donne in etàfertile, 350 µg g/100g per la prevenzione di malattie cardiovascolari Islanda Volontaria Cereali da colazione: µg /100g Farine e riso µg /100g Irlanda Volontaria Cereali da colazione, grassi da spalmare, zuppe liofilizzate,latte: 70µg /100ml; yogurt: 36 µg /90 g di porzione; pane: µg /100g, farine per il pane: 140 µg g/100g Italia Volontaria Cereali da colazione: µg /100g; succhi di frutta µg/100ml; prodotti da forno: µg/100g Paesi Bassi Volontaria con restrizione: non piùdi 100 µg acido folico per 100Kcal Cereali da colazione Norvegia Barrette di cereali, latte 78 µg nelle barrette; 13 µg /100ml latte Regno Unito Volontaria Cereali da colazione e altri prodotti per la prima colazione : 8-643µg /100g; grassi da condimento Svezia Svizzera No, ma cereali da prima colazione di importazione Volontaria, i prodotti fortificati con acido folico devono essere label sulla confezione Varietàdi prodotti Fonti principali : Report of the National Committee on Folic Acid Fortification, 2010, ESCO Report, dati Ruggeri et al 2010

20 Quali sono i possibili effetti avversi? mascheramento di carenze di vitamina B 12 negli anziani Insorgenza dei tumori, recidive del colon-retto Acido folico non metabolizzato modifica degli enzimi coinvolti nel metabolismo dei folati e quindi anche a lungo termine modifica nell espressione genica problemi di carattere etico

21 Carenze di B12 e sviluppo patologie neurologiche negli anziani Dopo circa dieci anni dalla fortificazione obbligatoria negli Stati Uniti è comparsa tra la popolazione anziana una percentuale di individui (5%) con alti livelli di folatemia, bassi livelli di vitamina B 12 e iperomocisteinemia e quindi ad elevato rischio di deficit cognitivo (Morris et al., 2007; Selhub et al, 2007). *^+= / *g Introito acido folico Carenza di vit. B12 EFFETTO MASCHERAMENTO

22 Cancro, recidive adenocarcinomi colon retto Una serie di studi, sperimentali ed epidemiologici, hanno posto l'attenzione sulla capacità di un eccesso di acido folico negli alimenti fortificati di promuovere la trasformazione maligna di lesioni benigne frequenti, in particolare a carico del tratto colon-rettale. Alcuni studi epidemiologici hanno osservato alcuni possibili picchi del cancro colon-rettale in associazione alla fortificazione in alcuni paesi come gli Stati Uniti, il Canada e il Cile (Hirch et al, 2009; Mason, 2007). Studi su roditori evidenziano un effetto promotore sull'insorgenza di cancro del colon in casi di presenza di lesioni precancerose (Kim et al, 2003)

23 Acido folico non metabolizzato: probabile interazione con la B12 La comparsa di livelli significativi di acido folico libero nel siero di soggetti consumatori di alimenti fortificata è dimostrata Sweeney et al, I risultati di alcuni studi Savaria et al., 2010 fanno ipotizzare che l acido folico può danneggiare il sistema nervoso centrale attraverso un meccanismo che coinvolge l acido folico non metabolizzato, in caso di stati carenza ili di vitamina B12. Sarà fondamentale monitorare, nelle popolazioni soggette a fortificazione obbligatoria, gli effetti dell assunzione di supplementi vitaminici: negli Stati Uniti ad esempio molti i supplementi contengono livelli > 400 µg di acido folico per dose, con evidente rischio di superare i livelli di massimi tollerabili di 1000 µg per day. Per questo verrà introdotto nel prossimo monitoraggio della popolazione americana (NHANES) il dosaggio dei livelli di acido folico non metabolizzato nel plasma

24 Loel e Upper Level Sulla base di queste evidenza è stato definito il valore della Lowest- Observed- Adverse Effect Level (LOEL) per l acido folico, cioè il valore della dose più bassa che provoca effetti avversi, a 5mg /die. Sulla base del LOEL (EFSA, 2000; IOM, 1996; IOM 1998) hanno stabilito per l acido folico l Upper Level (Livello Massimo Tollerabile di Assunzione) di 1mg/die, negli adulti di entrambi i sessi, incluse donne in gravidanza ed allattamento.

25 e in Italia? Attraverso l indagine dei consumi INRAN-SCAI (Sette & Ruggeri in corso di pubblicazione) le tipologie degli alimenti fortificati con acido folico presenti in Italia sono estremamente limitate Le più rappresentate sono i cereali da prima colazione ed alcuni prodotti da forno (es. cornflakes, barrette) in quanto molti di questi sono prodotti d importazione e quindi formulazione ideate da aziende multinazionali Tra i prodotti fortificati spiccano, inoltre, alcuni prodotti per l infanzia come latti e omogeneizzati, spesso fortificati con una serie di altre vitamine e minerali.

26 Livelli di Assunzione giornaliera Raccomandati LARN, 1996 WHO-FAO, 2004

27 Livelli di assunzione in Italia nelle donne adulte di folati e acido folico mcg/die mcg/die Ruggeri et al., dati in corso di pubblicazione Alimenti fortificati: Cereali da colazione, prodotti da forno.

28 Consumi medi giornalieri degli alimenti (g/pro-capite/die) tra e Gentilmente fornito da C. Le Donne, Elaborazione INRAN su categorizzazione EFSA

29 L approccio americano vs l approccio mediterraneo Negli Stati Uniti ogni anno nei primi 10 giorni di gennaio viene organizzata la National Folic acid Awareness Week, quest anno tra 4-10 gennaio. Lo slogan è: Be good to yourself in the New Year - Take a multivitamin with folic acid every day video.php?id=33 Il messaggio che viene proposto oggi è quello dell alimentazione come elemento base nella prevenzione primaria dei difetti congeniti: uno stile di vita sano, una dieta equilibrata che privilegi alimenti fonti di folati e la supplementazione periconcezionale con acido folico a 400 mcg/die almeno un mese prima del concepimento

30 Le basi di quest approccio: dieta e nuovo concetto di biodisponibilità Brower 1999; Sanderson et al, 2003; Mastroiocovo et al, 2001 (grafici): dimostrano che un a dieta ricca di folati naturali ha lo stesso effetto dell acido folico sintetico nell aumentare la folatemia e nel ridurre l omocisteinemia plasmatica. Inoltre, uno studio caso-controllo condotto in Olanda da Vujkovic et al, nel 2009 ha evidenziato che gruppi di popolazione che seguono un regime alimentare mediterraneo, molto ricco in frutta e verdura e in cereali, hanno elevati livelli di folati eritrocitari, e plasmatici ed un un incidenza ridotta dei difetti del tubo neurale. Gregory nel 2005 in una review, sottolinea la necessità di rivedere il concetto di biodisponibilità dei folati naturali; basato sulla complessità della dieta e non più su un singolo alimento.

31 Network Italiano per la promozione Acido Folico per la Prevenzione Primaria di difetti Congeniti 26 prile 2004, Lorenzo Botto, Pierpaolo Mastroiacovo, Domenica Taruscio danno vita al Network. icercatori, medici, esperti che lavorano nella prevenzione condividono e discutono per la prima volta sulle sinergie, i modelli operativi e azioni da intraprendere per la riduzione dell incidenza delle patologie congenite legate all acido folico.

32 Concept Opuscoli Obiettivi: Persuadere le donne in età fertile la buona salute è importante per se stesse e garanzia per la salute di un figlio Far conoscere l importanza dei folati nella prevenzione di gravi malattie congenite i difetti del tubo neurale e le cardiopatie Informare le donne in età fertile che i livelli di ingestione dei folati nell idea di una gravidanza devono essere raddoppiati rispetto ai livelli consigliati nell adulto Promuovere un alimentazione ricca in folati AIFA: Acid folico farmaco di fascia A, gratuito per le donne

33 Gruppo Revisione LARN* 2011 per le vitamine idrosolubili L. Avigliano, G. Cairella, F. Garbagnati, S. Ruggeri, I. Savini, P. Simonetti, D. Taruscio. Gravidanza: Nessuna raccomandazione tiene conto della necessità di aumentare l intake dei folati per la prevenzione dei difetti del tubo neurale poiché il tubo neurale si chiude al 28 giorno di gestazione, quando la donna non sa ancora di essere incinta. L aumento dell ingestione di acido folico/ folati va fatto prima di una gravidanza. Criteri: mantenimento dei livelli di folati eritrocitari e plasmatici, consumo necessario per il feto. Allattamento: Livelli raccomandati per la donna adulta + quota per ripristino per le perdite con il latte materno

34 Conclusioni fortificazione o supplementazione? Il Network Italiano Promozione Acido folico e le altre istituzioni pubbliche impegnate nell ambito della prevenzione primaria dei difetti congeniti, hanno scelto quindi, la promozione di un alimentazione basata sul consumo di alimenti ricchi in folati e della Dieta Mediterranea, come elemento fondante per le campagne di comunicazione volte ad incrementare i livelli di assunzioni di folati da parte della popolazione e della supplementazione con acido folico nelle donne in epoca periconcezionale.

35 Acido folicoper la prevenzione delle malformazioni congenite: fortificazione o supplementazione? Stefania Ruggeri, Pasquale Buonocore Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione Qualità, Sicurezza Alimentare e Nutrizione in convention. 6 th ed. Modena Fiere Modena, Settembre 2011