La TC-perfusione dell encefalo: principi, tecnica, applicazioni cliniche

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1 Radiol med (2007) 112: DOI /s NEURORADIOLOGY NEURORADIOLOGIA Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications La TC-perfusione dell encefalo: principi, tecnica, applicazioni cliniche A. Cianfoni 1 C. Colosimo 1 M. Basile 1 M. Wintermark 2 L. Bonomo 1 1 Dipartimento di Bio-immagini e Scienze Radiologiche, Sezione di Radiodiagnostica, Università Cattolica del Sacro Cuore, Policlinico A. Gemelli, L.go Gemelli 8. I Rome, Italy 2 Deptartment of Radiology, Neuroradiology Section, UCSF University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA Correspondence to: A. Cianfoni, Tel.: , Fax: , acianfoni@hotmail.com Received: 18 May 2006 / Accepted: 2 February 2007 / Published online: 13 December 2007 Abstract The imaging of brain haemodynamics and its applications are generating growing interest. By providing quantitative measurements of cerebral blood flow (CBF) and cerebral blood volume (CBV), dynamic perfusion computed tomography (p-ct) allows visualisation of cerebral autoregulation mechanisms and represents a fast, available and reliable imaging option for assessing cerebral perfusion. Thanks to its feasibility in emergency settings, p-ct is considered most useful, in combination with CT angiography, in acute ischaemic patients, as it is able to provide a fast and noninvasive assessment of cerebral perfusion impairment. In addition, p-ct can play a diagnostic role in other types of cerebrovascular disease to assess functional reserve, and in intracranial neoplasms, where it has a role in diagnosis, grading, biopsy guidance, and follow-up during treatment. This article illustrates the principles, technique and clinical applications of p-ct cerebral perfusion studies. Key words Brain ischemia Brain neoplasms Brain injury Hemodynamics Perfusion CT Riassunto Lo studio dell emodinamica cerebrale, ottenuto con le metodiche di imaging, con le sue varie ed attuali applicazioni, genera interesse crescente. La TC perfusione dinamica (p-tc) permette una valutazione quantitativa del flusso cerebrale ematico (CBF) e del volume cerebrale ematico (CBV), offrendo così una visualizzazione diretta dei meccanismi di autoregolazione cerebrale, e si pone come una valida alternativa ad altre modalità di misurazione della perfusione cerebrale, rispetto alle quali ha il maggior vantaggio di essere una tecnica prontamente disponibile ed accessibile, in condizioni di emergenza, nella maggior parte dei centri medici. Per tale ragione la p-tc è utile soprattutto nell ischemia cerebrale acuta, condizione in cui, associata all angio-tc, offre in maniera rapida e non-invasiva, la valutazione eziologica dell ipoperfusione, nonché delle sue ripercussioni emodinamiche e fisiopatologiche sul parenchima cerebrale. Inoltre la p-tc trova utile impiego in pazienti con altre patologie cerebro-vascolari e per la diagnosi, il grading, la guida alle procedure bioptiche, ed il controllo durante la terapia, dei tumori intra-cranici. Questo articolo si propone di riassumere i principi, la tecnica e le principali applicazioni cliniche degli studi di perfusione cerebrale basati sulla metodica TC. Parole chiave Ischemia cerebrale Neoplasie cerebrali Trauma cranico Perfusione TC Introduction Rapid technological advances in functional imaging techniques have extended the scope of radiology, and in particular of neuroradiology, beyond the boundaries of morphological imaging. In this context, growing interest has been generated by the diagnostic evaluation of cerebral haemodynamics (brain perfusion). Perfusion studies can now be carried out with magnetic resonance imaging (MRI) and computed tomography (CT) as well as with the gold standard modalities used until now, such as positron emission tomography (PET), single-photon emission tomography (SPECT) Introduzione Il rapido progresso tecnologico applicato alle tecniche di imaging funzionale ha spinto la radiologia in generale, e la neuroradiologia in particolare, oltre i confini della morfologia; in questo contesto genera crescente interesse la valutazione a scopo diagnostico dell emodinamica cerebrale (perfusione cerebrale). Gli studi di perfusione ottenuti con RM e TC si sono affiancati alle metodiche fino ad ora impiegate e considerate gold standard, quali la tomografia ad emissione di positroni (PET), la tomografia ad emissione di singolo fotone (SPECT) e la Xenon-TC, con 1225

2 and Xenon-CT (Xe-CT), each with its advantages and drawbacks [1]. The major clinical application in the field of brain perfusion is undoubtedly ischaemic stroke. This is because the introduction of thrombolytic therapy for the treatment of stroke has highlighted the need for a fast and readily available technique capable of identifying the perfusion defect and evaluating its extent and severity [2, 3]. In patients with acute stroke undergoing emergency evaluation, dynamic perfusion CT (p-ct) has been proposed as a particularly useful technique after unenhanced brain CT (which rules out intracranial haemorrhage) on account of its ease of use, reproducibility of quantitative measurements, ready availability, limited cost and tolerability [3, 4]. p-ct can be performed rapidly on any spiral CT scanner, and perfusion maps are readily generated by a workstation running dedicated software. Moreover, the use of p-ct may be extended to the evaluation of the cerebrovascular reserve in patients with haemodynamically significant stenoses of the intra- or extracranial arteries even with acetazolamide challenge in potential candidates for temporary or permanent occlusion of the internal carotid artery (balloon occlusion test) [5], or in patients with subarachnoid haemorrhage at risk of vasospasm [6]. In addition to acute and chronic cerebrovascular disease, a further application of p-ct is the measurement of cerebral blood volume (CBV) and microvascular permeability (PS) in brain tumours [7]. General technique p-ct derives information on brain haemodynamics by analysing the first passage through the cerebral vessels of an intravenous contrast bolus. Because there is a direct linear relation between the concentration of contrast material and density, passage of contrast bolus results in an increase in density of the areas being examined that is proportional to the amount of contrast material present in the blood vessels. The blood-brain barrier (BBB) prevents the contrast material from spreading into the interstitium, so that under normal conditions the increase in density is only transient, occurring during the first intravascular passage of the bolus. p-ct is based on the physical-mathematical tracer kinetic model [8], which assumes that the contrast bolus is instantaneous, is introduced into a single vessel, passes through a capillary network, remains totally intravascular and flows out through a single venous conduit. p-ct can be performed on any spiral CT scanner capable of cine mode scans, with the aid of an automatic injector. The anatomical coverage of p-ct along the craniocaudal axis is limited, as the scan is obtained without table motion at 5 10 mm for single-detector devices, at 20 mm for multidetector devices (2 32) and at 40 mm for the recent 64-detector-row scanners. For this reason, the anatomical level to be studied is selected, generally on the scout view or initial morphological scan, and the perfusion study performed at that location using a cine scan without table motion. One possible study protocol, applicable to both single- and multislice scanners (2 32 slices) involves 1 rotation/s for 50 s, relativi vantaggi e limiti [1]. Nel campo dell emodinamica cerebrale l applicazione clinica di maggior rilevanza è certamente rappresentata dall ictus ischemico. Infatti l introduzione della terapia trombolitica nel trattamento dell ictus ischemico acuto ha reso evidente il bisogno di una tecnica rapida e prontamente disponibile per l identificazione del deficit perfusionale e la valutazione della sua estensione e della sua entità [2, 3]. Nei pazienti con ictus, in condizioni di emergenza, dopo la TC cerebrale di base senza MdC (che esclude l emorragia intra-cranica) la TC perfusione dinamica (p-tc), per semplicità e rapidità di esecuzione, riproducibilità di misurazioni quantitative, disponibilità sul territorio, costi contenuti e tollerabilità da parte dei pazienti, si propone come metodica di particolare interesse ed utilità [3, 4]. La p-tc può essere effettuata velocemente con qualsiasi apparecchiatura spirale, e le mappe di perfusione possono essere ottenute in breve tempo mediante una workstation dotata di apposito software. L impiego della p-tc può inoltre essere esteso alla valutazione della riserva cerebro-vascolare in pazienti con stenosi arteriose emodinamicamente significative intra- o extra-craniche anche con stress-test all acetazolamide in potenziali candidati ad occlusione temporanea o definitiva dell arteria carotide interna (balloon occlusion test) [5], o in pazienti con emorragia sub-aracnoidea, a rischio di vasospasmo [6]. Al di fuori della patologia cerebro-vascolare acuta e cronica, la misurazione del volume cerebrale ematico (CBV) e della permeabilità vascolare (PS), nei tumori intra-cranici, costituisce un ulteriore campo di applicazione della p-tc [7]. Tecnica generale La p-tc ricava informazioni sull emodinamica cerebrale studiando il primo passaggio attraverso i vasi cerebrali di un bolo di mezzo di contrasto (MdC) iniettato endovena (e.v.). Poiché esiste una relazione proporzionale lineare diretta tra concentrazione del MdC e densità, il passaggio del bolo di MdC induce un aumento della densità nelle aree esaminate, proporzionale alla quantità di MdC presente nei vasi. La presenza della barriera emato-encefalica (BEE) impedisce al MdC di diffondersi dai vasi all interstizio, cosicché, in condizioni normali, l aumento di densità è solo transitorio, durante il suo primo passaggio intra-vascolare. La p-tc è basata sul modello fisico-matematico del tracciante cinetico ( kinetic tracer model ) [8], il quale assume che il bolo di MdC sia pressoché istantaneo, sia immesso in un vaso unico, passi attraverso una rete capillare, rimanga totalmente intra-vascolare, e defluisca da un singolo collettore venoso. La p-tc può essere effettuata su qualsiasi apparecchiatura TC con tecnologia spirale che sia in grado di effettuare scansioni in modalità cine, con l ausilio di un iniettore automatico. La copertura anatomica della p-tc lungo l asse cranio-caudale è limitata, poiché la scansione si effettua a tavolo fermo, a 5 10 mm per le apparecchiature spirali a strato singolo, a 20 mm per le apparecchiature TC multi- 1226

3 with a delay time of 5 7 s after the injection of ml of nonionic iodinated contrast material ( mg%) in an antecubital vein via an 18- to 20-gauge cannula at a flow rate of 4 5 ml/s [9]. The short scan delay is aimed at the acquisition of a first baseline scan before arrival of bolus and is applied independent of the patient s cardiocirculatory condition or type of CT device used. The technical choice of lowkilovolt (80 kv) and milliampere (120 ma) settings, described by Wintermark et al. for a four-detector-row scanner but also possible with other multislice devices allows the effective radiation dose to be contained below that calculated for a conventional brain CT study [10, 11]. Lower milliampere settings result in a reduced signal-to-noise ratio (SNR) and poorer densitometric resolution, with consequently less precision of the parametric measurements (expressed by increased standard deviation values); nevertheless, it represents a reasonable compromise between radiation-dose containment and diagnostic quality of the examination. Use of the automatic injector and, if a dual syringe injector is available, of a saline flush after the contrast bolus allows administration of a fast and compact bolus [11]. The images, generally acquired with 5-mm thickness to avoid beam-hardening artefacts, are reconstructed with a thicknesses of 10 mm to increase the SNR, and at 0.5-s intervals to increase temporal resolution. Data acquired during the cine scan are then analysed on a workstation running dedicated postprocessing software that generates and analyses the time-density curves. Before proceeding with postprocessing, the technical validity of the examination needs to be assessed: 1. Cine images are viewed to check the immobility of the patient s head during the scan; small movements can be corrected with automatic coregistration procedures 2. A region of interest (ROI) is placed on an artery in the images to view the time-density curve, which reflects the compactness of the bolus. The curve should rise steeply and fall within 50 s (Fig. 1); too low an injection rate, severely impaired cardiac function or a tight proximal stenosis all lead to excessive bolus dispersion and make it difficult for the software to analyse the data despite correction with deconvolution calculations. It is important to note that, although ideally one might expect the arterial curve to fall back to baseline density levels after the first pass of the bolus, in practice, even when the bolus is sufficiently compact and the BBB intact, the curve tends to remain on a plateau varying height above baseline (usually 10% 30% of the peak). This is due to recirculation phenomena and contrast material dispersion in the circulatory stream and does not substantially affect the measurements. 3. More advanced software packages also ask the operator to set threshold values to exclude densities related to the liquor and vessels from the measurements and consider only parenchymal densities. The software then analyses the data according to two principal mathematical models: the maximum slope model (Fig. 2a) and the deconvolution model (Fig. 2b). The maximum slope model approximates the cerebral blood flow (CBF) value from the slope of the time-density curve, calcustrato, dotate di multiple file di detettori (da 2 a 32), a 40 mm per le recenti TC multidetettore a 64 strati. Per tale ragione si seleziona il livello anatomico da studiare, generalmente sulla scout view o su una scansione morfologica iniziale, ed al livello selezionato si esegue lo studio di perfusione, che consiste in una scansione cine, a tavolo fermo. Un possibile modello di protocollo di studio, applicabile con apparecchiature TC a strato singolo o multiplo (2 32 strati), prevede 1 rotazione/s per 50 s, con 5 7 secondi di ritardo rispetto all iniezione attraverso una cannula G, in una vena antecubitale, di ml di MdC iodato non ionico ( mg%) a 4 5 ml/s [9]. Il breve ritardo tra l iniezione del mezzo di contrasto e l inizio della scansione è finalizzato ad ottenere l acquisizione di una linea di base, prima dell arrivo del bolo, ed è applicabile indipendentemente dalla condizione cardio-circolatoria del paziente e dal tipo di apparecchiatura TC utilizzata. La scelta tecnica di un basso voltaggio (80 kv) e di un basso amperaggio (120 ma), descritta da Wintermark et al. [10, 11] per una apparecchiatura TC multistrato con quattro file di detettori, ma applicabile anche ad altri tipi di TC multistrato, permette di contenere la dose effettiva di radiazioni al di sotto di quella calcolata per un esame TC del cranio convenzionale. La limitazione dell amperaggio causa una diminuzione del rapporto segnale/rumore ed una ridotta capacità di risoluzione densitometrica, cui consegue una ridotta precisione delle misurazioni parametriche (espressa dagli aumentati valori di deviazione standard), ma rappresenta un ragionevole compromesso tra contenimento della dose di radiazioni e qualità diagnostica dell esame. L uso dell iniettore automatico e, se si dispone di un iniettore a doppia siringa, di un bolo di soluzione fisiologica a seguire il MdC, permettono di somministrare un bolo rapido e compatto [11]. Le immagini, generalmente acquisite con spessori di 5 mm, per evitare artefatti da indurimento del fascio, vengono ricostruite a spessori di 10 mm, per aumentare il rapporto segnale/rumore, e a 0,5 s di intervallo, per incrementarne la risoluzione temporale. I dati acquisiti durante la scansione cine sono poi analizzati ad una workstation dotata di apposito software che produce ed analizza le curve tempo/densità. Prima di procedere alle procedure di post-processing è buona regola controllare la validità tecnica dell esame: 1. Scorrendo le immagini della sequenza cine si conferma l immobilità del capo del paziente durante la scansione; piccoli movimenti sono correggibili con procedure automatiche di co-registrazione. 2. Posizionando una ROI su un vaso arterioso incluso nelle immagini acquisite si osserva la curva densità/tempo che riflette la compattezza del bolo di MdC; la curva deve avere un ascesa ripida e la sua discesa deve essere compresa nei 50 s di scansione (Fig. 1); un iniezione troppo lenta, una funzione cardiaca gravemente compromessa o una stenosi arteriosa serrata a monte determinano eccessiva dispersione del bolo e rendono i dati difficilmente analizzabili dal software, nonostante la correzione indotta dai calcoli di deconvoluzione. È importante notare che, sebbene in condizioni ideali ci si potrebbe aspettare il ritorno della curva arteriosa, dopo il primo passaggio del 1227

4 Fig. 1 Dynamic perfusion computed tomography. A typical time-density curve obtained by positioning a region of interest on the anterior cerebral artery. Contrast bolus compactness accounts for curve morphology, which rises steeply and falls within 50 s of scan time. Fig. 1 TC perfusionale dinamica. Una tipica curva densità/tempo ottenuta da una ROI posizionata su un arteria cerebrale anteriore. La compattezza del bolo di mezzo di contrasto determina la morfologia della curva, con ascesa ripida e discesa compresa nei 50 s di scansione. lates CBV as the area under the curve, and from these two parameters derives mean transit time (MTT) by solving the central volume equation. This model does not require the use of an arterial input function (AIF), but it does necessitate bolo, al livello di densità della linea di base, in situazioni reali, anche in presenza di sufficiente compattezza del bolo e di BEE intatta, a causa di fenomeni di ricircolo e di dispersione del mezzo di contrasto nel torrente circolatorio, la discesa della curva arteriosa non raggiunge la linea di base, ma si attesta su un plateau di altezza variabile al di sopra di questa (di solito 10% 30% rispetto all altezza del picco della curva), senza che ciò alteri sostanzialmente le misurazioni. 3. I software più evoluti richiedono poi di fissare valori di soglia per l eliminazione dalle misurazioni delle densità riferibili al liquor e ai vasi, in modo da considerare solo le densità parenchimali. Il software poi analizza i dati secondo due modelli matematici principali: il modello di maximum slope (Fig. 2a) e quello di deconvoluzione (Fig. 2b). Il modello maximum slope approssima il valore del CBF dalla pendenza ( slope ) della curva densità/tempo, calcola il CBV come l area sottesa alla stessa curva, e da questi due parametri deriva il MTT risolvendo l equazione del volume centrale; questo modello non richiede la selezione di un arterial input function (AIF), ma necessita di velocità di iniezione del MdC molto alte (>6 ml/s), e fornisce solo misurazioni relative non quantitative [12, 13]; il modello di deconvoluzione si basa su un complesso processo matematico che richiede la scelta di un AIF, ovvero di una curva densità/tempo di un arteria, con cui confrontare la curva ottenuta in corri- a b Fig. 2a,b Models for mathematical analysis of time-density curves. a Maximum-slope model derives cerebral blood volume (CBV) values by calculating the area under the curve, cerebral blood flow (CBF) as the slope of the curve and mean transit time (MTT) by solving the central volume equation. The maximumslope model provides relative measurements. b The deconvolution model uses an arterial input function to transform the time-density curve into a tissue-function curve. Again, CBV corresponds to the area under the curve, MTT to full width at half maximum (FWHM) and CBF is derived from the central volume equation. The deconvolution model provides quantitative measurements. Fig. 2a,b Modelli di analisi matematica delle curve densità/tempo. a Il modello del maximum slope calcola il CBV integrando l area sotto la curva densità/tempo, il CBF secondo la tangente alla porzione ascendente della curva, e deriva il calcolo del MTT dall equazione del volume centrale. Il modello maximum slope non è in grado di fornire dati quantitativi. b Il modello di deconvolution, tramite un arterial input function, trasforma la curva densità/tempo in una curva di funzione tissutale, in cui l integrale dell area sotto la curva esprime il CBV, il tempo alla metà dell altezza massima ( full width at half maximum FWHM) rappresenta il MTT ed il CBF è derivato dall equazione del volume centrale. Il processo di deconvoluzione permette di ottenere dati quantitativi. 1228

5 very high injection flow rates (>6 ml/s), and provides only relative nonquantitative measurements [12, 13]. The deconvolution method relies on a complex mathematical process that requires the use of an AIF that is, the time-density curve of an artery with which to compare the curve obtained on the parenchymal pixels so as to correct for the effects of bolus dispersion and thus better reflect the postulates of the tracer kinetic model, which assumes a virtually instantaneous bolus input [14]. The deconvolution model allows one to reduce the contrast injection rate (3 5 ml/s) and provides quantitative measurements [15 17] that have been validated by comparison with PET [18], SPECT [19] and Xe-CT [20]. Although some commercial software packages can automatically select the best AIF, AIF choice is one of the most controversial aspects of p-ct. Partial-volume artefacts are practically unavoidable, as the imaging section has a thickness of 10 mm and the artery to be selected generally has a calibre of 2 4 mm. The problem can be partially avoided by choosing an artery that runs perpendicular to the section for example, segment A2 of the anterior cerebral artery so that the ROI is placed on a pixel corresponding to a voxel almost completely taken up by the vessel. More complex, in the case of cerebral ischaemia, is the problem of selecting an intracranial vessel that is ipsilateral or contralateral to the lesion (generally segment M2 of the middle cerebral artery), or a vessel with proximal stenosis, generally at an extracranial location. Selection of a contralateral vessel might lead to overestimation of the haemodynamic injury, whereas selection of a vessel ipsilateral to the lesion or to the proximal stenosis, while providing more accurate information on the injury, could lead to overestimations in the quantitative measurements on the healthy side (Fig. 3). Although there is no consensus [21, 22] and studies are underway, our advice is to choose the AIF from a healthy vessel, often the anterior cerebral artery, and then compare the results with those obtained with an AIF selected on the abnormal side. The software then requires selection of a venous ROI, which provides a reference measurement of blood density, considered free of partial-volume artefacts, such as the posterior descending portion of the superior sagittal sinus. If an obliquely running portion of the superior sagittal sinus is selected, thus with possible partial-volume artefacts, the reference density of blood is underestimated, leading to overestimation of tissue blood volume and therefore of cerebral flow (Fig. 4) [23]. Finally, on the basis of the integration of the time-density curves and deconvolution calculations, the software generates the pixel-based colour-coded parametric maps (Fig. 5). These perfusion maps can be used to obtain quantitative measurements by tracing appropriate ROIs (Fig. 6). Perfusion parameters are CBV, MTT and CBF; some software packages also calculate time to peak (TTP). These haemodynamic variables are related by the central volume theorem, whereby CBF=CBV/MTT. Deconvolution of the arterial and tissue enhancement curves provides a deconvoluted timedensity curve that is free of the effects of bolus dispersion and known as residue function (Fig. 2b). This curve is used to derive MTT, identified by the width of the curve at spondenza dei pixel parenchimali, per correggere matematicamente gli effetti della dispersione del bolo e riavvicinarsi così ai postulati teorici del kinetic tracer model, che, come detto, presuppone un immissione pressoché istantanea del bolo [14]. Il modello di deconvoluzione permette di ridurre le velocità di somministrazione del bolo di MdC (3 5 ml/s) e fornisce misurazioni quantitative [15 17], validate in studi di confronto con PET [18], SPECT [19] e Xe- TC [20]. Nonostante alcuni software commerciali dispongano di una selezione automatica della migliore AIF, la scelta dell AIF è uno degli aspetti più dibattuti e controversi riguardanti la p-tc. Gli artefatti da volume parziale sono praticamente inevitabili, infatti, la sezione su cui si lavora ha uno spessore di 10 mm e l arteria da selezionare ha generalmente un calibro di 2 4 mm; per ovviare parzialmente a tale problema, si può selezionare un arteria con decorso perpendicolare alla sezione, come nel caso del tratto A2 dell arteria cerebrale anteriore, in modo da posizionare la nostra ROI su un pixel corrispondente ad un voxel quasi interamente occupato dal vaso. Più complesso è invece il problema, in caso di patologia ischemica cerebrale, riguardante la selezione di un vaso intra-cranico omolaterale o controlaterale alla lesione (generalmente il tratto M2 dell arteria cerebrale media), o di un vaso con stenosi a monte, generalmente in sede extra-cranica: la scelta del vaso controlaterale alla lesione potrebbe indurre una sovra-stima del danno emodinamico tissutale, mentre la scelta del vaso omolaterale alla lesione o alla stenosi a monte, pur fornendo misurazioni quantitative più corrette sul lato patologico, indurrebbe una sovrastima delle misurazioni quantitative sul lato sano (Fig. 3). Sebbene non esista definitivo consenso [21, 22], e siano ancora in corso studi al riguardo, il nostro consiglio è di scegliere l AIF da un vaso ritenuto sano, spesso l arteria cerebrale anteriore, e poi confrontare i risultati con quelli ottenuti con un AIF scelta sul lato anormale. Il software richiede poi la selezione di una ROI venosa, che serve come misurazione di riferimento della densità del sangue, e viene considerata come esente da artefatti di volume parziale, come è il caso del seno sagittale superiore nella sua porzione posteriore discendente. Scegliendo una porzione del seno sagittale superiore a decorso obliquo, quindi con possibili artefatti di volume parziale, la densità di riferimento del sangue risulta sottostimata, con conseguente sovrastima della misurazione del volume ematico tissutale e quindi del flusso cerebrale (Fig. 4)[23]. Infine il software, sulla base dell integrazione delle curve densità/tempo e dei calcoli di deconvoluzione, genera le mappe parametriche perfusionali pixel per pixel, su scala di colori (Fig. 5). Su tali mappe di perfusione si possono ottenere misurazioni quantitative mediante ROI appositamente disegnate e posizionate (Fig. 6). I parametri perfusionali sono il volume ematico cerebrale (cerebral blood volume o CBV), il tempo medio di transito (mean transit time o MTT) ed il flusso ematico cerebrale (cerebral blood flow o CBF); alcuni software, inoltre, calcolano il tempo di picco (time to peak o TTP). Questi parametri emodinamici sono correlati dal principio del volume centrale, secondo il quale CBF=CBV/MTT. 1229

6 Fig. 3 Influence of arterial input function (AIF) on mean transit time (MTT) and cerebral blood flow (CBF) measurements. In this patient with severe stenosis of the proximal M1 segment of the right main carotid artery (MCA), MTT and CBF maps derived from an arterial input function (AIF) on the anterior carotid artery (ACA) (healthy side) show abnormal measurements in the right MCA territory (left column), whereas MTT and CBF measurements derived from an AIF distal to the stenosis appear no longer abnormal (right column). Cerebral blood volume measurements are not influenced by the AIF. Fig. 3 Influenza della scelta dell arterial input function (AIF) sul calcolo del MTT e del CBF. In questo paziente con stenosi serrata della porzione prossimale del tratto M1 dell ACM di destra, la scelta dell AIF sull ACA (lato sano) produce mappe colore di MTT e CBF marcatamente alterate nel territorio di distribuzione dell ACM destra (colonna sinistra), mentre le mappe di MTT e CBF derivate da un AIF sull ACM destra, a valle della stenosi, appaiono sostanzialmente simmetriche (colonna destra). Il calcolo del CBV, come si vede, non è influenzato dalla scelta dell AIF. Fig. 4 Influence of venous reference on cerebral blood volume (CBV) measurements. The different venous reference is responsible for largely variable CBV maps. The CBV maps on the middle row are calculated from a correct venous reference, the superior sagittal sinus (SSS) on slice A. The CBV maps on the bottom row are calculated from the venous reference on the SSS on slice B. Here, the CBV is overestimated because the SSS is oblique on slice B, where the venous density is underestimated due to partial-volume effects. Fig. 4 Influenza della scelta della ROI venosa sul calcolo del CBV. La marcata differenza di misurazione del CBV espressa dalle mappe parametriche colore tra la fila di mezzo e quella inferiore è determinata dalla diversa scelta della ROI venosa. Le mappe della fila di mezzo sono ottenute da una corretta ROI venosa, posizionata nel seno sagittale superiore nella scansione A. Le mappe della fila inferiore sovra-stimano il CBV poiché la ROI venosa è stata posizionata nel seno sagittale superiore nella scansione B, dove la densità del vaso è sotto-stimata, a causa di artefatti da volume parziale, per il decorso obliquo del seno venoso. Fig. 5 Software analysis of the arterial (red) and venous (blue) time-density curves generates the pixel-based parametric maps for mean transit time (MTT), cerebral blood volume (CBV) and cerebral blood flow (CBF). In this patient, occlusion of the right common carotid artery leads to reduced flow in the internal carotid artery, as shown by increased MTT, increased CBV and reduced CBF in the territory of the middle cerebral artery. Fig. 5 L analisi matematica operata dal software sulla base della curva arteriosa (in rosso) e della curva venosa (in blu) genera le mappe parametriche con codice colore pixel per pixel per il MTT, il CBV ed il CBF. In questo paziente con occlusione dell arteria carotide comune di destra, la conseguente riduzione di flusso nella carotide interna omolaterale è rivelata dall aumento del MTT e del CBV, e dalla riduzione del CBF nel territorio dell arteria cerebrale media destra. 1230

7 Fig. 6 In order to obtain quantitative measurements of cerebral blood volume (CBV), cerebral blood flow (CBF), mean transit time (MTT) and time to peak (TTP), regions of interest (ROIs) are drawn on the different intracranial vascular territories. In this patient with occlusion of the right internal carotid artery and foetal origin of the right posterior cerebral artery (PCA), abnormal perfusion values are noted in the right middle cerebral artery and PCA territories. Fig. 6 Mediante posizionamento di apposite ROI si possono ottenere misurazioni quantitative medie del CBV, CBF, MTT e TTP nei diversi territori di distribuzione delle principali arterie intra-craniche. In questo paziente con occlusione della carotide interna destra e concomitante origine fetale dell arteria cerebrale posteriore omolaterale si rilevano alterati parametri perfusionali nei territori di distribuzione dell arteria cerebrale media e dell arteria cerebrale posteriore di destra. half its peak height, known as full width at half maximum (FWHM) (Fig. 2b). CBV is calculated as the area under the curve in a parenchymal pixel divided by the area under the curve in a venous pixel. CBF is then derived from central volume equation [3, 4, 17]. TTP is the most intuitive and straightforward parameter. It is expressed in [s] and is an index of the time that elapses between the beginning of contrast administration and maximum enhancement, or enhancement peak, in the ROI. MTT represents capillary transit time, that is, the time between arterial input in the capillary bed and venous outflow. It is expressed in [s], is an sensitive index of cerebral perfusion pressure and, thanks to deconvolution, it is relatively less affected than is TTP by central haemodynamic changes such as cardiac failure or stenosis of the epiaortic arteries. MTT calculation is strictly dependent on the deconvolution process and therefore, in the event of asymmetrical perfusion as in ischaemia, on the choice of AIF. In practice, MTT may be considered as the difference between the mean width of the time-density curve in a parenchymal pixel and the width of the curve in the reference artery (AIF) [23]. CBV measures the volume of cerebral blood at the capillary-tissue level, after appropriate exclusion from measurements of blood volume contained in large vessels, by means of density thresholds. CBV is expressed in [ml of blood/100 g of tissue]. CBV determination is independent of deconvolution and AIF selection, whereas it depends on the correct choice of venous ROI. As mentioned above, the venous pix- Dalla deconvoluzione delle curve di enhancement arterioso e tissutale si ottiene una curva densità/tempo deconvoluta, ovvero spogliata degli effetti della dispersione del bolo, chiamata residue function (Fig. 2b). Da tale curva si ricava il MTT, identificato dall ampiezza della curva alla metà della sua altezza, cosidetta Full Width at Half Maximum (FWHM) (Fig. 2b); il CBV è calcolato come l area sotto la curva in un pixel parenchimale, divisa per l area sotto la curva in un pixel venoso; l equazione del volume centrale si risolve poi per il valore del CBF [3, 4, 17]. Il TTP rappresenta il parametro di più intuitiva comprensione ed immediato calcolo, viene espresso in [s], ed è indice del tempo che intercorre tra l inizio della somministrazione del bolo di MdC e l enhancement massimo, o picco di enhancement, rilevato nella regione di interesse. Il MTT rappresenta il tempo di transito capillare, ovvero il tempo intercorso tra l immissione arteriosa nel letto capillare ed il deflusso venoso, è espresso in [s], è un indice sensibile della pressione di perfusione cerebrale e, grazie alla deconvoluzione, entro certi limiti, è meno soggetto alle modificazioni emodinamiche centrali, quali insufficienza cardiaca o stenosi arteriose dei vasi epiaortici, rispetto al TTP. Il calcolo del MTT è strettamente dipendente dal processo di deconvoluzione e quindi, in caso di perfusione asimmetrica, come nell ischemia, dalla scelta dell AIF: in termini pratici, infatti, si può pensare al MTT come alla differenza tra l ampiezza media della curva densità/tempo in un pixel parenchimale e l ampiezza della curva nell arteria di riferimento (AIF)[23]. Il CBV misura il volume ematico cerebrale al livello capillare/tissutale, dopo l opportuna esclusione dalle misurazioni del volume ematico contenuto nei grossi vasi, mediante soglie di densità. Il CBV è espresso in [ml di sangue/100 g di tessuto]. La misurazione del CBV è indipendente dalla deconvoluzione e dalla scelta dell AIF, mentre dipende dalla corretta scelta della ROI venosa. Come accennato sopra, il pixel venoso, scelto da una struttura vascolare ampia, è considerato essere esente da volume parziale, e quindi si assume la sua densità come unità di riferimento per il sangue (100 ml sangue/100 g di tessuto); la densità misurata nei singoli pixel tissutali viene poi rapportata alla misurazione venosa, ed espressa in percentuale di questa (CBV= densità pixel parenchimale/densità pixel venoso; es, densità nel pixel tissutale=5% della densità nel pixel venoso CBV del pixel tissutale=5 ml/100 g); è ora più chiaro come la sottostima della densità nella ROI venosa, per artefatti di volume parziale, causi una sovrastima del CBV a livello tissutale e di riflesso, per l equazione del volume centrale CBF=CBV/MTT, anche del CBF. Il CBF misura il volume di sangue distribuito a livello tissutale nell unità di tempo. Il CBF è espresso in [ml sangue/100 g di tessuto/min], non è misurato direttamente, ma derivato dall equazione del volume centrale, ed è quindi dipendente sia dalla deconvoluzione e dalla scelta dell AIF, che influenzano il MTT, che dalla misurazione del CBV. In sintesi, il MTT indica la pressione di perfusione, il CBV riflette gli effetti dei meccanismi di autoregolazione ed il volume capillare, ed il CBF è il risultato dei suddetti parametri. 1231

8 el chosen from a large vascular structure is considered free of partial-volume artefacts, and its density is therefore assumed as a reference unit for blood (100 ml of blood/100 g of tissue). The density measured in the single tissue pixels is then related to the venous density and expressed as a percentage of this (CBV=parenchymal pixel density/venous pixel density; e.g.: tissue pixel density=5% venous pixel density=> CBV of tissue pixel=5 ml/100 g). It should now be clearer why an underestimation of density in the venous ROI, due to partial-volume effects, leads to an overestimation of the CBV at the tissue level and consequently of CBF, given the central volume theorem CBF=CBV/MTT. CBF measures the volume of blood distributed at the tissue level in a unit of time. CBF is expressed in [ml blood/100 g tissue/min]. It is not measured directly but derived from the central volume theorem and is therefore dependent both on deconvolution and AIF selection, which affect MTT, and on CBV measurement. In brief, MTT indicates perfusion pressure, CBV reflects autoregulation mechanisms and capillary volume and CBF is the result of the above parameters. Clinical applications Acute ischaemic stroke Thrombolysis is an approved therapy for acute ischaemic stroke [2, 24, 25] that aims to reperfuse the areas of ischaemic penumbra and limit the extent of the final area of infarction, thus reducing morbidity and disabling sequelae. The current indications for thrombolysis are based on a time window from symptom onset (<3h), findings of an unenhanced head CT (no intracranial haemorrhage, no CT evidence of ischaemia of a portion of parenchyma exceeding 33% of the middle cerebral artery territory) and absence of general contraindications for the drug [2, 24]. Most patients with ischaemic stroke receive no treatment because the eligibility criteria, especially those regarding the time window, are very restrictive, given that in a significant proportion of cases the time of symptom onset cannot be precisely determined (e.g. in wake-up stroke). Nevertheless, even such stringent criteria do not eliminate the significant risk of brain haemorrhage (15%) [26], and patient selection based on such criteria appears to be unsatisfactory. It is recognised that the time window alone is insufficient for accounting for the complex model of brain tissue viability, which in addition to a time factor includes a haemodynamic factor, a tissue factor and an intervention factor [27]. As a result, individual visualisation of the extent of the infarcted and at-risk areas and of their relationship according to the pathophysiological model of infarct core and ischaemic penumbra has been proposed as a better tool for selecting patients for thrombolytic therapy. Thrombolysis in patients with extensive cerebral infarctions and small areas of penumbra appears to be of little benefit and lead to a high risk of haemorrhage [25, 28, 29]. On the other hand, although controversial, some studies have demonstrated that a significant proportion of patients with Applicazioni cliniche Ictus ischemico acuto La trombolisi è una terapia approvata per l ictus ischemico acuto [2, 24, 25] che ha lo scopo di riperfondere le aree di penombra ischemica e di ridurre l estensione dell area finale di infarto, riducendo così la morbilità e gli esiti invalidanti. Le attuali indicazioni alla terapia trombolitica sono basate su una finestra temporale dall esordio clinico (<3 h), sul risultato della TC cranio in condizioni di base (assenza di emorragia intracranica, assenza di segni TC di ischemia di una porzione di parenchima con estensione superiore al 33% del territorio vascolare dell arteria cerebrale media) e sull assenza di controindicazioni generali al farmaco [2, 24]. La maggior parte dei pazienti colpiti da ictus ischemico non ricevono trattamento, poiché i criteri di eligibilità sono molto restrittivi, soprattutto rispetto alla finestra temporale, anche perché in una significativa percentuale di casi il momento di insorgenza dei sintomi non è determinabile con precisione (classico il caso del cosiddetto wake-up stroke ). Ciononostante, perfino criteri così restrittivi non eliminano il significativo rischio di emorragia intracranica (15%) [26] e la selezione dei pazienti a cui somministrare la terapia trombolitica, basata su tali criteri, non appare soddisfacente. La finestra temporale infatti è stata riconosciuta insufficiente a spiegare, da sola, l intricato modello della vitalità del tessuto cerebrale, che invece include, oltre al fattore tempo, un fattore emodinamico, un fattore tissutale ed un fattore terapeutico [27]. Perciò la visualizzazione individuale dell estensione delle aree infartuate e di quelle a rischio, e del loro rapporto, secondo il modello fisiopatologico del core infartuale e della penombra ischemica, è stato suggerito come un migliore strumento di selezione dei pazienti per il trattamento trombolitico. La trombolisi in pazienti con infarti cerebrali estesi e piccole aree di penombra, sarebbe di scarso beneficio e alto rischio emorragico [25, 28, 29], mentre è stato postulato e dimostrato in alcuni studi, ma ancora controverso, che una significativa percentuale di pazienti con limitate aree di infarto ed estese aree di penombra potrebbero beneficiare del trattamento di rivascolarizzazione anche oltre la classica finestra temporale delle 3 ore [30, 31]. Il modello del core e della penombra [32 34] postula che nel contesto di un area di parenchima ipoperfusa, con elevati valori di MTT, spesso dipendente da circoli collaterali, si attuino meccanismi di autoregolazione che, inducendo vasodilatazione ed aumento del CBV, siano capaci di mantenere i valori del CBF sopra la soglia della morte cellulare neuronale; le aree di parenchima caratterizzate da tali condizioni sono ritenute aree di penombra ischemica, ancora vitali, ad alto rischio di infarto, che potrebbero beneficiare di interventi di riperfusione. Dove il danno ischemico è più grave e prolungato invece, l autoregolazione diviene incapace di mantenere il CBF, il tessuto cerebrale subisce danni ipossici irreversibili ed i valori di CBV si abbassano; questo è il core infartuale, non più vitale, incapace di beneficiare di interventi di riperfusione, ed anzi ad elevato rischio emorragico [3, 4, 17, 35] (Fig. 7). 1232

9 limited areas of infarction and extensive areas of penumbra might benefit from revascularisation even beyond the 3-h time window [30, 31]. The model of the infarct core and penumbra [32 34] postulates that in the context of an area of hypoperfused parenchyma, with high MTT values, often supplied by collateral circulations, autoregulation mechanisms take place that, by inducing vasodilatation and increased CBV, are able to maintain CBF values above the threshold for neuronal death. Parenchymal areas characterised by such conditions are considered areas of ischaemic penumbra still viable but at high risk of infarction that could benefit from reperfusion interventions. Where ischaemic injury is more severe and protracted, on the other hand, autoregulation is unable to maintain CBF, brain tissue sustains irreversible hypoxic damage and CBV values decrease. This is the infarct core, an area no longer viable that cannot benefit from reperfusion and is at high risk of haemorrhage (Fig. 7) [3, 4, 17, 35]. The existence of CBF threshold values for determination of reversible and irreversible brain damage induced by ischaemia has been demonstrated by experimental studies on cats, primates and humans [4, 32, 36, 37]. However, these pathophysiological aspects are complicated by other factors such as the duration of hypoperfusion, selective vulnerability of some neurons and physiological conditions during reperfusion [38, 32]. Radiological evidence of the existence of a penumbra area has been provided by MRI with combined diffusion- and perfusion-weighted imaging (DWI- PWI), the results of which have led to the PWI-DWI mismatch hypothesis [34]. Unenhanced head CT remains the first imaging modality in the assessment of patients with acute focal neurological symptoms (stroke) to exclude brain haemorrhage and evaluate the presence of early signs of ischaemia, such as greymatter hypoattenuation and sulcal effacement [35]. It has been suggested that, by identifying the areas of cerebral infarction and those at risk of infarction (ischaemic penumbra), the study of brain perfusion may help to select patients for thrombolytic therapy [15]. Other techniques for determining brain perfusion, such as Xe-CT, SPECT and PET, although quantitative, are limited by poor availability in emergency settings and poor patient tolerance, whereas perfusion MRI also suffers from an inability to provide quantitative data [3]. Availability in emergency settings, rapidity (data acquisition<5 min), cost and quantitative measurements probably make p-ct the technique of choice in the assessment of patients with ischaemic stroke [16]. In these situations, p-ct is relied upon to differentiate between areas of ischaemic penumbra and infarction. This ability of p-ct is based on the hypothesis that infarcted areas will exhibit high MTT values and low CBF and CBV values, whereas the areas at risk will show normal or increased CBV values [4, 15 17, 21, 39, 40]. Recent studies [16, 41] suggest that MTT maps are the most sensitive for defining ischaemic areas, followed by CBF maps. CBV maps seem to be the least sensitive for ischaemia, with approximately 25% of acute infarctions failing to show any significant change in CBV, but are also the most specific for infarction areas [16, 41]. These findings underlie the recommendation to evaluate L evidenza dell esistenza di valori soglia del CBF rispetto alla determinazione di danno reversibile e danno irreversibile cerebrale, causati dall ischemia, è stata dimostrata in studi sperimentali sui gatti, sui primati e sugli umani [4, 32, 36, 37], sebbene tali aspetti fisiopatologici siano complicati da altri fattori, quali la durata dell ipoperfusione, la vulnerabilità selettiva di alcuni neuroni, e le condizioni fisiologiche durante la riperfusione [32, 38]. L evidenza radiologica dell esistenza della penombra ischemica invece, è stata dimostrata da studi combinati di RM con sequenze di diffusione (DWI) e perfusione (PWI), dai cui risultati si è derivato il concetto di mismatch PWI-DWI [34]. La TC cerebrale in condizioni di base rimane la prima modalità di imaging usata per lo studio del paziente con sintomatologia neurologica focale acuta (ictus), per escludere l emorragia intracranica e valutare la presenza di segni precoci di ischemia, quali l ipodensità della sostanza grigia e la cancellazione dei solchi [35]. È stato suggerito che lo studio della perfusione cerebrale, identificando le aree di infarto cerebrale e quelle a rischio MTT CBV CBF OxEF stage 1 stage 2 stage 3 Cerebral perfusion pressure Fig. 7 The diagram illustrates the changes in mean transit time (MTT), cerebral blood volume (CBV), cerebral blood flow (CBF) and oxygen extraction fraction (OxEF) in response to progressive reduction of cerebral perfusion pressure. In stage 1, while MTT rises progressively, CBF is maintained by an autoregulatory increase in CBV. Stage 2 is characterised by exhaustion of the cerebrovascular reserve: vasodilatation is maximal, CBV can no longer increase, CBF decreases slowly and the brain reacts by enhancing the OxEF. Stage 3 is characterised by the failure of all compensatory mechanisms: CBF and CBV abruptly decrease and cellular death occurs. Fig. 7 Il diagramma riassume le modificazioni dei parametri perfusionali MTT, CBV e CBF e della frazione di estrazione di ossigeno (OxEF), in risposta alla progressiva riduzione della pressione di perfusione cerebrale. Nello stadio 1, mentre il MTT continua a salire all aggravarsi dell ipoperfusione cerebrale, la vasodilatazione riflessa determina aumento del CBV, così mantenendo i valori di CBF entro normali limiti; lo stadio 2 è caratterizzato da esaurimento della riserva cerebro-vascolare: la vasodilatazione è massima, il CBV non può aumentare ulteriormente, così alla riduzione del CBF corrisponde un aumento della frazione di estrazione dell ossigeno; lo stadio 3 infine è caratterizzato dall esaurimento di tutti i meccanismi di compenso, si assiste alla caduta del CBF e del CBV ed alla inevitabile morte cellulare. 1233

10 first MTT and CBF maps to search for hypoperfused areas, and if these are present, to use CBV maps to differentiate the areas of penumbra and infarction within them, bearing in mind that the maps may be normal even in the presence of infarction. An important prospective study [15] on patients with acute cerebral ischaemia provided a breakthrough in the validation of theories underlying p-ct, showing a significant correlation between areas of reduced CBV (>2.5 ml/100 g) at p-ct on admission, areas of final infarction at follow-up in reperfused patients and an equally significant correlation between areas with prolonged MTT (>1.5 times the contralateral side) and/or reduced CBF (> 34% reduction compared with the contralateral side) on admission p-ct and the final infarction area at follow-up in nonreperfused patients. Such absolute and relative values have recently been confirmed in patients treated with intra-arterial fibrinolysis [40], and the penumbra model, visualised with p-ct techniques, proved to be accurate even in comparisons with DWI/PWI in the acute and late phases [15, 39, 42]. These theoretical concepts and scientific data form the basis of commercially available software packages that, through the use of MTT or CBF and CBV threshold values calculated pixel by pixel, generate differentiated colour-coded maps allowing the rapid and direct albeit approximate identification of infarct areas and penumbra areas (Fig. 8). Compared with unenhanced CT, p-ct is significantly more sensitive, specific and accurate in identifying the presence and extent of ischaemia [43] and, despite having limited anatomical coverage, was shown to have 95% accuracy in identifying the extent of supratentorial infarctions [21, 43]. In patients with stroke, the scan level is usually located in correspondence with the basal ganglia so as to visualise the three main supratentorial vascular territories (Fig 9). Should one want to double the anatomical coverage, a second scan can be performed at another level 3 6 min after the first scan. One limitation of p-ct, especially when compared with MRI, is a relative lack of sensitivity to lacunar infarctions [44], exposure to ionising radiation and the use of iodinated contrast material. Nonetheless, administration of iodinated nonionic di infarto (aree di penombra ischemica), possa essere di ausilio nella selezione di pazienti candidati alla terapia trombolitica [15]. Le altre tecniche per misurare la perfusione cerebrale, quali Xe-TC, SPECT e PET, sebbene quantitative, sono limitate dalla disponibilità in emergenza e dalla tolleranza del paziente, mentre la perfusione-rm soffre anche dell impossibilità di fornire dati quantitativi [3]. La p- TC è probabilmente la metodica di scelta, per disponibilità in condizioni di emergenza, per rapidità di esame (acquisizione dati in <5 min), costi contenuti, e misurazioni quantitative, nella valutazione del paziente con ictus ischemico [16]. In tale situazione alla p-tc è richiesto di differenziare la penombra ischemica dalle aree già infartuate. Tale capacità della p-tc si basa sull ipotesi che le aree infartuate presentino elevati valori di MTT, e ridotti valori di CBF e CBV, mentre nelle aree a rischio i valori di CBV siano normali o aumentati [4, 15 17, 21, 39, 40]. Recenti studi [16, 41] suggeriscono che le mappe di MTT siano le più sensibili per delineare le aree ischemiche, seguite da quelle del CBF; le mappe di CBV sembrano essere le meno sensibili all ischemia, infatti, circa il 25% degli infarti acuti non mostra significative alterazioni di tale parametro, ma sono anche le più specifiche per le aree di infarto [16, 41]. Da ciò deriva la raccomandazione di valutare prima le mappe di MTT e CBF alla ricerca di aree ipoperfuse, e se queste sono presenti, utilizzare le mappe di CBV per differenziare al loro interno le aree di penombra da quelle di infarto, considerando però che tali mappe possono essere normali anche in caso di infarto. Un importante studio prospettico [15] su pazienti affetti da ischemia cerebrale acuta, segna una pietra miliare nella validazione delle teorie su cui si basa la p-tc, mostrando significativa correlazione tra aree di ridotto CBV (>2,5 ml/100 g) alla p-tc di ammissione e le aree finali di infarto nei controlli a distanza, in pazienti con riperfusione, e altrettanto precisa correlazione tra aree con prolungato MTT (>1,5 volte rispetto al controlato) e/o ridotto CBF (riduzione >34% rispetto al controlato) alla p-tc di ammissione e l area finale di infarto, al controllo a distanza, in pazienti senza riperfusione. Tali valori assoluti e relativi, sono Fig. 8 Prognostic colour-coded maps of infarct core and ischaemic penumbra. Based on threshold values set by the operator, the software generates a colour map (middle image in the bottom row) where the colour green is attributed to pixels with increased mean transit time (MTT), as is the case in ischaemic penumbra, and the colour red is attributed to pixels with low cerebral blood volume (CBV), as is the case in the infarct core. Follow-up computed tomography at 24 h (bottom right) shows the good correspondence of the colour map with the infarcted and salvageable areas in this patient treated successfully with thrombolysis. Fig. 8 Mappe colore di predizione del core infartuale e della penombra ischemica. Sulla base di valori soglia predeterminati, il software attribuisce, nella mappa al centro nella fila in basso, il colore verde ai pixel con alterazioni perfusionali con le caratteristiche dei territori di penombra, ed il colore rosso ai pixel con caratteristiche di core infartuale. Il controllo TC a 24 ore (in basso a destra) dimostra la corrispondenza delle aree infartuate e di quelle salvate dalla riperfusione precoce, ottenuta in questo paziente con la fibrinolisi. 1234