GENOVA 2000 SCREENING

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1 GENOVA 000 SCREENING 0 a Conferenza Nazionale sui Programmi di Screening Neonatale in Italia Cagliari, ottobre 000

2 RAPPORTO TECNICO SUI PROGRAMMI DI SCREENING NEONATALE IN ITALIA ANNO 999 (A cura di: R Cerone, U Caruso, M Perfumo, R Lorini) pag. RAPPORTO SISN SUL PROGRAMMA ITALIANO DI CONTROLLO DI QUALITA PER LO SCREENING NEONATALE DELLE IPERFENILALANINEMIE 000 I (Gruppo di lavoro: U. Caruso C. Corbetta S. Piazzi) pag. 9

3 GENOVA 000 SCREENING RAPPORTO TECNICO SUI PROGRAMMI DI SCREENING NEONATALE IN ITALIA ANNO 999 II edizione riveduta a seguito della 0 a Conferenza Nazionale sui Programmi di Screening Neonatale in Italia Cagliari, ottobre 000 A cura di: R Cerone, U Caruso, M Perfumo, R Lorini La documentazione è stata fornita dai responsabili e dai referenti dei Centri di Screening, come risulta dalla tabella del testo

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5 INTRODUZIONE Come per gli anni precedenti, questo 0 rapporto tecnico propone una sintesi critica dei dati relativi ai programmi di screening neonatale in Italia per l'anno 999. In analogia con le precedenti Conferenze sono stati richiesti nel mese di agosto di quest anno i dati relativi all'attività di screening per il 999 ai Responsabili dei Centri di screening attivi alla stesura del precedente rapporto. I dati raccolti sono riportati nel presente testo fedelmente a quanto indicato sul questionario dai Responsabili dei singoli Centri. Secondo quanto indicato nel questionario inviato, la SISN metterà a disposizione dell Istituto Superiore di Sanità i dati provenienti dal rilevamento e contenuti nel presente rapporto. ABBREVIAZIONI UTILIZZATE NEL TESTO BtD CAH FC GAL HPA Deficit di biotinidasi Iperplasia surrenalica Fibrosi Cistica Galattosemia Iperfenilalaninemia(e) G6PD Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi IC Ipotiroidismo congenito MET Ipermetioninemia(e) MSUD Leucinosi PKU Fenilchetonuria (classica)

6 CENTRI DI SCREENING Per quanto concerne il numero dei Centri di Screening, al dicembre 999 il numero totale dei Centri e di. La distribuzione sul territorio italiano rimane immutata. Nella Tabella sono elencati, per Regione, i Centri attivi nell'anno 999, con l'indicazione dei Responsabili e dei Referenti, secondo le risultanze dei questionari inviati e del tipo d attività di ciascun Centro. Tabella. Centri ufficiali di Screening Neonatale attivi in Italia nel 999 REGIONE CENTRO RESPONSABILE E REFERENTI Abruzzo Centro Reg. Screening Malattie Endocrino- Prof. F. Monaco Metaboliche Congenite Dr.a I. Bucci Via dei Vestini 6600 Chieti Basilicata Lab.Analisi A.O. Osp.S.Carlo Dr. G. Pugliese Contr. Macchia Romana 800 Potenza ATTIVITÀ HPA-IC HPA - MSUD Lab. Endocrinologia Analitica e Radioimmunologia A.O. Osp.S.Carlo Contr. Macchia Romana 800 Potenza Dr.a R. Cordova IC Calabria Centro Regionale di Screening Neonatali, Prof. G. Parlato Campania Servizio di Chimica Clinica Facoltà di Medicina e Chirurgia A. O. Policlinico Via T. Campanella 8800 Catanzaro Prof.P Strisciuglio Dr.a M. Baserga Dr.a O. Marasco Centro Screening per l ipotiroidismo congenito Prof. F. Tancredi e la fenilchetonuria Dr. A. Pignero Osp. SS Annunziata Via Egiziaca a Forcella Napoli PMP-ASL NAPOLI Via S.Giacomo dei Capri Napoli Dr. A. Menna fino al 999 Dr. A. De Masi (dal 000) Dr. D. Lojodice HPA-IC HPA-IC HPA-IC Emilia Romagna Centro Reg. esecutivo per lo screening neonatale delle Malattie Endocrino- Metaboliche Clinica Pediatrica I Via Massarenti 9 08 Bologna Dr. P. Boni Dr. A. Balsamo Dr. A. Cassio Prof. S. Salardi Dr. S. Piazzi HPA-IC-GAL-CAH

7 Lazio Servizio Malattie genetico-metaboliche Dipartimento Medicina Sperimentale V.le del Policlinico 006 Roma Prof. I. Antonozzi Dr. V. Leuzzi Dr. L. Nardoni HPA-IC-FC Laboratorio Centrale Croce Rossa Italiana Via B. Ramazzini 00 Roma Dr.a A. Lelli HPA-IC-FC- MSUD-MET-GAL Liguria Centro Regionale di riferimento per le Malattie Endocrine e Metaboliche II Clinica Pediatrica - Istituto G. Gaslini - Largo G. Gaslini 67 Genova Prof.a R. Lorini Prof. R. Cerone Dr.a L. Minicucci Sig. M. Perfumo Sig.a P. Vannini Sig. U. Caruso HPA -IC - FC Lombardia Settore Specialistico Screening Neonatale E Biochimica Malattie Ereditarie - Dipartimento di Medicina di Laboratorio Istituti Clinici di Perfezionamento Via Commenda 0 Milano Dr. C. Corbetta Sig.a A. Vitali HPA-IC-FC Marche Centro Reg. Screening Neonatale delle Aminoacidopatie, Ipotiroidismo Congenito e Fibrosi Cistica U.O. di Neuropsichiatria Infantile Via Tazzoli 60 Fano Dr. M. Burroni Dr. R. Ciatti HPA-IC-FC Piemonte Valle d Aosta Centro Screening Neonatali Azienda Ospedaliera O.I.R.M. - S. Anna - Corso Spezia Torino Dr. S. Pagliardini Dr. L. Leonello HPA-IC- BtD-CAH 7

8 Puglia Sardegna Triveneto * U.O.Malattie Metaboliche-Genetica Clinica Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII Via Amendola Bari Prof. F. Carnevale Dr.a V. Lillo Dr.a S. Simonetti U.O. Endocrinologia e Diabete per l Infanzia e Dr. F. Dammacco l Adolescenza Dr. L. Lasciarrea Centro Reg. Screening e follow-up Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII - Via Amendola Bari II Laboratorio Analisi Azienda Mista Dr. R. Antonetti Ospedali-Università Dr. P. Narducci Viale Pinto 700 Foggia Laboratorio Analisi Sez. RIA Dr. R. Gaudio Osp. SS.Annunziata Dr. G. Manente Via Bruno Taranto Lab. Analisi Dr. A. Altamura Azienda Ospedaliera A. Di Summa Piazza A. Di Summa 700 Brindisi Laboratorio di Analisi II Dr. M. Pizzolante Ospedale Multizonale V. Fazzi Dr. A. Rizzo Via Moscati Dr.a B. Ciannamea 700 Lecce Ospedale Ecclesiastico Dr. R. Milano Regionale Miulli Dr. F. Calpista Via Maselli Campagna 700 Acquaviva delle Fonti (BA) Servizio Screening Malattie del Metabolismo del Bambino Ist. Clin. e Biologia età evolutiva Via Jenner 09 Cagliari Centro di Endocrinologia Pediatrica Ospedale per le Microcitemie Via Jenner 09 Cagliari Centro Regionale Malattie Metaboliche Neonatali Policlinico G.B. Rossi 7 Verona Centro Regionale per la Fibrosi Cistica Policlinico Borgo Roma 700 Verona Prof. S. De Virgiliis Dr. F. Lilliu Dr.a L. Argiolas Prof. C. Pintor Dr. R. Puggioni Dr. D. Mosino Dr.a T. Irogu Prof. L. Tatò Dr. C. Castellani HPA IC IC IC IC IC IC HPA IC CAH HPA-IC-GAL-G6PD FC * Veneto, Friuli Venezia Giulia, Trentino-Alto Adige (provincie autonome di Trento e Bolzano) 8

9 Sicilia Centro Screening Neonatale per la PKU, IC e FC Osp. Garibaldi P.zza S.Maria di Gesù 9 Catania Dr.a A. Impellizzeri Dr.a A. Cardillo Sig.a M. Scardavilla Dr. D. Gullo HPA - FC IC Dr.a G. Parrinello Sig. A. Mirone Centro Screening Neonatale per la diagnosi precoce: IC,PKU,FC Laboratorio Analisi Osp. G. Di Cristina - Via Benedettini 90 Palermo Dr. L. Palillo HPA IC - FC Centro Screening Neonatale di Caltanissetta Osp. S.Elia - USL 6 Via L. Monaco 900 Caltanissetta Dr. N. Vizzini HPA IC FC Lab. di Patologia Clinica Azienda Papardo Viale della Liberta' 98 Messina Dr. R. Caldarella Dr.a M. Germana' HPA IC Toscana Sez. Diagnostica Malattie Neurometaboliche Ospedale "A. Meyer" Via Luca Giordano 0 Firenze Prof. E. Zammarchi Dr.a E. Pasquini Dr.a M.A. Donati Sig.a R. Cigolini HPA-IC Centro Regionale Toscano di riferimento Per la Fibrosi Cistica-Dipartimento di Pediatria Ospedale "A. Meyer" Via Luca Giordano 0 Firenze Dr.a T. Repetto FC Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo Ortopedia, Traumatol. e Medicina del Lavoro Viale del Tirreno Tirrenia Pi Prof. A. Pinchera Dr. L. Chiovato Dr.a M. Ciampi IC Divisione di Neonatologia Osp. S. Chiara Via Roma Pisa Prof. A. Boldrini HPA Lab. Screening Neonatale ed Endocrinologia Ist. di Clinica Pediatrica Università. Policlinico Le Scotte Viale Bracci 00 Siena Prof. R. Berardi Dr.a M. Cioni Dr.a M.A. Musarò Dr.a L. Peruzzi HPA-IC 9

10 PROGRAMMI NAZIONALI DI SCREENING NEONATALE E RELATIVA COPERTURA La tabella riporta, per ogni regione, il numero dei nati vivi (fonte: ISTAT), il numero di neonati esaminati e la relativa copertura percentuale per i programmi di screening neonatale per HPA, IC e FC. Tabella. Copertura nazionale per HPA, IC e FC Anno 999 Regione Nati vivi Esaminati # Copertura % HPA IC FC HPA IC FC Abruzzo Basilicata Calabria Campania Emilia R Lazio Liguria Lombardia Marche Molise 776 Analizzati da Centri di regioni adiacenti Piemonte - V. Aosta Puglia Sardegna Sicilia Toscana Triveneto Umbria 66 Analizzati da Centri di regioni adiacenti Totale Italia # Numero di test di screening eseguiti. Sono possibili incongruenze con i dati ISTAT (n. esaminati > n. nati vivi) sulla base di dati inesatti e/o di neonati esaminati inconsapevolmente due o più volte. I due Centri di Roma analizzano anche neonati di Umbria, Molise e provincia di Enna. Come già negli anni precedenti la copertura per lo screening per HPA e IC risulta ottimale. Per quanto riguarda lo screening per FC, la copertura e ottimale per le regioni i n cui questo e attivato (in Sicilia nel 999 erano attivi Centri su ; il Centro di Messina ha attivato lo screening per FC dal Gennaio 000). La copertura nazionale per questo screening passa da.6% nel 998 al.7% nel

11 SCREENING PER LE IPERFENILALANINEMIE Dei Centri operanti, eseguono lo screening per HPA. Nella regione Puglia l attività e definitivamente centralizzata presso il Centro di Bari. La Tabella riporta, per ogni Centro che esegue lo screening per HPA, il metodo utilizzato, il numero di soggetti riesaminati con la relativa percentuale, ed il numero di diagnosi accertate (per la classificazione si veda: I Rapporto SISN, Riv Ital Pediatr 997; :00-0) Tabella : Positività al test di screening per HPA e diagnosi accertate. Anno 999 Centro Esaminati Metodo Riesaminati Tipo I Tipo II Tipo III Dif. Cofattore Non classificati N. % Bari BIA 0.0 Bologna HPLC Cagliari BIA Caltanissetta 809 BIA 7 0. Catania 0 BIA Catanzaro 886 BIA 6 0. Chieti 07 BIA Fano 99 TLC 0.0 Firenze 86 BIA 0.0 Genova 09 Enzimatico.0 Messina 97 BIA 9 0. Milano 887 Enzimatico Napoli Annunziata 7 Enzimatico Napoli PMP 00 Enzimatico 0.00 Palermo 976 BIA Pisa 9600 BIA 0. Potenza 8 BIA 0.0 Roma CRI 0 BIA Roma Sapienza 688 BIA 0.6 Siena 6 BIA Torino 6 BIA 0. Verona 68 BIA ITALIA

12 Per quanto riguarda le diagnosi accertate, sono stati individuati soggetti con PKU classica (Tipo I), 8 soggetti con HPA tipo II e con HPA tipo III. Non e stato individuato alcun soggetto con difetto di cofattore. Per positività confermate non sono stati forniti dati circa l inquadramento nosografico. A seconda che siano incluse o escluse le positività confermate, ma senza diagnosi definitiva, l'incidenza della tre forme di HPA risulta: Incidenza Minima Massima Tipo I :986 :7 Tipo II :679 :986 Tipo III :90 :998 Nel questionario di rilevamento dati inviato ai Centri di screening veniva richiesto di comunicare i parametri e le procedure utilizzate in caso di positività al test di screening. In particolare si richiedeva per quale concentrazione di Phe veniva. ripetuto il test di screening sullo stesso campione. chiesto un nuovo cartoncino per controllo. chiesto un prelievo per determinazione quantitativa o convocato il paziente per conferma diagnostica. I risultati di questa indagine sono presentati nella tabella e appaiono disomogenei e di difficile interpretazione. Tabella Centro Ripetizione del richiesta nuovo determinaz. quantiativa o test cartoncino convocazione Bari > Bologna > > > 6 Cagliari - > > Caltanissetta -. >. Catania Catanzaro > > > 0 Chieti - - > Fano > > Firenze Genova >. 6 Messina - Milano.7 > 6 Napoli Annunziata > 7 Napoli PMP > - > Palermo > > Pisa - > Potenza > SI Roma CRI Roma Sapienza Siena > Torino Verona

13 SCREENING PER IPOTIROIDISMO CONGENITO L attività dei 7 Centri che eseguono lo screening per IC è rimasta sostanzialmente invariata, per quanto riguarda distribuzione sul territorio e metodi utilizzati, rispetto al precedente rapporto. Analogamente a quanto riportato per lo screening di HPA nella tabella sono specificati, secondo quanto riportato dai Responsabili dei Centri, i parametri e le procedure utilizzate in caso di positività al test di screening. Tabella. Parametri e procedure utilizzate in caso di positività al test di screening per IC (con riferimento alla misura di TSH) Centro ripetizione del test richiesta nuovo cartoncino Acq. D. Fonti > 0 determinazione quantitativa o convocazione Bari ---> > Correla con T Bologna 0-0 > 0 Correla con T Brindisi 0 0 Cagliari >0 > 0 > 0 Correla con T Caltanissetta 0 Catania >0?? Catanzaro 0 > 0 > 00 Correla con T Chieti - > Fano 0 0 Firenze > 0 > 0 Correla con T Foggia ---> 0 NO > 0 Genova > 9 > 0 Lecce 0 NO SI Correla con T Messina 0 > Milano > 7. > 0 Napoli Annunziata >0 > 0 Correla con T Napoli PMP - -0 >0 Correla con T Palermo SI SI Pisa - 0 > 0 Potenza 0 NO SI Correla con T Roma CRI 0. Correla con T Roma Sapienza > 0 Siena 9 > 0 Correla con T Taranto > 0 Torino 0 > Correla con T Verona Correla con T La tabella 6 riferisce per ogni Centro il numero dei neonati esaminati, il metodo e gli analiti utilizzati, il numero e la percentuale dei soggetti riesaminati e la classificazione per i casi di IC confermati, quando comunicata.

14 Tabella 6: Positività al test di screening per IC e diagnosi accertate. Anno 999 Centro Analiti dosati Metodo Esaminati Riesaminati N. % Disormonogenesi Agenesia Ipogenesia Ectopia Dif. Tireoglobulina Acq. D. Fonti TSH RIA IRMA 70.8 Bari TSH - T RIA Bologna TSH + T FIA 7 0. Brindisi TSH FIA Cagliari TSH + T RIA Caltanissetta TSH FIA Catania TSH FIA Catanzaro TSH + T FIA Chieti TSH FIA Fano TSH FIA Firenze TSH + T EIA Foggia TSH CM Genova TSH FIA Lecce TSH + T FIA Messina TSH FIA Milano TSH FIA Napoli Annunziata TSH + T FIA Napoli PMP TSH + T FIA Palermo TSH FIA Pisa TSH FIA Potenza TSH + T RIA CL 0. Roma CRI TSH + T RIA Roma Sapienza TSH FIA Siena TSH + T FIA Taranto TSH RIA Torino TSH + T FIA Verona TSH + T RIA Tiroide in sede Non classificato Totale Italia

15 L incidenza dell IC nel suo complesso, sulla base delle positività confermate, risulta per il 999 pari a :998 nati vivi. Centri su 7 non hanno indicato la classificazione fisiopatologica delle positività confermate.

16 SCREENING PER FIBROSI CISTICA 0 Centri hanno eseguito nel 999 lo screening neonatale per la fibrosi cistica. Nel corso dell anno 000 anche il Centro di Messina e quello di Torino hanno iniziato tale attività. La tabella 7 riferisce per ogni Centro il numero dei neonati esaminati, il metodo e il tipo di dosaggio, il numero e la percentuale dei soggetti riesaminati e il numero di diagnosi definitive di FC con la relativa incidenza. Centro Tabella 7. Sintesi dell attività di screening neonatale per FC Esaminati Dosaggio Riesaminati Diagn. Metodo Indagine analitico molec. N. % (*) incidenza (: X) Genova 09 IRT FIA NO 6 Milano 887 IRT 7.8 FIA SI 9 Verona IRT + lattasi FIA SI 0 Fano 99 IRT 0.9 FIA NO 80 Firenze 76 IRT + 9.? NO 9 lattasi Roma CRI 0 Tripsina RIA SI 7 Roma Sapienza 688 IRT FIA SI 770 Catania 0 IRT 9 0. FIA NO 89 Palermo 976 IRT 8.7 FIA NO 9 Caltanissetta 809 IRT FIA NO TOTALE /0 97 (*) come secondo step su soggetti positivi al test di screening. Per quanto riguarda le strategie adottate in caso di test di screening positivo, queste appaiono estremamente differenziate. 6

17 PARTECIPAZIONE A PROGRAMMI DI CONTROLLO DI QUALITA Le tre figure sotto riportate presentano la partecipazione dei Centri di screening ai differenti programmi di controllo di qualità. Si precisa che nel 999 non era attivo il programma nazionale per il controllo di qualità per lo screening delle HPA organizzato dalla SISN. Screening x IC NO SI Screening x HPA 7 NO SI Screening x FC NO SI 7

18 ALTRE ATTIVITA DI SCREENING La Tabella 8 riassume i dati complessivi per ciascuna patologia non HPA, IC o FC e sottoposta a screening riguardanti tutti i Centri che hanno eseguito nell'anno 999 attività di screening per tali patologie, come dichiarato dai Centri e riportato nella tabella. L'incidenza esprime le diagnosi effettuate in seguito a screening neonatale relativamente al totale della popolazione esaminata ed al periodo indicato. Tabella 8 Altri programmi di screening - Anno 999 N. Centri neonati esaminati neonati riesaminati Diagnosi Incidenza 998 GAL 6097 :67 CAH :990 MSUD BtD G6PD :7 MET Nessuna diagnosi di ipermetioninemia è stata effettuata. Per MSUD e Btd non e stata precisata l incidenza in quanto il dato non ha significato statistico. Va segnalata l elevata variabilità dell incidenza della CAH negli anni secondo quanto riportato nella figura. Incidenza CAH incidenza ( : X) Si ringrazia la Sig.a Stefania Bertoni per il valido lavoro di segreteria. 8

19 SISN - Società Italiana per gli Screening Neonatali Costituita il 8 marzo 99 RAPPORTO SISN: PROGRAMMA ITALIANO DI CONTROLLO DI QUALITA PER LO SCREENING NEONATALE DELLE IPERFENILALANINEMIE 000 I (Gruppo di lavoro: U. Caruso C. Corbetta S. Piazzi) 9

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21 PROGRAMMA ITALIANO DI CONTROLLO DI QUALITA PER LO SCREENING NEONATALE DELLE IPERFENILALANINEMIE Gruppo di lavoro: U Caruso, C Corbetta, S Piazzi 000 I. Centri Il materiale per il controllo di qualità ( spots di sangue a concentrazioni diverse di Phe su carta S&S 99) è stato inviato a 6 Centri ( Centri di screening italiani, Centri stranieri e Centri italiani di follow-up che fanno uso di metodiche analoghe a quelle di screening. Centri hanno inviato risposte; un Centro non ha inviato risposta per un disguido nella consegna del materiale. Un Centro (N. ) ha inviato un risultato (Phe < mg/dl) utilizzabile solo ai fini del calcolo dello score ma non correlabile con gli altri in quanto non e possibile assegnare un dato quantitativo. Per quanto concerne il metodo utilizzato, va segnalato, rispetto agli anni precedenti l aumento del numero di Centri che utilizza un metodo quantitativo (vedi tabella ) Tabella Metodi utilizzati Metodo Centri screening Italiani altri Centri BIA (test di Guthrie) Enzimatico Fluorimetrico HPLC / TLC Tandem MS. Risultati Va precisato che, non avendo il gruppo di lavoro analizzato direttamente il sangue utilizzato per preparare gli spots, i risultati dei singoli Centri vengono confrontati con un valore di consenso (media aritmetica dei risultati) anziché con un valore assoluto precedentemente stabilito. Ciò per ragioni di correttezza commerciale: infatti il materiale utilizzato e stato preparato da una Ditta il cui kit commerciale viene utilizzato da alcuni Centri partecipanti al programma. La Tabella riporta (in mg/dl di Phe) per ogni Centro di screening indicato con il suo codice identificativo e per ogni spot esaminato il valore di consenso (C), i risultati delle misure effettuate (M), lo scarto rispetto al valore di consenso (E) I risultati forniti come negativo o < (Centri che utilizzano metodo BIA) sono stati riportati come = in quanto un valore numerico era indispensabile per effettuare i calcoli e per la preparazione dei grafici. Le ultime righe della tabella riportano anche i valori medi dei risultati a seconda dei metodi utilizzati (BIA o quantitativo).. Scoring Lo score, riportato per ogni Centro e per ogni spot, nella tabella, deriva dalla somma algebrica di due punteggi assegnati alla correttezza della misura e dell azione rispettivamente, come di seguito specificato: MISURA (mis): : misura accurata 0: misura non accurata ma all interno della fascia di compatibilita -: misura errata, al di fuori della fascia di compatibilita

22 FASCE DI COMPATIBILITA a) Negativo < mg/dl b) modesta alterazione mg/dl c) alterazione significativa 0 mg/dl d) marcata alterazione > 0 mg/dl AZIONE (az.): : azione adeguata (non eccessiva, non insufficiente) 0: azione eccessiva oppure non adeguata ma compatibile con il risultato della misura purché non abbia come conseguenza la non identificazione di un soggetto affetto da HPA (missing) -: azione gravemente errata (missing) TABELLA. (vedi pagina precedente per la decodifica dei simboli) Spot Centro C M E C M E C M E C M E Media BIA Media metodi quantitativi MEDIA GENERALE

23 Tabella. SCORE spot mis az. score mis az. score mis az. score mis az. score SCORE MEDIO target < I grafici nelle pagine successive riportano per ogni spot la distribuzione dei risultati dei singoli Centri e i valori medi, differenziando per metodo e per produttore di calibratori. Nei suddetti grafici i produttori di calibratori sono identificati da un codice numerico, come segue:. Mascia Brunelli (ex Chimica Diagnostica) Centri. Produzione propria Centri. Altri (Sigma) Centro. Bio-Rad / Quantase Centri. Wallac Centri Si ringrazia la Ditta Bio-Rad per il supporto tecnico nell attuazione del programma

24 Sample - Avg =.0 mg/dl Methods Average 6 6 BIA 7 HPLC 0 8 Enzymatic 9 0 Fluorometric MS-MS Calibrators Average

25 Sample Avg =.7 mg/dl Methods Average BIA HPLC Enzymatic Fluorometric Quantitative MS-MS Calibrators Average

26 6 Sample - Avg =. mg/dl Methods Average BIA HPLC Enzymatic Fluorometric MS-MS Calibrators Average

27 7 Sample - Avg =. mg/dl Methods Average BIA HPLC Enzymatic Fluorometric MS-MS Calibrators Average

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