Risk Management and Statistics for Pharmaceutical Applications

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1 Corso di alta formazione per diventare esperti in Risk Management and Statistics for Pharmaceutical Applications AFTI/Synergica 1

2 1. Oggetto Scopo di questo documento è quello di presentare un progetto di formazione avanzata relativa alle tecniche di Risk Management e Pharmaceutical Statistical Applications applicabili nell ambito del Quality by Design. La formazione è specifica per il personale impiegato in aziende del settore Chimico-farmaceutico e Medical Devices. Compito di questo corso è quello di fornire solide basi per permettere l applicazione immediata delle sopra menzionate tecniche. 2. Il Quality by Design (QbD) Il Quality by Design è una metodologia molto innovativa per lo sviluppo del prodotto, del processo e dei metodi il cui scopo principale è quello di raggiungere un alto livello qualitativo al minimo costo. Negli ultimi anni l approccio QbD è stato largamente diffuso e richiesto dalla FDA; molte delle tecniche che saranno presentate durante il percorso di formazione fanno parte dei requisiti richiesti dalla FDA 2011 Process Validation Guidance. Il QbD si basa essenzialmente, ma non solamente, sulla Risk Analysis (RA) e sulle Tecniche Statistiche, dalle più semplici alle più complesse, il corso prenderà in considerazione solamente le citate tecniche. 3. Il corso Lay out delle lezioni: la struttura del training segue, anche se in maniera semplificata, la medesima traccia del Master in QbD che da cinque anni è presentato con successo dalla Tartari & Partners a Milano; il corso che si compone sia di lezioni teoriche che di esercitazioni, è suddiviso in 3 moduli, di 2 giorni ciascuno, per 3 mesi consecutivi. Le date pianificate sono: 1 e 2 giugno, 22 e 23 giugno, 6 e 7 luglio Valutazione dei partecipanti: al termine del corso, ultima mezza giornata, è previsto lo svolgimento di un esame. Scopo dell esame sarà quello di valutare il knowledge understanding and practical use degli argomenti trattati. Per accedere all esame i partecipanti dovranno aver frequentato il 90% delle ore-corso. 4. Programma Modulo 1 (1 e 2 giugno) Il Quality by Design non è solamente un insieme di tecniche spesso presentate come un groviglio di applicazioni non collegate le une alle altre; è un piano organico di lavoro nell ambito del quale le tecniche vanno applicate in piena armonia allo scopo di progettare e realizzare prodotti ad alta qualità con il minimo sforzo. Il QbD impone inoltre di non affidarsi alle scelte più o meno corrette se non giustificate con razionali tecnici. In questo modulo vengono presi in considerazione i temi della Risk Analysis e della Root Cause Analysis fornendo linee guida per condurre investigazioni di successo senza incorrere nell ovvio Human Error! Scopo della prima giornata è quello di: a) introdurre l approccio a lo schema applicativo del QbD; b) progettare la strategia applicativa del QbD; c) spiegare in dettaglio che cosa si intende per Quality by Design Approach. 2

3 Scopo del secondo giorno è quello di introdurre i partecipanti alla RA, alla conduzione di efficienti investigations e alla statistica di base. Spesso le investigations sono condotte in modo approssimativo senza un metodo strutturato e sono basate su prove ed errori. In alcune circostanze la statistica di base applicata con superficialità è la causa principale di decisioni che portano a risultati qualitativi inaccettabili. 1 giugno 1. Introduzione al Quality by Design (ICH Q8, Q9, Q10) 2. Quality Target Product Profile 3. Dai Critical Quality Attributes ai Critical Material Attributes (Decidere con AHP): a. Il ruolo della Risk Analysis b. Il ruolo del Design of Experiments 4. Dai Critical Quality Attributes ai Critical Process Parameters: c. Il ruolo della Risk Analysis d. Il ruolo del Design of Experiments 5. Control Strategy 6. Il concetto di Design Space 7. Il percorso per la Process Validation 8. Il percorso QbD per "methods development" 2 giugno 1. Il processo di Risk Analysis proattivo: a. FMEA b. FTA c. Causa effetto 2. Il processo RA reattivo: a. I principi delle Root Cause Analysis b. Il metodo investigativo 8R c. Investigare oltre l ovvio Human Error 3. Esercitazioni pratiche sulla RA Modulo 2 (22 e 23 giugno) Statistica applicata: scopo del secondo modulo è quello di introdurre i partecipanti alla statistica di base. In alcune circostanze la statistica applicata con superficialità è la principale causa di decisioni che portano a risultati qualitativi inaccettabili. La statistica di base e gli argomenti presentati pongono le condizioni per poter approfondire in un successivo step la formazione sulle tecniche essenziali per essere in compliance con la ICH Q8 e la Process Validation Guidance FDA

4 22 e 23 giugno 1. Statistica descrittiva 2. Statistica inferenziale gaussiana: a. Stime di probabilità nel modello gaussiano b. Identificazione Outlier, Normal Plot c. Identificazione delle distribuzioni 3. Il rischio dal punto di vista statistico 4. Test delle ipotesi ed errori nelle applicazioni: a. Test "t" one to standard, one to one e paired "t" test b. Test "f" e analisi della varianza 5. Limiti di confidenza della media e della varianza 6. Esercitazioni Modulo 3 (6 e 7 luglio) Spesso si campiona troppo e male, scopo del terzo modulo è quello di presentare piani di campionamento basati su metodi scientifici. I metodi di campionamento ed i relativi piani sono essenziali per valutare le prestazioni del processo, dunque devono soddisfare le esigenze di Risk Analysis ed essere statisticamente significativi. Se applicati secondo gli standard internazionali, migliorano la qualità e riducono i costi del campionamento. Seguendo queste logiche non ha più senso utilizzare il piano N+1, tantomeno svolgere il campionamento ad inizio, metà e fine lotto. 6 luglio am/pm 7 luglio am Prodotto omogeneo o eterogeneo? 3. CQ e modelli matematici di riferimento: 4. CQ per attributi UNI 2859/1, ANSI Z CQ per variabili UNI 3951/1, Metodo Columbia University 6. Compliance sampling e piani per "Zero Difetti" 7. Bulk sampling according to International Standards 8. Control Chart per variabili e sottogruppi 9. Control Chart per dati individuali 10. Process Stability, short term e long term Capability Analysis 11. Control chart per dati non gaussiani 12. Control Chart per attributi 7 luglio pm 1. Chiusura del corso e indicazioni su ulteriori percorsi formativi 2. Valutazione dei partecipanti: esame 4

5 5. Che cosa apprenderai al corso. Durante il corso saranno trasmesse le competenze per: 1. pianificare la qualità di un prodotto sin dalla ricerca e sviluppo (ICH Q8, Q9, Q10); 2. effettuare lo sviluppo prodotto in ottica Quality by Design (ICH Q8, Q9); 3. svolgere l'analisi dei rischi sia nello sviluppo prodotto che nel manufacturing (ICH Q9); 4. condurre efficaci investigations (Root Cause Analysis); 5. eliminare i rischi (ed i costi) connessi con piani di campionamento non significativi, onerosi e non efficienti e applicare scientificamente le metodologie statistiche sia ai controlli per attributi che a quelli per variabili e nel bulk sampling; 6. effettuare la Risk Analysis per identificare i "Critical Process Parameters" (CPPs) ed i "Critical Material Attributes" (CMAs) allo scopo di ottimizzare i Critical Quality Attributes (CQAs) del prodotto in ottica Quality by Design; 7. condurre i principali test statistici in tutta sicurezza; 8. padroneggiare il significato di significatività statistica ; 9. progettare piani di campionamenti statisticamente significativi; 10. individuare le migliori condizioni, al minor costo, per lo svolgimento delle attività di Process Monitoring ; 11. verificare la presenza di autentici Out Of Specification, Outlier e Out of Trend (FDA Guidance for Industry: investigating out of specifications). 6. Costo Il costo del corso ammonta a 1'800 CHF per persona, per un adesione minima di 13 partecipanti. Rimane viva la possibilità che ogni iscrizione venga eseguita indicando fino a tre nominativi delle medesima azienda che partecipano a moduli diversi del training (iscrizione condivisa), ai fini didattici consigliamo in ogni caso di far partecipare la medesima persona ai moduli 2 e Termine di iscrizione Il termine ultimo di adesione, non derogabile e vincolante, è fissato per il 8 maggio Nota operativa Per le esercitazioni si consiglia che ogni partecipante porti il proprio PC, sia esso portatile o desktop. I PC dovranno essere dotati di software di statistica preferibilmente Excel o Minitab. In Excel dovranno essere installati dai componenti aggiuntivi gli strumenti di analisi statistica. 5