PREPARATI SEMISOLIDE PER APPLICAZIONE CUTANEA

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1 PREPARATI SEMISOLIDE PER APPLICAZIONE CUTANEA Sono preparati di consistenza semisolida adatti ad essere applicate sulla pelle e rappresentano la più comune forma farmaceutica per uso esterno. Precedentemente venivano indicati dalla farmacopea con i termini pomate o preparazione semisolide per uso topico Requisiti fondamentali sono: la compatibilità fisiologica degli eccipienti con la cute, l assenza di interazioni degli stessi con i principi attivi Buone caratteristiche reologiche in termini di spalmabilità ed estrusione dai contenitori.

2 Le preparazioni topiche, e quindi anche i preparati semisolide per applicazione cutanea sono veicoli per farmaci o molecole destinate ad: Agire in superficie (creme solari, repellenti, idratanti, protettivi). Agire nelle appendici della pelle (anti-acne, disinfettanti, prodotti per la crescita dei capelli). Agire nei tessuti locali sottostanti antistaminici). (antifungini, antiinfiammatori, anestetici, In teoria possono essere sfruttati anche per veicolare farmaci nel circolo sistemico (assorbimento transdermico). Tuttavia, per questo scopo non si usano praticamente mai, preferendo sistemi che garantiscono un maggiore controllo del dosaggio come i cerotti transedermici (le pomate sono difficili da dosare accuratamente e difficili da applicare sempre nello stesso modo).

3 preparati semisolide per applicazion e cutanea Unguenti Creme Geli Paste Unguenti idrofobi Unguenti che emulsionan o acqua Unguenti idrofili O/W (creme idrofile) W/O (creme lipofile)

4 ECCIPIENTI PER USO DERMATOLOGICO Le preparati semisolide per applicazione cutanea sono preparate utilizzando specifici eccipienti, classificati in relazione alla loro affinità all acqua. Questi eccipienti devono garantire la natura semisolida, ossia generare una struttura tridimensionale sufficiente a garantire un certo carattere solid-like alla preparazione. ECCIPIENTI LIPOFILI Basi oleaginose (Non incorporano acqua) Grassi Vaselina Siliconi Isopropil miristato Basi assorbenti (Possono incorporare acqua) Lanolina Alcoli della lanolina Lano-vaselina Molti prodotti naturali, essendo miscele di diverse sostanze, hanno un certo carattere assorbente anche se i principali componenti sono basi oleaginose.

5 BASI OLEAGINOSE Sostanze di consistenza ed aspetto simile ai grassi, ma non necessariamente tali chimicamente. Formano uno strato impermeabile sulla pelle. Sono anidri, immiscibili con l acqua e con solventi idrofili. Vaselina Ottenuta da processi di rettifica del petrolio, è costituita da miscele di n-paraffine, paraffine ramificate, idrocarburi aromatici e può avere consistenza liquida, semisolida o solida. Possiede notevole azione idratante per effetto occlusivo. La paraffina liquida o olio di vaselina è costituita da una miscela di idrocarburi liquidi saturi. E utilizzata nella formulazione di unguenti, come emolliente e detergente in particolari condizioni cutanee. La paraffina molle (filante) è una miscela semisolida purificata di idrocarburi. La consistenza semisolida è ottenuta miscelando paraffine liquide e solide. La paraffina solida è costituita da una miscela di idrocarburi solidi ed è impiegata come sostanza indurente nella preparazioni ad uso topico. Esiste in due varietà bianca e gialla (vaselina bianca, vaselina gialla). La bianca è ottenuta per sbiancamento dalla gialla. E impiegata come base per preparazioni dermatologiche e come emolliente.

6 Squalene e squalano Lo squalene è un idrocarburo e un triterpene presente nell'olio di fegato degli squali ma anche nei vegetali come i semi di amaranto, crusca di riso, germe di grano e olive. A causa dell elevato numero di insaturazioni tende ad ossidarsi facilmente. Lo squalano è il suo derivato idrogenato. Possono essere usati alternativamente alla vaselina, con la quale condividono l azione idratante per effetto occlusivo. Squalene

7 Grassi I grassi sono esteri di acidi grassi saturati con glicerina e differiscono dagli olii per il minor numero di doppi legami presenti; Gli olii, infatti, per idrogenazione possono essere trasformati in grassi solidi, ad es., la margarina ottenuta da oli vegetali. Grasso o trigliceride saturo Olio o trigliceride insaturo Con il nome generico di grassi sono indicate anche altre sostanze che non sono chimicamente tali, come ad es. la paraffina filante, costituita da una miscela di idrocaburi.

8 Tra i grassi, quelli più utilizzati attualmente o in passato sono: sego e sugna Questi grassi, di pecora o montone il primo (p.f. = C); di suino, il secondo (p.f. = C), costituivano la base per molte preparazioni farmaceutiche (oggi sono in disuso in quanto irrancidiscono facilmente). la sugna riusciva utile per la possibilità di incorporare fino al 15% di liquidi acquosi (non una vera base oleaginosa), mentre la vaselina, suo sostituto moderno, non condivide questa caratteristica, per cui, quando necessario, la si deve associare la lanolina Burro di Cacao Si estrae dai semi di cacao, naturali o tostati ed è costituito da una miscela di trigliceridi formati da acidi grassi saturi e insaturi (ac. stearico, palmitico, oleico). La sua struttura fondamentale è dovuta ai grassi solidi. Presenta punto di fusione pari a 37 C.

9 Gliceridi semisintetici Preparati a partire da glicerolo e acidi grassi, hanno il vantaggio di essere puri e non miscele di prodotti diversi. I trigliceridi sono basi oleose mentre i tipi parzialmente esterificati (mono e di-gliceridi) sono usati nella preparazione di basi assorbenti poiché sono tensioattivi a basso HLB. Olii Sono miscele di trigleceridi di origine vegetale liquidi a temperatura ambiente. Sono usati insieme o in alternativa agli altri eccipienti oleaginosi liquidi quali olio di vaselina o squalene. I più comuni sono l olio di oliva, di mais, di lino, di mandorle dolci, ecc.

10 Esteri di acidi grassi ed alcool isopropilico Sono una serie di sostanze sintetiche lipofile e fluide utilizzate in alternativa o insieme alla agli altri eccipienti oleaginosi liquidi quali olio di vaselina, squalene o oli vegetali. Si presentano come liquidi di colore chiaro facilmente assorbibili, con buona capacità solvente per principi attivi lipofili e coloranti liposolubili e meno untuosi della maggior parte delle altre basi oleaginose. Per quest ultimo motivo sono utilizzati per migliorare sensazione sulla pelle e la texture di unguenti e creme (specie in cosmetica). Il componente più noto è l isopropil miristato.

11 Siliconi Sono composti che non si trovano in natura, a base di silicio. Ne esistono moltissimi tipi di siliconi cosmetici, che vanno da quelli ciclici, con struttura ad anello, che sono pochissimo untuosi ed evaporano in poco tempo (cyclomethicone, cyclopentasiloxane, cyclohexasiloxane), a quelli mediamente unti e che non evaporano (dimethicone e composti) a quelli molto untuosi e pesanti, come il dimethicone copolyol. I siliconi con struttura ad anello sono usati in aggiunta alle basi oleaginose sia per ridurre il possibile effetto schiuma sulle creme sia per le loro feeling sulla pelle (poco untuosi e in grado di generare una texture vellutata) che per l idrorepellenza (nelle creme solari). Le loro caratteristiche si texture sono a volte sfruttate per mascherare formulazioni scadenti, danno infatti appagamento immediato con la sensazione di pelle setosa. Il pricipale limite è rappresentato dalla scarsa azione idratante (a volte tendono anche a seccare la pelle e bassa biodegradabilità. Andrebbero usati a basse concentrazioni (al massimo 2%). Sono i componenti attivi dei balsamo per capelli, favoriscono infatti il disintreccio dei capelli e donano brillantezza. Ciclometicone

12 Cere Le cere sono chimicamente simili ai grassi, in quanto sono costituite da acidi grassi a lunga catena, però esterificati con alcoli, ad es., steroli. In generale, i grassi hanno un certo valore nutritivo, per cui, a differenza delle cere, possono essere usati oralmente oltre che topicamente. Con il nome generico di cere, anche in questo caso, sono indicate sostanze che non sono chimicamente tali, ad es., la paraffina solida. Le cere naturali possono avere anche carattere di basi assorbenti (es lanolina) così come avveniva per alcuni grassi (sugna) acido palmitico alcool cetilico Cetil palmitato estere dell acido palmitico (16C) e dell alcool cetilico (16C)

13 Tra le cere, quelle più utilizzati con caratteristiche di basi oleaginose sono: Spermaceti E una cera solida (pf. = C) particolarmente ricercata, e ciò ha giustificato - fino alla produzione del suo sostituto sintetico (cetilpalmitato) - la caccia alla balena, in quanto si ricava in particolare dalla testa del capodoglio (o balena bianca) e di altre specie di cetacei dell'oceano Pacifico. Il nome di spermaceti fu dato anticamente a questa sostanza, perché la si riteneva il seme della balena e si raccontava che era stata trovata galleggiante sulle acque marine. Lo spermaceti era molto usato in passato per fabbricare candele e unguenti vari. E' ancora utilizzato per indurire preparazioni olesose liquide, sebbene sia più costoso della cera. Cera d api E la cera secreta dalle api di una ben determinata età in forma di sottili scaglie, prodotta per costruire le celle del loro favo. E composta principalmente da esteri di acido palmitico ed oleico con alcoli grassi (30 C). E una cera solida a temperatura ambiente (pf. =62-64). Sono disponibili due tipologie, la cera bianca e quella gialla. La cera gialla, chiamata anche citrina o vergine ottenuta dall'alveare delle api e purificata; la cera bianca o cera alba è il risultato della decolorazione della cera gialla per azione dell'aria/la luce o di sostanze chimiche. La cera gialla è una massa molle e untosa di odore piacevole e colore che va dal giallo chiaro al grigio scuro. La cera bianca è meno untosa e di odore più debole.

14 Cera Candelilla Si ricava dai rami di Euphorbia cerifera. Questa pianta è molto comune nel Messico e nel sud degli Stati Uniti. La cera candelilla si presenta come un solido giallastro con punto di fusione compreso tra i 70 ed i 75 gradi centigradi. Viene impiegata soprattutto nelle fusioni lipidiche (stick e rossetti), perché conferisce alla preparazione rigidità, brillantezza e resistenza. Cera di Carnuba Si ricava dalle foglie della palma carnauba, un albero che si trova tipicamente nel settentrione del Brasile. La cera carnauba si presenta come un solido di colore giallastro, con punto di fusione abbastanza alto (80-85 C). Trova impiego nelle formulazioni per gli stick e spesso si utilizza in alternativa alla cera candelilla Cera gialla Spermaceti Cera di carnuba

15 BASI ASSORBENTI Sono eccipienti di natura lipofila che tuttavia possiedono una modesta affinità per l acqua che permettono loro di incorporare quantità variabili di acqua e di soluzioni acquose sotto forma di emulsione A/O. Sono miscele di sostanze lipofile contenenti sostanze emulsionanti a basso HLB. La stabilità dell emulsione dipende dalla struttura tridimensionale della fase lipofila: tanto più è solida tanto maggiore è la quantità di acqua incorporabile. Le basi assorbenti possono essere prodotti naturali che già possiedono queste caratteristiche in virtù della loro composizione complessa (miscele di molti prodotti diversi), come ad es. la sugna o la lanolina, oppure possono essere preparate da basi oleaginose per aggiunta di sostanze lipofile ad azione emulsionante, come ad esempio la vaselina filante + alcool grassi. Alcuni grassi naturali I grassi sono basi oleaginose, tuttavia, alcuni prodotti naturali, essendo miscele complesse di molte sostanze, contengono al loro interno alcuni componenti a carattere più idrofilo e conseguentemente possono incorporare una certa quantità d acqua. Tra questi il più noto è la sugna, che può incorporare fino al 15% di acqua.

16 Alcune cere naturali Vale lo stesso discorso fatto per i grassi. Alcune cere naturali, essendo miscele complesse di molte sostanze, contengono al loro interno alcuni componenti a carattere più idrofilo (emulsionanti a basso HLB) e conseguentemente possono incorporare una certa quantità d acqua. Tra queste la più utilizzate sono: Lanolina La lanolina e una cera che, secreta dalla pelle di pecora, si accumula sulla lana (la sua funzione sul vello delle pecore, per la sua azione protettiva ed emolliente, è di mantenerlo soffice e protetto dagli agenti atmosferici) da cui viene estratta con sapone e solventi. Chimicamente è costituita da una miscela complessa di esteri e poliesteri di 33 tipi di alcoli ad alto peso molecolare e di 36 acidi grassi. Gli alcoli sono alifatici, sterolici e triterpenici, mentre gli acidi possono essere saturi non idrossilati, insaturi non idrossilati ed idrossilati. Ha colore giallastro e consistenza morbida per cui viene comunemente considerata un grasso; in realtà, è una cera in quanto non contiene glicerina. La proprietà di incorporare acqua deriva dalla proprietà emulsionanti del colesterolo e degli altri alcoli. La lanolina prevista dalla F.U. può essere anidra o idrata (con il 25-30% di acqua) ed ha la proprietà di inglobare acqua nel rapporto 1:1 senza perdere consistenza. L uso della lanolina permette alla pelle di rimanere idratata e morbida, ma essa può dar luogo a fenomeni di sensibilizzazione cutanea.

17 Alcoli della lana Sono alcoli grassi (p.f. = 58 ºC) di colore bianco, ottenuta per saponificazione della lanolina, della quale conserva le stesse sostanze che le conferiscono modesta idrofilia. Viene ampiamente utilizzata per preparazioni cosmetiche in quanto ha composizione simile a quella della pelle umana. Gli alcoli della lana sono la frazione alcolica della cera di lana, un prodotto naturale ottenuto dal lana di Pecora. Dal punto di vista chimico si tratta di una variegata miscela di Steroli (Colesterolo, Lanosterolo) e alcoli grassi a lunga catena (C16-C32). Hanno valori di HLB di circa 4 Lanolina Alcoli della lana

18 Alcool grassi e steroli Sono alcool a lunga catena derivata da grassi ed oli naturali o di origine sintetica (alcoli grassi) o caratterizzati da una struttura con 4 anelli condensati (steroli). Gli alcoli grassi naturali sono caratterizzati da un numero pari di atomi di carbonio, mentre quelli sintetici possono avere numero di carboni pari o dispari. Possono contenere insaturazioni, essere ramificati o lineari o costituiti da strutture più complesse. Possedendo un gruppo OH hanno un debole carattere tensioattivo (HLB bassi) che li rende idonei alla preparazione di basi assorbenti. Possiedono proprietà emulsionanti, emollienti e addensanti per fasi lipofile. I più utilizzati sono l alcool oleico, il cetilico, lo stearilico, il cetostearilico (miscela di cetilico e stearilico) ed il colesterolo. Gli alcoli grassi a lunga catena senza insaturazioni sono solidi e di consistenza cerosa, gli steroli sono solidi. Steroli R

19 Acidi grassi Sono acidi grassi a lunga catena che possono contenere o meno insaturazioni a seconda della loro origine. Hanno blanda azione emulsionante (come gli alcool grassi) a meno che non vengono saponificati con alcali, come nelle classiche creme allo stearato. Il più utilizzato è l acido strearico o stearina (in realtà il prodotto commerciale è una miscela 1:1 tra acido stearico e palmitico). Oltre all azione emulsionante e addensate (gli acidi grassi insaturi sono solidi), contribuiscono a mantenere la corretta idratazione della pelle e sembrano svolgere anche una azione rivitalizzante anti-age. Gli acidi grassi sono inoltre i componenti principali di alcuni prodotti naturali utilizzabili come eccipienti lipofili:

20 IDROFILI Derivati dell ossido di etilene (basi idrosolubili) Acqua Idrocolloidi (addensanti di fasi acquose) Polietilenglicoli (PEG) Amido Metilcellulosa Carbossimetilcellulosa Gelatina Carbopol I peg sono usati come basi liquide o semisolide in alternativa all acqua (peg a basso peso molecolare o miscele semisolide basso+alto peso molecolare) mentre gli idrocolloidi per creare fasi acquose viscose (idrocolloidi)

21 SOSTANAZE IDRATANTI Una delle principali funzioni della pelle è quella di prevenire l eccessiva perdita di acqua. In condizioni normali l acqua evapora continuamente dagli starti più esterni della pelle verso l ambiente esterno e l integrità della barriera cutanea è fondamentale per regolare tale processo. Il controllo della perdita d acqua è fondamentale poiché una corretta idratazione della pelle ne garantisce sia l aspetto estetico che le proprietà meccaniche e sensoriali. Il controllo della perdita d acqua può venire meno in seguito a: Uso di prodotti con elevata concentrazioni di tensioattivi o sostanza chimiche aggressive; Lesioni; Esposizione ad ambienti particolarmente secchi Esposizione ai raggi solari. Per queste ragioni i preparati dermatologici, sia essi medicati o semplicemente cosmetici contengono delle sostanze ad azione idratante allo scopo di rallentare la perdita di acqua. Tale sostanze ad azione idratante sono in genere materiali igroscopici (aumentano la capacità ritentiva dell acqua da parte dello strato corneo) e umettanti (trattengono l acqua proveniente dall ambiente, dalla preparazione o dall epidermide stessa), in grado di aumentare il contenuto di umidità della pelle con la quale sono in contatto.

22 Nell international Cosmetic Ingredient Dictionary sono riportate almeno 125 sostanze con la dicitura di umettanti ed altre 200 con la dicitura di igroscopiche. Le sostanze idratanti più utilizzate per le preparazioni semisolide sono: L effetto idrante può anche essere ottenute con sostanze lipofile (vaselina, squalene, siliconi, ecc.) che agiscono tramite meccanismo occlusivo. Queste sostanze bloccano la perdita di acqua dagli starti profondi (non permettono il passaggio di acqua) favorendone il mantenimento a livello della cute

23 Oltre agli eccipienti deputati a impartire consistenza ai preparati dermatologici e quelli ad azione idratante, sono necessari anche: Tensioattivi: necessari per dare stabilità quando il preparato è costituito da fasi poco affini (creme ed alcuni tipi di unguenti); Conservanti: Necessari in tutte le preparazioni che contengono acqua. Antiossidanti: per preservare oli e grassi di origine vegetale. Coloranti Profumi

24 Sono preparazioni di consistenza semisolida all applicazione esterna sulla cute o su mucose. e di aspetto omogeneo, destinati Un unguento è costituito da una base monofasica (base oleaginosa o assorbente) in cui possono essere disperse o disciolte (raro) sostanze solide o liquide. Possono essere utilizzati per un azione locale, o per realizzare un azione emolliente o protettiva. Tutti gli eccipienti devono essere non irritanti, di facile rimozione, stabili, non dipendenti dal ph, compatibili con una grande varietà di principi attivi. Negli unguenti contenenti lipidi facilmente ossidabili, può essere utile l introduzione di un antiossidante come esteri dell acido ascorbico, tocoferoli, terzbutilidrissianisolo, di-terz-butilidrossitoluene spesso impiegati in associazione. In relazione alla loro capacità di incorporare o interagire con l acqua si classificano in: Unguenti idrofobi Unguenti che emulsionano acqua Unguenti idrofili UNGUENTI

25 Unguenti idrofobi Sono sistemi untuosi al tatto che non possono assorbire acqua o possono assorbire solo piccole quantità di acqua. Sono preparati utilizzando come eccipienti le basi oleaginose con consistenza semisolida (in genere si mescolano basi liquide e solide o semisolide). I principali limiti di applicazione sono rappresentati dall immiscibilità con l acqua, aspetto untuoso, difficile rimozione, scarsa aderenza a mucose o piaghe umide. Presentano però notevoli proprietà emollienti ed idratanti (effetto occlusivo che porta ad un prolungato tempo di contatto aumentando l idratazione dello strato corneo). Sono inoltre chimicamente inerti per un gran numero di sostanze chimiche e microbiologicamente stabili (non contengono acqua) Preparazione simile al prodotto commerciale pasta di Fissan : è indicata per proteggere con una pellicola protettiva la pelle del bambino dall'umidità presente nel pannolino bagnato. In questo caso, l'ossido di zinco (che fornisce il componente del film protettivo) non è solubile in acqua e quindi, lo si deve incorporare direttamente nella vaselina. Prima, però, con una spatola si leviga su piastra di marmo l'ossido di zinco lubrificandolo con una pari quantità di olio di vaselina (paraffina liquida), poi si miscelano la vaselina liquida e la vaselina filante

26 Unguenti che emulsionano l acqua Presentano una modesta idrofilia. Si tratta di preparati anidri o basi idrate in grado di assorbire una quantità di acqua aggiuntiva, dando luogo ad emulsioni A/O oppure O/A senza variare la propria consistenza. Presentano buone proprietà emollienti (potere occlusivo). Si utilizzano gli stessi eccipienti degli unguenti idrofobi, con l aggiunta di agenti emulsionanti o le bassi assorbenti (presentano loro stesso un blando potere emulsionante, specie per emulsioni A/O) Questa preparazione si esegue solubilizzando i due sali nella minima quantità d'acqua necessaria. Poiché la paraffina (vaselina) è idrofoba, si fà assorbire la soluzione salina ad una analoga quantità di lanolina anidra. Successivamente si addiziona la vaselina (al peso della vaselina in ricetta va sottratto quello della lanolina e dell acqua aggiunta) mescolando fino a completa omogeneizzazione.

27 Unguenti idrofili Sono preparazioni che hanno basi miscibili con l'acqua. Le basi sono miscele di PEG (macrogol o polietilenglicoli) liquidi e solidi. Possono contenere appropriate quantità di acqua. Non contenendo eccipienti lipofili, non hanno consistenza untuosa e non mostrano proprietà occlusive ma si possono asportare dalla cute per semplice lavaggio con acqua. I polietilenglicoli (PEG), a causa dell effetto igroscopico, possono portare alla disidratazione dello strato corneo e di conseguenza alla diminuzione della penetrabilità e della disponibilità del principio attivo. I PEG interagiscono con molti attivi.

28 Preparazione degli unguenti Negli unguenti l attivo è in genere insolubile, conseguentemente viene sospeso nella base opportuna. Per questo motivo gli attivi vanno prima micronizzati per ottenere taglie inferiori dei 50µm. In alcuni casi l attivo potrebbe essere solubile nell eccipiente lipofilo o nell acqua aggiunta. In questi casi è bene non superare il limite di solubilità per evitare ri-precipitazione in tempi successivi (si potrebbero formare cristalli di grandi dimensioni che risulterebbero irritanti e fastidiosi). La preparazione prevede: 1- Riscaldamento degli eccipienti in modo da fonderli o renderli fluidi. 2- Passaggio attraverso un mulino a cilindri per assicurare l omogeneità del preparato e l eliminazione degli aggregati. 3- Filtraggio tramite reti o setacci per eliminare eventuali corpi estranei. 4- La massa fusa o fluida viene quindi posta sotto agitazione meccanica e si aggiunge l attivo (se l attivo è solubile in acqua, va prima sciolto, si riscalda il tutto alla stessa temperatura della parte lipofila e poi si mescolano insieme). 5-Raffredamento Nella preparazione in farmacia si opera spesso senza riscaldare, levigando i vari componenti su piastra (metodo adatto se gli eccipienti di partenza sono liquidi e semisolidi, non adatto per eccipienti solidi)

29 ESEMPI DI FORMULAZIONE DI UNGUENTI TOKEN (Trattamento topico della psoriasi volgare) Attivo: Calcipotriolo 50 mcg /g (come idrato), Betametasone 0,5 mg/g (come dipropionato) Eccipienti: Paraffina liquida; poliossipropilene-15-stearil-etere; alfa-tocoferolo; paraffina morbida bianca. poliossipropilene-15-stearil-etere (PPG-15 Stearyl Ether) è un componente ad azione emolliente (ammorbidisce la pelle). Ha anche una azione tensioattiva (è un emulsionate a basso HLB)

30 La USP definisce le creme forme farmaceutiche semisolide contenenti una più sostanze disciolte o disperse in un opportuna base. Il termine crema è stato in genere applicato a sistemi semisolidi di consistenza relativamente fluida formulate come: Emulsioni A/O (creme lipofile) Emulsioni O/A (creme idrofile). CREME CREME IDROFOBE Sono emulsioni del tipo A/O e possono in teoria assorbire ulteriori quantità di acqua. Formano un film oleoso sulla pelle: hanno ottime proprietà emollienti ed in alcuni casi possono esercitare un effetto occlusivo. Presentano una certa untuosità che le rende poco lavabili. Posseggono aspetto organolettico e spalmabilità migliori rispetto agli unguenti idrofobi. Sono costituite da 3 fasi Fase lipofila esterna Fase idrofila interna Tensioattivo.

31 La consistenza semisolida è garantita dalla fase esterna, che dovrà avere una certa consistenza (come gli unguenti idrofobi ed assorbenti) Gli eccipienti componenti la fase lipofila comprendono: Paraffina liquida e solida, vaselina filante, cera d api, cera carnauba, oli. Come emulsionanti vengono impiega: Lanolina, esteri del sorbitano (Span), colesterolo, gliceril monostearato, alcol cetostearilico, cioè molecole anfifiliche caratterizzate da valori di HLB tra 3 e 6. Spesso queste creme vengono ottenute utilizzando basi assorbenti, costituite da materiale che ha la capacità di assorbire ulteriormente acqua mantenendo la consistenza semisolida. Sono in genere veicoli anidri costituiti da una base idrocarburica e da una sostanza miscibile con l idrocarburo, ma che presenta gruppi polari e agendo così da emulsionante (A/O). Il massimo quantitativo di acqua che può essere addizionato a 100 g di una tale base ad una data temperatura è detto numero di acqua. Un esempio di base assorbente è costituito dalla lanolina e dalla lanolina idrata. Generalmente non è previsto l uso di conservanti in quanto la fase acquosa dispersa non si trova a diretto contatto con l ambiente esterno. Comunque, a volte vengono usati conservanti come parabeni, acido benzoico, potassio sorbato, sodio benzoato. Se nella preparazione sono presenti lipidi insaturi può essere opportuna l introduzione di un antiossidante.

32 Crema all arginina Fase oleosa Fase acquosa Polyoxyethylene sorbitan monopalmitate=tween 40 Sodium n-stearoyl-l-glutamate= tensioattivo 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenone= stabilizzante in relazione ai raggi UV ed all ossidazione

33 CREME IDROFILE Sono emulsioni O/A. Rappresentano il tipo più comune di preparazione semisolida per applicazione cutanea. Sono lavabili con acqua e quindi facilmente asportate. Lasciano sulla pelle un gradevole senso di freschezza dovuto all evaporazione di parte dell acqua presente nella fase continua. Dal punto di vista organolettico i sistemi O/A sono preferiti a quelli A/O. Sono anch esse costituite da 3 fasi Fase idrofila esterna Fase lipofila interna Tensioattivo. La fase oleosa è generalmente costituita da miscele di olii (arachide, oliva, mandorla, soia, sesamo), vaselina filante, paraffina liquida, alcool cetilico, stearilico e cetostearilico. trigliceridi solidi a catena media e cere (sono fondamentalmente delle basi oleose e/assorbenti). Quasi tutte le creme idrofile richiedono più di un emulsionante (agente tensioattivo idrofilo + emulsionante ausiliario liposolubile). La scelta dell emulsionante è molto importante ed una prima indicazione può essere offerta dal valore di HLB che è generalmente compreso tra 8 e 16.

34 La consistenza cremosa è ottenuta tramite: Fase oleosa interna di natura solida o semisolida Uso di agenti viscosizzanti (idrocolloidi quali derivati della cellulosa, polimeri dell acido acrilico, ecc.) per aumentare consistenza e plasticità della fase esterna in modo da favorire anche la stabilità e la spalmabilità della formulazione. In genere si opera in entrambi i modi contemporaneamente. Le creme idrofile costituiscono un substrato per la crescita dei microrganismi. Si rende quindi necessaria l aggiunta di un conservante (parabeni). Nelle creme idrofile è spesso necessario introdurre una sostanza ad azione umettante per prevenire la perdita dell acqua per evaporazione e conseguentemente mantenere costante l umidità della preparazione, assicurandone morbidezza, spalmabilità e aspetto organolettico inalterato. Tra le sostanze più utilizzate ci sono glicerolo, polialcoli, urea.

35 Crema al betametasone Fase oleosa Fase acquosa I cremophor (ceteareth) sono due emulsionanti del tipo eteri dei PEG solubili sia in acqua che in olio. Sono PEG eterificati con alcool cetilico e stearilico

36 PREPARAZIONE DELLE CREME Nella preparazione delle creme è in genere necessario operare a caldo, per fondere tutti le fasi lipidiche (molti componenti sono semisolidi o solidi) e poterle così emulsionare facilmente con le fasi acquose. Si opera in questo modo: Si fondono le componenti lipidiche tutte insieme (alla minima temperatura necessaria) Contemporaneamente si scaldano tutti i componenti della fase acquosa alla stessa temperatura (anche 3-5 C più alta) della fase lipidica (tutte le sostanze temolabili, come ad esempio i profumi non si scaldano). Si addiziona la fase in difetto (quella interna) a quella in eccesso sotto azione di un macchinario emulsificatore. Si raffredda in condizioni controllate (a livello industriale esistono apparecchiature termostatate in grado di emulsificare e mescolare) sotto agitazione meccanica. Si aggiungono i componenti termolabili. Si omogenizza la crema per ridurre ulteriormente la taglia della fase dispersa e migliorare le caratteristiche di texture (cremosità, morbidezza e tutte le sensazione al tatto).

37 ESEMPI DI FORMULAZIONE DI CREME ZOVIRAX 5% Crema (trattamento delle infezioni cutanee da Herpes simplex) Attivo: Aciclovir 50 mg/g Eccipienti: Polossamero 407, alcool cetostearilico, sodio laurilsolfato, vaselina bianca, paraffina liquida, Arlacel 165, dimeticone 20, glicole propilenico, acqua depurata. POLARAMIN crema (trattamento sintomatico locale di dermatiti pruriginose, eritemi solari e punture di insetti) Attivo: Desclorfeniramina maleato 1 g / 100 g Eccipienti: Allantoina; glicerina; sorbitolo 70%; glicerile monostearato; spermaceti; alcool cetilico; esteri etossilati della lanolina; metile p-idrossibenzoato; paraffina liquida; essenza naturale di lavanda; acqua depurata Arlacel 165: E una miscela di tensioattivi (Glycerol mono and distearate and polyoxyethylenestearate) già pronta per preparare emulsioni O/W. HLB 11 Allantoina: Viene considerata come idratante, lenitiva ed esfoliante (ad alte concentrazioni). N.B. Il polossamero 407 è un idrocolloide (addensa la fase aquoasa, specie se ad alta concentrazione) ma anche un tensioattivo.

38 GELI (o GEL) Sono preparazioni semisolide costituite da sistemi dispersi di natura colloidale, la cui fase dispersa (costituita da un idrocolloide) forma un reticolo tridimensionale che trattiene la fase liquida dispersa. La USP definisce i geli come preparazione semisolide che possono essere costituite sia da sospensioni di piccole particelle inorganiche (raro) sia da grandi molecole organiche, i polimeri (nello specifico idrocolloidi), compenetrati con un liquido. Gli idrocolloidi, per gelificare, devono essere solvatati e le loro lunghe catene devono in parte interagire tra loro per formare il reticolo. La reticolazione del polimero è responsabile della viscosità e della struttura del gel. Si definisce punto di gelificazione la concentrazione di agente gelificante al di sotto della quale il gel non si forma; appena superata questa concentrazione si ha un notevole e repentino aumento della viscosità del sistema, con formazione del gel. Questa concentrazione dipende dal peso molecolare, dalla struttura del polimero, dalla sua interazione con il solvente, dalla flessibilità delle catene e dalla temperatura. In seguito all evaporazione della fase liquida, in molti geli,si ha una riduzione di volume e si ottiene uno xerogel, un residuo solido, costituito dal reticolo della fase dispersa, in grado di formare nuovamente un gel a contatto con la fase liquida.

39 La FU classifica i geli in base alla natura della fase disperdente, suddividendoli in geli idrofobi e idrofili. Gli idrofobi (lipogel) sono molto rari, e non vanno confusi con le basi oleose o assorbenti di consistenza semisolida come la vaselina molle, dove non esiste il reticolo tridimensionale. Es. di lipogel sono i Plastibase, costituiti da polietilene in olio di vaselina. Tra le molecole che formano lo scheletro di un gel possono esistere legami principali (ionici o covalenti) o legami secondari (idrogeno, forze di dispersione, dipolari). La natura di tali legami e la percentuale di fase liquida permettono di classificare i gel in: geli plastici: corpi più o meno deformabili (idrogeli di gelatina, pectine, derivati della cellulosa); geli elastici: subiscono trasformazioni reversibili tornando, dopo la sollecitazione, alla forma originale; geli rigidi: non subiscono deformazioni. Il reticolo si origina in seguito alla formazione di legami covalenti tra le molecole di agente gelificante. Ad esempio i gel di silice, ottenuti acidificando una soluzione concentrata di silicato di sodio con HCl. Dalla reazione si origina l acido ortosilicico che polimerizza, formando un reticolo tridimensionale dal quale l acqua è espulsa (è in realtà uno xerogel con consistenza quasi solida). Da un punto di vista pratico solo i gel plastici rivestono una certa importanza applicativa nel campo delle preparazioni semisolide per applicazione cutanea.

40 Diversi tipi di polimeri possono essere utilizzati per formare il reticolo tridimensionale alla base dei gel. La maggior parte di essi funziona in ambiente acquoso, ma alcuni di essi possono essere usati per gelificare liquidi non polari. Il peso molecolare è una caratteristica importante da considerare nella formazione di un gel. Polimeri molto lunghi, ad elevato peso molecolare, possono ripiegarsi più volte, conferendo maggiore viscosità anche a concentrazione modesta ( e quindi posseggono anche una più bassa concentrazione di gelificazione). Gli agenti gelificanti possono essere divisi in diverse classi: Gomme naturali (gomma xantana, adragante, ecc,); Alginati; Carragenani: Pectine; Carbomer (noti anche come Carbopol); Cellulose e loro derivati; Polietilene e suoi copolimeri; Polipeptidi (es. gelatina); Altri polimeri o copolimeri sintetici (es. polossameri).

41 Gli agenti gelificanti ad uso farmaceutico devono essere: inerti, sicuri, non reagire con gli altri componenti la formulazione portare alla formazione di un prodotto stabile. I geli dovrebbero presentare modificazioni della viscosità con la temperatura molto modeste durante l uso o l immagazzinamento. Due processi portano all instabilità dei geli durante la conservazione: Rigonfiamento: I geli possono assorbire liquido ed aumentano di volume. Avviene quando il solvente penetra nella matrice del gel sostituendo le interazioni tra le molecole dell agente gelificante con quelle agente gelificante-solvente; Sineresi: Rappresenta una contrazione di volume con fuoriuscita del liquido interstiziale che si raccoglie sulla superficie del gel. E dovuto ad una risposta elastica del sistema successiva alla preparazione con conseguente riduzione degli spazi interstiziali (all interno del reticolo) con conseguente fuoriuscita di liquido.

42 Preparazione dei gel Avviene disperdendo l agente gelificante nel solvente sotto opportuna agitazione meccanica. La preparazione avviene alla temperatura o altra condizione ambientale (es. ph, forza ionica) a cui il sistema è meno consistente, in maniera da favorire il processo di dissoluzione e solvatazione. In genere si opera in acqua calda, dove si ottengono sistemi più fluidi o sfruttando il cloud point, ossia la tempeartura a cui i polimeri risultano insolubili e quindi facilmente disperdibili senza formare grumi (es. HPMC). In alcuni casi si ha la situazione opposta ed i geli sono molto più fluidi in acqua fredda (es. polossameri o metil-cellulosa). Per il carbopol si ha viscosità ph dipendente. Il polimero si scioglie in acqua, dove, per la sua natura chimica le impartisce un ph acido. La gelificazione (corrisponde con la reticolazione) si ottiene pertanto il ph a valori di circa 6-7. Per gli alginati la gelificazione è ottenuta sfruttando la complessazione con gli ioni Ca++.

43 ESEMPI DI FORMULAZIONE DI GEL REPARIL gel (Flebopatie, in particolare varici, flebotrombosi, ulcus cruris. Tutte le tumefazioni localizzate dovute ad alterazioni di natura infiammatoria e traumatica. Contusioni, distorsioni, ematomi, infiammazioni delle guaine tendinee) Attivo: escina g 1, eparina sodica U.I. 5000, dietilamina salicilato g 5 Eccipienti: alcool etilico g 15, carbossipolimetilene g 2, meglumina g 3, sodio edetato mg 10, essenza di lavanda ml 0.075, essenza nerolene ml 0.075, acqua deionizzata q.b.a g 100. HIRUDOID gel (Tromboflebiti e flebiti superficiali, stati di infiammazione delle varici, ematomi) Attivo: glicosaminoglicanopolisolfato (P.M ) 0.3 g/100gr Eccipienti: isopropanolo 20.0 g, acido poliacrilico 1.1 g, glicole propilenico 0.5 g, sodio idrossido 0.25 g, olio di profumo g, acqua depurata q.b. a 100 g N.B. La meglumina è uno stabilizzante per alcuni farmaci. Il sodio edetato o EDTA serve per ridurre la presenza di elettroliti in soluzione

44 Un termini a volte incontrato con tuttavia non è codificato nella farmacopea è quello di emulgel o emulsion gel. Questi termini indicano una crema O/W dove tuttavia la fase acquosa esterna è praticamente gelificata. In genere sono di colore bianco come le creme e non trasparenti come la magggior parte dei gel. Emulgel gel VOLTAREN EMULGEL (Trattamento locale di stati dolorosi e flogistici ) Attivo: 1,16 g di diclofenac dietilammonio, equivalenti a 1 g di diclofenac sodico Eccipienti: Dietilamina; carbomeri; macrogol cetostearile etere; caprilocaprato di cocoile; alcol isopropilico; paraffina liquida; profumo; glicole propilenico; acqua depurata

45 Sono preparazioni contenenti una elevata proporzione di sostanze solide come amido, CaCO3, caolino, ZnO, disciolte o sospese in un eccipiente che può essere costituito da un veicolo acquoso o oleoso. In ogni caso le paste non hanno un aspetto untuoso in quanto la componente liquida risulta adsorbita sulla frazione solida. Nella zona di applicazione le paste possono esercitare diverse azioni: effetto protettivo; forniscono una modesta occlusione; sono in grado di assorbire secrezioni sierose; PASTE provocano minore macerazione dei tessuti rispetto agli unguenti essendo meno penetranti e sono quindi preferibili nel caso di lesioni acute (ferite che danno croste); grazie al loro aspetto opaco (alta percentuale di polveri) fungono da barriera protettiva contro le radiazioni solari. La percentuale di solido disperso è compreso tra il 30% e il 70%, in maniera da conferire consistenza plastica (in realtà la consistenza solida non è data da un reticolo o da uno scheletro di particelle solide come nei gel, unguenti o creme, ma dal riempimento da parte del liquido degli spazi vuoti inter-intraparticellari delle polveri (assomigliano in realtà a sospensioni molto concentrate).

46 L USP divide le paste in due gruppi: sistemi costituiti da una singola fase di gel acquoso (carbossimetilocellulosa sodica); paste grasse (ossido di zinco) di consistenza viscosa e di non facile spalmabilità. Le paste sono utilizzate soprattutto per le loro proprietà adsorbenti e possono avere una locale azione antisettica (veicolazione di principi attivi come acido salicilico, zolfo, acido borico). I dentifrici sono in genere delle paste. Preparazione delle paste Avviene incorporando la fase solida, finemente polverizzata, nell eccipiente opportuno in cui sono stati preventivamente disciolti gli eventuali attivi. Si opera in genere con miscelatore planetario.

47 ESEMPI DI FORMULAZIONE DI PASTE VERSUS pasta cutanea (Dermatosi infiammatorie e allergiche, acute e croniche ) Attivo: Bendazac g 1/100gr Eccipienti: esteri di acidi e alcoli grassi g 25; vaselina g 5; lanolina g 5; decile oleato g 10; metile-p-idrossibenzoato g 0,18; propile-p-idrossibenzoato g 0,08; zinco ossido g 10; talco g 10; bismuto sottonitrato g l; acqua depurata q.b. LOCORTEN-VIOFORMIO pasta cutanea (Tromboflebiti e flebiti superficiali, stati di infiammazione delle varici, ematomi) Attivo: flumetasone pivalato 0,02 g/100 gr; cliochinolo 3 g/100gr Eccipienti: Tetracetato bisodico di etilendiamina; biossido di titanio; alcool cetostearilico; olio di paraffina; sorbitolo; glicerina; acqua depurata.

48 Cataplasmi ALTRE PREPARAZIONE DERMATOLOGICHE Il cataplasma è un composto ad uso farmacologico umido e molle costituito normalmente da impasti di amidi, farine, mucillagini e oli con acqua, che si applicano, possibilmente a caldo, direttamente sulla pelle. In pratica è una poltiglia soffice racchiusa tra due garze, da applicata direttamente sulla parte malata, che costituisce una delle più antiche preparazioni farmaceutiche per uso cutaneo. In genere venivano preparati con farine vegetali, come quelle di lino o patate, stemperate in acqua calda o in apposite soluzioni farmaceutiche o fitoterapiche (infusi e decotti di vario tipo); altre volte si utilizzano pastelle a base di droghe vegetali grattugiate o schiacciate. Il buon risultato terapeutico, (in genere hanno azione emolliente o revulsiva) è in relazione al calore, all'umidità ed alle sostanze adoperate per la preparazione. L ultima formulazione di cataplasmi contenuta nella farmacopea risale al formulario nazionale IX ed riguardava il cataplasma al caolino con proprietà assorbenti.

49 Impiastri medicati Gli impiastri medicati sono costituiti da una base adesiva, che può essere colorata, contenenti uno o più principi attivi, spalmata come strato uniforme su una appropriato supporto fatto di prodotti naturali o sintetici. Lo strato adesivo è protetto da un adatto rivestimento adesivo da rimuovere prima dell applicazione. Aderiscono saldamente alle pelle applicando una lieve pressione e possono essere tolti senza causare danno apprezzabile alla pelle o il distacco de la preparazione dallo strato esterno di supporto. Sono una sorta di precursori dei cerotti medicati. Cerotti medicati Sono preparazioni per uso esterno costituiti da una strato adesivo che contiene l attivo ed uno strato posteriore di chiusura detto backing. Sono utilizzati per ottenere un effetto terapeutico locale (anestetico, disinfettante, antireumatico ecc.). Simili a cerotto medicati sono i cerotti transdermici, sviluppati per un rilascio sistemico.

50 Schiume medicate Sono preparazioni costituite da gas liquefatto (il sistema è pressurizzato) disperso in un liquido generalmente contenente uno o più principi attivi ed uno o più tensioattivo contenuti in un contenitore pressurizzato. Prima dell erogazione il sistema è una sorta di emulsione. Le schiume vera e proprie si formano generalmente al momento della somministrazione della preparazione liquida dal contenitore pressurizzato, dotato di un dispositivo costituito da una valvola e da un tasto a pressione, adatto per l'erogazione della schiuma. Nel momento in cui il liquido si trova a pressione atmosferica, il gas espande e grazie alla bassa tensione interfacciale aria-liquido garantita dal tensioattivo si genera la schiuma. Le schiume medicate destinate ad essere impiegate sulle mucose o su pelle gravemente lesa e su ferite aperte, devono essere sterili. Formulazione: Veicolo liquido (acquoso o non-acquoso) Propellente (liquido ad alta pressione) Tensioattivi

51 ESEMPI DI FORMULAZIONE DI SHIUME DICLOREUM Schiuma Cutanea (Trattamento locale di stati dolorosi e flogistici di natura reumatica o traumatica ) Attivo: Diclofenac 3 g Eccipienti: Sodio idrossido, Macrogliceroli caprilocaprati, Phospholipon 80 H, Polisorbato 80, Alcool benzilico, Potassio sorbato, Tocoferolo acetato, Profumazione menta/eucalipto, Acqua depurata. Ogni contenitore sotto pressione (50 g) contiene: 47,5 g di soluzione e 2,5 g di propellente (Isobutano, n-butano, propano). Phospholipon 80 H= Lecitina idrogenata (tensioattivo) Macrogliceroli caprilocaprati= tensioattivo Potassio sorbato= Conservante (antimuffa) Alcool benzilico= Conservante e cosolvente

52 CONTROLLI SULLE PREPARAZIONI DERMATOLOGICHE La FU non prevede controlli specifici sulle preparazioni semisolide per uso topico, limitandosi a prevedere: il saggio di sterilità per le preparazioni che riportano in etichetta preparazione sterile Nella sezione produzioni vengono invece fornite alcune indicazioni che indirizzano il formulatore verso i controlli: Titolo dei principi attivi Stabilità degli eccipienti Stabilità della preparazione ph Perdita dei componenti volatili Omogeneità della preparazione Taglia della fase dispersa Viscosità e caratteristiche reologiche Inquinamento microbico Potere allergizzante Sensazione sulla pelle (spalmabilità, untuosità, potere emolliente, senso di freschezza)

53 COSMECEUTICI Il termine cosmeceutico indica quel tipo di prodotto cosmetico la cui finalità non è solo di natura estetica, ma anche quella di migliorare le funzionalità della pelle. Si definisce dunque come cosmeceutico quella sostanza che, pur presentandosi con una forma farmaceutico-cosmetica (siero, crema, lozione, emulsione) ed utilizzata sulla pelle come un cosmetico, presenta un azione farmaco simile Attualmente rientrano nella categoria cosmetici e non farmaci, anche se hanno proprietà intermedie. Infatti, contengono sostanze attive in grado di penetrare la parte superficiale dell epidermide. Tra le sostanze deputate al miglioramento delle funzionalità ( i cosiddetti attivi anche se non sono riconosciuti come tali dalla legislazione attuale) della pelle che possono essere contenute nei cosmeceutici ci sono: L urea Gli α e i β idrossiacidi (AHA e BHA) Retinolo Acido lipoico Dimetil-amino.etanolo Un cosmeceutico può essere distinto da un cosmetico per la maggior concentrazione delle varie sostanze attive