TITOLO DEL PROTOCOLLO DI STUDIO:

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1 TITOLO DEL PROTOCOLLO DI STUDIO: EFFICACIA DI DOSAGGI ELEVATI DI ACIDO FOLICO NEL PREVENIRE L OCCORRENZA DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE. TRIAL CLINICO RANDOMIZZATO NELLE DONNE IN ETA FERTILE CHE PROGRAMMANO LA GRAVIDANZA: 4 MG VS 0,4 MG DI ACIDO FOLICO. STUDIO PILOTA DI FATTIBILITA E PROMOZIONE DI UNA METANALISI PROSPETTICA INTERNAZIONALE. Al Medico curante della Sig.ra Gentile collega, la Sua paziente ha accettato di partecipare allo studio Efficacia di dosaggi elevati di acido folico nel prevenire l occorrenza delle malformazioni congenite. Trial clinico randomizzato nelle donne in età fertile che programmano la gravidanza: 4 mg vs 0,4 mg di acido folico. Studio pilota di fattibilità e promozione di una metanalisi prospettica internazionale di cui è promotore l Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona. Si tratta di uno studio sperimentale randomizzato, controllato e in doppio cieco che ha l obiettivo primario di valutare se la supplementazione periconcezionale con acido folico (AF) alla dose di 4 mg/die in confronto alla dose standard di 0,4 mg/die riduca maggiormente l occorrenza delle malformazioni congenite (MC) nel loro insieme. La quantità di AF assunta, in aggiunta a quella apportata da una corretta alimentazione, che si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio dei difetti del tubo neurale (DTN) è variabile, da 0,2 mg/die circa (nella fortificazione) a 0,4-0,8 mg e 4-5 mg al giorno (nella supplementazione). Una revisione sui dosaggi efficaci per i DTN suggerisce un effetto dose-dipendente: maggiore è la quantità di AF assunta, più elevato è l effetto sulla folatemia e più ampia potrebbe essere la riduzione dei DTN. Si ritiene che questa ipotesi sia valida, se non ancor più valida, anche per le altre MC. Lo studio, che durerà tre anni, è finanziato dall'agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, all interno dei bandi AIFA 2006 per la ricerca indipendente sui farmaci, e risponde alle caratteristiche degli studi noprofit o indipendenti. E probabile che tale ricerca sia realizzata anche in altri paesi dell Europa e/o in altre parti del mondo. 1

2 Nel Veneto è previsto il coinvolgimento di circa 30 Servizi ostetrico-ginecologici ospedalieri e territoriali, e di Ambulatori di medici di Medicina generale distribuiti nelle diverse province della Regione Veneto, nei quali saranno attivate: - l esecuzione del counseling preconcezionale in modo formale e strutturato, utile alla riduzione dei rischi di MC e di altri esiti avversi della gravidanza - la randomizzazione per le donne che aderiscono allo studio con l obiettivo di arruolare nell arco di due anni circa donne in età fertile che programmano la gravidanza. La Sua paziente ha accettato di partecipare allo studio dopo l esecuzione del counseling preconcezionale, seguito da un colloquio informativo con uno dei medici sperimentatori che partecipano alla ricerca. Successivamente alla firma del modulo di consenso informato, la Sua paziente è stata assegnata ad uno dei due bracci previsti, attraverso la consegna di un contenitore con 130 compresse (4 mesi di supplementazione + 10 compresse di riserva), contenenti la dose di AF assegnata dalla procedura di randomizzazione. Né la donna né il medico sperimentatore sono a conoscenza del dosaggio contenuto nelle compresse (4 mg o 0,4 mg). Quando la donna si ripresenterà al medico sperimentatore, dopo aver assunto il farmaco per quasi 4 mesi, potranno verificarsi le seguenti condizioni: la donna non ha ancora concepito. In questo caso le verrà consegnato dal medico sperimentatore un nuovo contenitore con 130 compresse (4 mesi di supplementazione + 10 compresse di riserva), contenenti la dose di AF assegnata dalla procedura di randomizzazione. la donna ha concepito. Le verrà allora ricordato di assumere il farmaco fino alla fine del terzo mese di gravidanza (12 settimana gestazionale compiuta) e le sarà consegnato un ulteriore contenitore con le compresse di AF. Le pazienti randomizzate assumeranno il farmaco per un periodo di tempo preconcezionale variabile, legato al momento del concepimento e in ogni caso non superiore a 12 mesi, ai quali si aggiungeranno 3 mesi di gravidanza, per una durata complessiva al massimo di 15 mesi. Dopo il parto i nati saranno tenuti in follow up fino al 12 mese di vita. In assenza di concepimento la donna, dopo 12 mesi di assunzione del farmaco dalla data di randomizzazione, uscirà dallo studio. In caso di concepimento la paziente deciderà da quale professionista eseguire i controlli della gravidanza, in assoluta libertà. Se il medico sperimentatore è uno specialista ginecologo, le due funzioni 2

3 (partecipazione allo studio e assistenza della gravidanza) potranno anche coincidere, senza interferire con la conduzione dello studio. Per le donne randomizzate che concepiranno sarà attivato un follow up periodico, con un attento monitoraggio delle MC evidenti durante la gravidanza, alla nascita o entro il primo anno di vita. Le donne randomizzate che concepiranno entro 12 mesi, saranno intervistate telefonicamente alla 16a, 24a e 40a settimana di gestazione da un operatore sanitario addestrato ad hoc. A 1 mese, 3 mesi, 1 anno dal parto sarà contattato telefonicamente il pediatra di fiducia per ottenere informazioni sulle condizioni di salute del bambino, con particolare attenzione alle diagnosi e al monitoraggio delle nuove diagnosi di interesse per lo studio. E importante che la Sua paziente segnali il concepimento al medico sperimentatore, per poter attivare i contatti telefonici e ottenere informazioni sulla gravidanza e sulle condizioni di salute della signora e del bambino. La preghiamo quindi di ricordare alla Sua paziente: di recarsi al Centro di randomizzazione prima di completare i 4 mesi di assunzione, per ritirare una nuova confezione di compresse di AF di segnalare al medico sperimentatore l eventuale concepimento. Qualora nel corso dello studio la Sua paziente dovesse assumere antagonisti dell acido folico (ad esempio metotrexate o sulfasalazina), o andare incontro a variazioni dello stato di salute, La preghiamo di comunicarcelo. Le ricordiamo infatti che i criteri di inclusione ed esclusione indicati nel protocollo di ricerca prevedono di considerare eleggibili per lo studio le donne in età fertile, tra i 18 e i 44 anni, che programmano la gravidanza. L essere seguite da un Centro di Procreazione assistita non rappresenta un criterio di esclusione. Saranno escluse le donne: a) in gravidanza b) che non programmano la gravidanza c) con età inferiore a 18 anni o superiore a 44 anni d) che programmano di trasferirsi al di fuori dell area geografica interessata dallo studio e) che non abbiano una buona comprensione della lingua italiana f) non dotate di telefono g) affette da epilessia, anche se non in trattamento con farmaci anticonvulsivanti 3

4 h) affette da diabete i) con pregressa neoplasia o con patologie rilevanti all anamnesi (ad esempio: Crohn, colite ulcerosa, artrite reumatoide) j) che assumono o hanno assunto di recente antifolici come il metotrexate k) che assumono o hanno assunto in precedenza quantità eccessive di bevande alcoliche l) obese m) vegetariane n) con una precedente gravidanza esitata in DTN o altro difetto strutturale congenito o) affette da DTN o il cui partner è affetto da DTN, che hanno o hanno avuto un familiare (nella propria famiglia o nella famiglia del partner) con un DTN p) con anamnesi familiare positiva per cancro del seno e cancro del colon-retto q) con anamnesi familiare e personale positiva per sindromi ereditarie come la poliposi adenomatosa familiare e il cancro colo-rettale ereditario non poliposico r) che sono allergiche all AF s) che presentano controindicazioni all uso di AF t) affette da anemia megaloblastica u) che assumono AF a dosaggi definiti, per indicazioni diverse da quelle già elencate tra i criteri di esclusione. Per le pazienti che assumono regolarmente AF o altre vitamine del gruppo B, e non rientrano nei criteri di esclusione, è prevista l esclusione successivamente all entrata in studio, nel caso il concepimento si verifichi entro un mese dalla randomizzazione. Si ricorda inoltre che le schede tecniche dei medicinali registrati a base di acido folico riportano, alla voce Effetti indesiderati : reazioni allergiche (eritema, prurito, orticaria) sono state raramente descritte. In trattamenti con acido folico a dosi più elevate rispetto a 0,4 mg, sono stati riferiti anche disturbi gastrointestinali (nausea, disturbi addominali, flatulenza), anoressia, malessere, irritabilità, disturbi del sonno, incubi notturni. Qualora avesse dei dubbi o quesiti da porre, o semplicemente fosse interessato ad approfondire le tematiche relative allo studio o al counseling preconcezionale non esiti a contattarci: 4

5 a questo indirizzo Coordinamento generale STUDIO ACIDO FOLICO : [email protected] a questo numero telefonico: 045/ La ringraziamo e Le siamo grati per la Sua collaborazione Per il Coordinamento generale dello studio La responsabile scientifica Dottssa Renata Bortolus Nome e Cognome del medico sperimentatore (in stampatello) Firma Luogo Data giorno mese anno 5